misoprostol vaginal seul pour l’avortement médicamenteux jusqu’à 9 semaines de gestation: efficacité et acceptabilité

Résumé

Le misoprostol et la mifépristone se sont révélés efficaces pour l’avortement médicamenteux jusqu’à 9 semaines de gestation. Lorsqu’il est utilisé seul, le taux d’avortement complet réussi est tombé à ~ 60%. Il a été démontré qu’en ajoutant de l’eau au misoprostol, le taux de réussite atteignait 92%. Il s’agit de la première étude randomisée à étudier l’efficacité du misoprostol et de l’eau par rapport au misoprostol seul pour l’avortement médicamenteux du premier trimestre chez les femmes à ≤ 9 semaines de gestation. Quatre-vingts femmes ont été affectées au hasard au groupe 1 (eau ajoutée au misoprostol) et au groupe 2 (misoprostol seul). 800 µg de misoprostol vaginal ont été administrés aux jours 1, 3 et 5. Si la femme n’avait pas besoin d’aspiration pendant la période allant jusqu’au retour de la première menstruation après un avortement médicamenteux, le résultat était classé comme avortement complet. L’incidence des effets secondaires et l’acceptabilité ont été évaluées au moyen d’un questionnaire standardisé pendant et après l’avortement. Le taux d’avortement complet est apparu plus élevé lorsque de l’eau a été ajoutée, mais la différence n’a pas atteint de signification statistique. Les effets secondaires gastro-intestinaux étaient fréquents mais bien tolérés dans les deux groupes. Dans l’ensemble, 40% des femmes ont préféré une méthode chirurgicale à l’avenir en raison du taux d’échec élevé. Avec un taux global d’avortement complet de 85%, ce n’est probablement pas une méthode cliniquement acceptable même si l’ajout d’eau peut améliorer les résultats. Nous concluons que l’ajout d’eau sur les comprimés de misoprostol n’améliore pas son efficacité lors de l’avortement médicamenteux du premier trimestre. Le Misoprostol seul n’est pas recommandé pour l’avortement médicamenteux (jusqu’à 9 semaines de grossesse) en raison du taux d’échec élevé et de la faible acceptabilité.

Introduction

L’interruption de grossesse est l’une des procédures les plus courantes dans la pratique gynécologique. L’aspiration sous vide a été utilisée pour l’interruption du premier trimestre de la grossesse. Avec l’introduction d’un agent d’amorçage cervical, les complications ont été considérablement réduites. Bien que les complications soient rares, il a été démontré que l’aspiration sous vide était associée à une perforation utérine, à des lésions cervicales et à une hémorragie excessive (Heisterberg et al., 1986). Le taux global de complications varie entre 4 et 10 % (Farell et al., 1982). En l’absence de complications, peu de preuves suggèrent que l’avortement chirurgical a un effet néfaste sur la fertilité future.

L’avortement médicamenteux est disponible en Europe depuis 1990. Les femmes peuvent éviter les risques de chirurgie et d’anesthésie. La mifépristone en association avec le misoprostol est très efficace pour l’avortement médicamenteux au premier trimestre (Norman et al., 1991). D’autres schémas thérapeutiques avaient été étudiés car la mifépristone n’était pas facilement disponible dans de nombreux pays. Le méthotrexate suivi de misoprostol s’est également révélé efficace (Créinine et al., 1995). Cependant, les effets secondaires liés au méthotrexate et la possibilité de tératogénicité limitent sa popularité.

Le Misoprostol est un analogue synthétique de la prostaglandine E1 qui a été initialement utilisé pour le traitement de l’ulcère gastrique. Nous avons montré qu’il s’agissait d’un agent d’amorçage cervical sûr et efficace avant les aspirations sous vide lors d’un avortement au premier trimestre (Ngai et al., 1995, 1996). C’est également un abortif efficace lorsqu’il est administré en doses répétées au cours d’un avortement au deuxième trimestre (Ho et al., 1997). Les résultats du misoprostol seul au cours de l’avortement médicamenteux du premier trimestre ont été décevants. Les taux d’avortement complet n’étaient que de 61 à 66 % (Bugalho et al., 1996; Koopersmith et Mishel, 1996). Un taux d’avortement complet de 92% au cours de l’avortement médicamenteux du premier trimestre (aménorrhée < 70 jours) a été obtenu simplement en ajoutant de l’eau aux comprimés de misoprostol avant l’insertion vaginale (Carbonell et al., 1997). Ce fut cependant la seule série publiée qui a montré un résultat satisfaisant. Nous avons décidé de réaliser cette étude prospective pour savoir si l’ajout d’eau sur les comprimés de misoprostol avant l’insertion peut améliorer l’efficacité du misoprostol seul lors d’un avortement médicamenteux au premier trimestre.

