Myocardite virale et cardiomyopathie dilatée: mécanismes, manifestations et prise en charge | Journal médical de troisième cycle

Étiologie et physiopathologie

VIRUS CAUSANT LA MYOCARDITE

Les virus connus pour causer la myocardite sont énumérés dans l’encadré 1. Le VIH est une cause importante de maladie du muscle cardiaque, mais un examen complet dépasse le cadre de cet article (pour un examen, voir Barbaro5). Le virus Coxsackie B est le plus souvent associé à une myocardite. C’est un membre de la famille des picornavirus et du genre des entérovirus, et est étroitement lié à d’autres entérovirus tels que l’échovirus, le poliovirus et le rhinovirus. La plupart des adultes ont à un moment donné été infectés par ce virus cardiotrope. Chez une série d’adultes en bonne santé, des anticorps neutralisants contre deux sérotypes de coxsackie B ont été détectés dans des sérums de 86% des personnes testées.6

pathogenèse

ith l’étude des mécanismes des lésions myocardiques virales, notre compréhension de la myocardite et de sa progression vers une cardiomyopathie dilatée a considérablement augmenté. Une compréhension claire de la physiopathologie de la progression des lésions du muscle cardiaque et du développement d’une cardiomyopathie dilatée est importante dans la prise en charge de cette maladie souvent fluctuante.

Il est probable que les mécanismes cytotoxiques viraux à médiation immunitaire et directs de la destruction des tissus myocardiques sont importants dans la pathogenèse de la cardiopathie virale (pour les revues, voir Kawai7 et Knowlton et Bardorff8).

MÉCANISMES IMMUNITAIRES DES LÉSIONS MYOCARDIQUES

Chez le patient immunocompétent, la réponse immunitaire stimulée par les protéines virales limite la réplication virale et, chez la majorité des patients, efface le virus de l’hôte. Cependant, la réponse immunitaire elle-même peut endommager le myocarde et l’équilibre entre les effets bénéfiques et néfastes de la réponse influence de manière significative l’étendue de la perte de cellules cardiaques.

Après l’invasion virale du myocarde, la première vague de cellules immunitaires infiltrantes est constituée de cellules tueuses naturelles (NK). On pense que les cellules NK ont un effet cardioprotecteur en limitant la réplication du virus. Il existe des preuves dans les modèles murins de myocardite que les souris déficientes en réponses cellulaires NK ont une myocardite plus sévère.L’infiltration des cellules 9 NK s’accompagne de la production de diverses cytokines, dont l’interleukine (IL)-1β, le facteur de nécrose tumorale α (TNFa), l’interféron γ et l’IL-2β. Ces cytokines peuvent avoir des effets bénéfiques et délétères sur la fonction myocardique (pour examen, voir Matsumori10). Des études expérimentales ont rapporté des effets bénéfiques de l’IL-10 sur la survie et la fonction myocardique subséquente dans un modèle murin de myocardite,11 et il existe des données convaincantes montrant un effet néfaste du TNFa dans la myocardite.12 Il existe également des données récentes montrant que la substance vasoconstrictrice endothéline joue un rôle dans la pathogenèse de la myocardite.13

En même temps que la première vague de cellules NK, il existe également des cellules de type NK qui, contrairement aux cellules NK, provoquent des lésions myocardiques par libération de molécules de perforine. Ceux-ci forment des lésions circulaires ressemblant à des pores à la surface de la membrane des myocytes cardiaques et contribuent à la perturbation du cytosquelette myocardique.14

