Sa pause théâtrale à Broadway a eu lieu en 1985 lorsqu’elle a joué le rôle principal (face à Matthew Broderick) dans la pièce Biloxi Blues de Neil Simon. (Elle a également joué avec Broderick dans la version cinématographique de cette pièce en 1988).Elle a joué un rôle dans un épisode (« La mort et la dame ») de la série télévisée Miami Vice (diffusée le 16 octobre 1987), et a accepté plusieurs autres petits rôles au cinéma et à la télévision. Elle est ensuite retournée à Broadway dans a revival of Our Town; son interprétation d’Emily lui a valu une nomination aux Tony Awards. Elle est ensuite apparue comme la fiancée de Pee-wee Herman (Paul Reubens), Winnie Johnston, dans la version 1988 de Big Top Pee-wee. Elle a joué un rôle de soutien dans « Dead Bang » de 1989, un thriller policier avec Don Johnson.
En 1990, elle joue Paula dans Awakenings, avec Robert De Niro et Robin Williams. Elle est également apparue dans les films Downtown en 1990, avec Anthony Edwards et Forest Whitaker, et Kindergarten Cop, aux côtés d’Arnold Schwarzenegger, jouant un enseignant, se cachant avec son fils Dominic de son mari criminel de trafic de drogue Cullen Crisp (Richard Tyson).Elle est ensuite apparue dans un certain nombre d’autres films théâtraux, notamment dans le rôle d’Edna Purviance dans Chaplin et avec Tim Daly dans le rôle de Margaret « Maggie » Harwood dans le film Year Of The Comet de Peter Yates, tous deux en 1992, et l’année suivante, elle est apparue comme l’intérêt amoureux du personnage d’Al Pacino dans Carlito’s Way.
Miller a joué le rôle de la fille du personnage joué par Marlon Brando dans The Freshman de 1990, toujours face à Matthew Broderick, et celui de l’avocat et de la belle-fille du personnage joué par Gregory Peck dans Other People’s Money de 1991. Elle est apparue comme Margo Lane dans L’ombre avec Alec Baldwin, ainsi que dans le film Miles from Home réalisé par Gary Sinise.Elle a eu le rôle principal dans le long métrage à gros budget The Relic (1997) en tant que Dr. Margo Green. En 1998, elle incarne Barbara Henry dans Ruby Bridges, un film pour la télévision réalisé par la société Disney, sur Ruby Bridges, la première étudiante noire à fréquenter une école primaire entièrement blanche à la Nouvelle-Orléans. En 2000, elle joue la scandaleuse enseignante Mary Kay Letourneau dans la version télévisée d’une histoire vraie, All-American Girl: The Mary Kay Letourneau Story.
En 2002, Miller a joué dans le film Dead in a Heartbeat et dans un épisode en deux parties de la série A Nero Wolfe Mystery de &. Son film Funny Money de 2005 a été élu meilleur film du Festival du film de Sarasota. Elle est apparue dans la série Fox Vanished pendant six épisodes, jouant l’ex-femme d’un sénateur américain dont la femme a mystérieusement disparu. Sa comédie Blonde Ambition de 2007 avec Jessica Simpson et Luke Wilson, qui est considérée comme un brillant film culte & pour son écriture et pour les nombreuses références qu’il contient. Elle a joué le rôle de Fran dans Desperate Housewives.Miller est apparu dans le film d’horreur The Messengers, co-mettant en vedette Dylan McDermott et Kristen Stewart. Le film a été produit par la société de production du réalisateur Sam Raimi, Ghost House Pictures.In En 2011, elle incarne Doris, l’épouse du protagoniste George Valentin (Jean Dujardin), dans le film oscarisé The Artist.
Après un rôle récurrent dans la série de soap d’ABC Mistresses, Miller a été choisi en 2015 comme un habitué de la première saison de la série dramatique d’ABC American Crime.
En octobre 2020, Miller a été choisie pour incarner la Première dame Nancy Reagan dans Reagan, un prochain film biographique de 2022 basé sur la vie du président Ronald Reagan.