Matériaux et méthodes

L’approbation éthique de l’étude a été accordée par le Comité d’éthique de l’Hôpital Queen Mary. Au total, 80 femmes demandant une interruption de grossesse jusqu’à 9 semaines de gestation ont été recrutées dans notre clinique ambulatoire et notre Association de planification familiale de Hong Kong. Tous ont donné leur consentement éclairé après l’explication de l’étude, y compris leur droit de se retirer de l’essai à tout moment sans préjudice de leurs soins médicaux ultérieurs.

Les sujets avaient entre 16 et 42 ans. Toutes les femmes satisfont aux critères suivants: (i) examen général et gynécologique normal; (ii) ≤9 semaines de gestation (calculées à partir de la date à laquelle les règles manquées auraient dû commencer) au jour 1 de l’étude; (iii) la taille de l’utérus à l’examen pelvien était compatible avec la durée estimée de la grossesse. Les critères d’exclusion comprenaient: (i) antécédents ou preuves de troubles représentant une contre-indication à l’utilisation du misoprostol (sténose mitrale, glaucome, anémie falciforme, pression diastolique > 100 mm Hg, asthme bronchique); (ii) antécédents ou preuves de thrombo-embolie, de maladie hépatique sévère ou récurrente ou de prurit de grossesse; (iii) présence d’un dispositif contraceptif intra-utérin (IUCD) in utero; (iv) grossesse extra-utérine suspecte ou avérée; (v) gros fumeur (fumant > 10 cigarettes par jour au cours des 2 dernières années) ou avait un autre facteur de risque de maladie cardiovasculaire.

Les femmes ont été randomisées en deux groupes: le groupe 1, misoprostol avec 3 gouttes d’eau par comprimé (groupe eau) et le groupe 2, misoprostol uniquement (groupe pas d’eau). Le jour 1, les femmes du groupe 1 ont reçu 800 µg de misoprostol vaginal avec 3 gouttes d’eau ajoutées sur chaque comprimé; les femmes du groupe 2 ont reçu 800 µg de misoprostol vaginal sans eau. Ils sont restés dans le service de jour pendant une période d’observation clinique de 4 h (enregistrements horaires de la pression artérielle et du pouls). Le moment de l’administration de misoprostol et de l’expulsion des produits gestationnels, le cas échéant, ont été enregistrés sur les formulaires de données. Ils ont été évalués par l’un des enquêteurs à la fin de la période de 4 h. On a demandé aux femmes de rapporter la masse tissulaire si elle était transmise à la maison. On leur a conseillé de revenir si des saignements excessifs ou des douleurs abdominales étaient constatés. Aux jours 3 et 5, du misoprostol vaginal (même traitement que celui du jour 1) a été inséré et les observations ont été répétées. Ils ont été suivis à nouveau les jours 15 et 43. Une échographie transvaginale a été réalisée chez toutes les femmes au jour 15. Les patients ont été examinés et les schémas hémorragiques ont été vérifiés au jour 43. Pour les personnes présentant des saignements persistants ou lorsque les règles ne sont pas revenues, un autre rendez-vous de suivi a été pris.

Le résultat du traitement a été classé comme: (i) avortement complet; (ii) avortement incomplet; (iii) avortement manqué; et (iv) grossesse vivante. Le jugement initial sur l’issue du traitement a été rendu lors de la visite de suivi du jour 15. Si les résultats de l’échographie montraient une grossesse vivante (c’est-à-dire une activité cardiaque fœtale présente) au jour 15, une aspiration sous vide serait effectuée et les aspirats seraient envoyés pour examen histologique. Si les résultats de l’échographie au jour 15 étaient compatibles avec un avortement manqué (sac gestationnel identifiable sans activité cardiaque fœtale), l’investigateur avait la possibilité d’interrompre la grossesse par aspiration sous vide ou d’attendre l’expulsion spontanée des produits de conception. Le choix entre ces deux solutions a été laissé au chercheur principal après discussion avec le sujet. Si les résultats de l’échographie étaient compatibles avec un avortement complet ou incomplet, aucune autre mesure ne serait prise à moins d’un saignement abondant ou de signes d’infection pelvienne. Chez ces femmes, le jugement final serait rendu le jour 43. Si aucune aspiration urgente ou élective n’était nécessaire pendant la période allant jusqu’à la première menstruation, le résultat était classé comme un avortement complet. Les tissus prélevés par aspiration sous vide ont été envoyés pour confirmation histologique.

Ceux qui n’avaient pas besoin d’aspiration sous vide ont été définis comme des cas réussis. L’échec a été défini comme le recours à l’avortement chirurgical soit en raison d’un échec de la méthode, soit d’un changement de décision du patient. L’incidence des effets secondaires, la durée des saignements vaginaux, la posologie des besoins analgésiques et le taux d’infection entre les deux groupes ont également été comparés. Un questionnaire standardisé a été remis aux patientes pendant et après l’avortement afin d’évaluer l’acceptabilité pour les patientes. Les différences entre les variables discontinues ont été analysées par le test du χ2 ou le test exact de Fisher. Les différences de variables continues ont été analysées par le test t de Student pour les données normalement distribuées et le test de Mann-Whitney pour les données biaisées.