La deuxième vague de cellules observées dans le myocarde sont les lymphocytes T, qui culminent 7 à 14 jours après l’inoculation du virus. Cela coïncide avec la phase la plus grave des lésions myocardiques.On pense que les cellules T 15 jouent un rôle important à la fois dans la clairance virale et dans les lésions cardiaques à médiation immunitaire. Il a été démontré que les lymphocytes T sont capables de détruire les cardiocytes infectés par le virus in vitro.16 Il a été proposé que ces cellules puissent blesser les myocytes infectés viralement en raison du mimétisme moléculaire — c’est-à-dire que les antigènes myocardiques qui présentent des similitudes avec la protéine virale font que les lymphocytes T destinés à l’origine au virus réagissent avec l’antigène hôte et produisent des lésions myocytaires. Les produits de destruction des cellules cardiaques eux-mêmes peuvent alors stimuler davantage la lyse cellulaire par les lymphocytes T.17

L’équilibre entre les effets bénéfiques et néfastes de la réponse immunitaire chez l’homme est moins clair. Un vaste essai de traitement immunosuppresseur chez des patients atteints de myocardite n’a pas montré d’effet bénéfique chez les patients recevant une immunosuppression.18 Cependant, dans un essai plus petit, l’administration d’immunoglobuline à des patients atteints de myocardite a eu un effet bénéfique.19

Une étude récente a mis en lumière cette dichotomie20 (pour une revue, voir Knowlton et Bardorff8). Chez des souris knockout infectées par le virus coxsackie B dépourvues de différents composants du système immunitaire cellulaire, Opavsky et al ont montré que l’activité de différents sous-types de lymphocytes T était un déterminant important des lésions myocardiques.20 Ils ont démontré que l’absence de lymphocytes T CD4+ et CD8+ réduisait nettement l’inflammation cellulaire et la mortalité causées par l’infection par coxsackie B. Par conséquent, un traitement sélectif ciblant des sous-ensembles de cellules immunitaires peut être une intervention plus efficace dans les cardiopathies virales aiguës. Le moment de tout traitement est également susceptible d’être un déterminant important de l’efficacité.

RÔLE DE L’OXYDE NITRIQUE DANS LA PATHOGENÈSE DE LA MYOCARDITE AIGUË

Il y a eu beaucoup d’intérêt récemment pour le rôle de l’oxyde nitrique synthase (NOS) dans la myocardite aiguë. Dans le cœur sain, l’oxyde nitrique dérivé des cellules endothéliales module la relaxation myocardique et la fonction diastolique2122 et la réponse Frank-Starling,23 et améliore l’efficacité énergétique.24 L’oxyde nitrique peut également influencer le couplage excitation-contraction, la fréquence cardiaque et la réactivité des récepteurs β adrénergiques.25 Au cours de la myocardite aiguë, il y a une expression significative de l’isoforme inductible de NOS (iNOS), à la fois dans les cellules inflammatoires infiltrantes25 et dans les myocytes cardiaques,26 qui génère de grandes quantités d’oxyde nitrique et de peroxynitrite radicalaire.L’expression de 27 iNOS est probablement induite par des cytokines telles que le TNFa et l’IL-1β.L’oxyde nitrique dérivé de 25 iNOS peut avoir des effets bénéfiques en raison de son activité antivirale.28 D’autre part, une production excessive d’oxyde nitrique, en particulier dans le contexte d’un stress oxydatif accru, peut être préjudiciable — par exemple, en provoquant une dépression myocardique, une apoptose et une nécrose.2930 L’équilibre entre les effets bénéfiques et les effets néfastes dépendra probablement des schémas spatiaux et temporels d’expression de l’iNOS au cours de l’évolution de la maladie.

MÉCANISMES VIRAUX DES LÉSIONS MYOCARDIQUES

Les effets directs de la toxicité médiée par le virus comprennent une nécrose focale des myocytes en l’absence d’infiltrat cellulaire inflammatoire dans les trois jours suivant l’infection. En même temps que les cellules NK, des anticorps antiviraux protecteurs et des macrophages infiltrants commencent à éliminer le virus du myocarde, avec ou sans l’aide de cytokines. Malgré ces mécanismes de défense, la réplication virale aiguë peut — selon les circonstances du patient – provoquer une décompensation cardiaque rapide et sévère. Dans les modèles expérimentaux de myocardite, la virulence des virus cardiotropes est augmentée par la malnutrition, l’âge 31, 32 et l’exercice.33 Une étude sur des animaux contraints de faire de l’exercice physique régulier à la suite d’une infection par un virus cardiotrope a montré une augmentation de la nécrose cardiaque et de la mortalité. Le statut hormonal sexuel contribue également à l’issue de l’infection virale du cœur, la grossesse étant un facteur prédisposant particulièrement puissant.34-36 Le facteur le plus important, cependant, est le statut immunitaire. Si la réponse immunitaire initiale est inefficace et que le virus n’est pas éliminé, une myocardite chronique peut évoluer, avec le développement potentiel d’une cardiomyopathie dilatée.

Les mécanismes impliqués dans la transition de la myocardite virale à la cardiomyopathie dilatée ont été difficiles à élucider. Jusqu’à récemment, il y avait une controverse quant à savoir si la présence de génomes entéroviraux dans le cœur est significative dans l’étiologie des maladies chroniques ou s’ils représentent simplement des restes d’une infection antérieure. Deux études sont arrivées à des conclusions opposées. Figulla et al ont suggéré que la présence d’ARN entéroviral dans les biopsies endomyocardiques est un facteur pronostique positif en ce qui concerne les résultats hémodynamiques et cliniques37, tandis qu’une étude prospective de notre propre établissement a montré que la présence d’ARN entéroviral dans le myocarde de patients atteints de myocardite ou de cardiomyopathie dilatée était un prédicteur indépendant du pronostic anadverse.38

Des génomes entéroviraux et adénoviraux persistants ont été identifiés par réaction en chaîne par polymérase (PCR) et hybridation in situ du cœur. Dans une étude récente, Pauschinger et al ont montré que 22% des patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche et une myocardite cliniquement suspectée présentaient une réplication active de l’ARN entéroviral dans le myocarde.39 Dans cette étude, la PCR à la transcriptase inverse a été utilisée pour détecter l’ARN moins brin. La transcription de l’ARN du brin moins à partir du modèle entéroviral du brin plus est la première étape essentielle de la réplication entérovirale et est une indication de la réplication active de l’ARN des génomes entéroviraux.

La question clé était de savoir si cette réplication pouvait produire une nouvelle protéine virale antigénique non infectieuse suffisante pour provoquer une lésion myocardique continue. Dans une expérience in vitro élégante, Wesselyet al a exploré les effets de la réplication restreinte de bas niveau des génomes entéroviraux dans des myocytes cardiaques isolés, selon un schéma similaire à celui observé dans les cœurs avec une infection virale persistante.40 La présence de matériel génétique viral était suffisante pour induire une perturbation du filament cardiaque et d’autres caractéristiques de lésion myocardique indépendamment des effets immunitaires des cellules hôtes. Dans une expérience similaire, le même groupe a produit des données persuasives soutenant un rôle de perturbation du cytosquelette des cellules cardiaques par la protéase entérovirale, une caractéristique reconnue de la cardiomyopathie dilatée.41

Par la suite, le même groupe a montré que des souris transgéniques présentant une expression spécifique cardiaque d’une copie intégrale du génome du virus coxsackie B développaient des changements morphologiques et un couplage excitation–contraction anormal similaires à ceux observés dans une cardiomyopathie dilatée. Les cœurs de ces souris présentaient des caractéristiques moléculaires, histologiques et fonctionnelles ressemblant à une cardiomyopathie dilatée humaine, avec une augmentation des dimensions diastolique et systolique de l’extrémité ventriculaire gauche et une réduction du raccourcissement fractionnel du ventricule gauche. L’examen histologique a révélé une fibrose et une dégénérescence des myocytes.42 Ces études appuient de manière convaincante l’hypothèse selon laquelle une expression de faible niveau du génome viral — en l’absence de maturation de la descendance du virus infectieux — peut induire une lésion myocardique dynamique chronique.