Le calcul de l’erreur de l’échantillon était basé sur les hypothèses suivantes: (i) une erreur de type 1 de 0,05 et une puissance de 0,8 étaient acceptables; (ii) le « groupe eau » et le « groupe pas d’eau » conduiraient à des taux d’avortement complet de 90 et 60% respectivement. La taille de l’échantillon dans chaque groupe aurait dû être de 38. Compte tenu de l’impossibilité d’utiliser environ 5 % des données, le nombre dans chaque groupe était de 40. Par conséquent, la taille totale de l’échantillon était de 80.

Résultats

Les caractéristiques des patientes sont présentées dans le tableau I. Au total, 73 femmes sur 80 ont terminé le traitement médical. En tout, sept femmes du groupe 2 ont abandonné l’étude et ont subi un traitement chirurgical après deux doses de misoprostol. Aucune différence statistiquement significative n’a été obtenue lorsque les caractéristiques démographiques ont été comparées entre les deux groupes.

L’incidence des effets secondaires est indiquée dans le tableau II. Aucune différence statistiquement significative n’a été obtenue pour la fréquence des effets secondaires entre les groupes. Tous les patients ont considéré que les effets secondaires étaient tolérables, transitoires et diminuaient progressivement après le premier jour de traitement. Les nausées et les vomissements étaient fréquents mais bien tolérés. Environ un cinquième des patientes des deux groupes se sont plaintes d’une sensibilité mammaire et la moitié d’entre elles se sont plaintes d’une fatigue probablement liée à la grossesse elle-même. Les crampes utérines étaient le problème le plus fréquent (75 et 57% dans les groupes 1 et 2 respectivement). L’exigence d’analgésie était similaire entre les deux groupes (55,8 et 55,3% dans les groupes 1 et 2 respectivement). La majorité de ces patients avaient besoin d’une dose unique de doloxène oral. L’incidence et l’intensité de la douleur n’ont pas varié en fonction du groupe de traitement ou de l’âge gestationnel. La durée du saignement était bien acceptée chez toutes les femmes. Les taux d’hémoglobine avant et après le traitement étaient comparables entre les deux groupes et il n’y avait pas de baisse significative du taux d’hémoglobine après le traitement. Aucun patient n’a souffert de saignements excessifs ou de transfusion sanguine requise. Le temps moyen d’apparition du saignement était de 6,9 h dans le groupe 1 et de 4,4 h dans le groupe 2.

Le résultat de l’interruption de grossesse est indiqué dans le tableau III. Les taux de réussite sont similaires dans les deux groupes. Dans le groupe 1, le traitement a été efficace pour 34 des 40 patients du groupe 1 auxquels de l’eau avait été ajoutée et pour 26 des 40 patients du groupe 2 qui n’avaient pas d’eau ajoutée (65%; IC à 95%, 48-79%; non significatif). En début de grossesse (≤7 semaines de gestation), le taux de réussite dans le groupe 1 était de 94,4% (IC à 95%, 72-99%) contre 68,4% (IC à 95%, 43-87%; non significatif) dans le groupe 2.

Les cas de défaillance ont été classés comme suit (Winikoff, 1996) : (i) défaillance de la méthode: groupe 1 (n = 6) et groupe 2 (n = 7) soit une grossesse vivante ou un avortement manqué le jour 15 nécessitant une aspiration sous vide, (ii) décision des femmes: groupe 2 (n = 7), a changé sa décision et a opté pour l’aspiration sous vide avant la fin du traitement médical, (iii) décision du médecin. Aucune femme n’a eu besoin d’une transfusion ou d’une thérapie intraveineuse et aucune d’entre elles n’a subi une intervention chirurgicale d’urgence en raison de douleurs excessives ou de saignements.

Sept femmes se sont retirées de l’étude. Ils appartenaient tous au groupe 2, le groupe sans eau. Trois d’entre eux se sont retirés le jour 3 et quatre d’entre eux se sont retirés le jour 5. Tous avaient une évacuation par aspiration sans complication.

Les raisons du choix de l’avortement médicamenteux sont énumérées dans le tableau IV. Il a été remarqué que l’inquiétude concernant les risques et les complications de la chirurgie était la principale raison. Parmi les autres facteurs qui ont contribué à la prise de décision, mentionnons l’effet néfaste possible sur la grossesse future et la confiance à l’égard des nouvelles technologies médicales.

Dans l’ensemble, 40% des patients préféreraient un traitement chirurgical à l’avenir; 60% dans ce groupe avaient connu un échec du traitement. Les raisons du choix de la chirurgie si nécessaire comprenaient des inconvénients dus à des visites répétées (n = 15); taux d’échec élevé (n = 8); saignements prolongés (n = 3); incertitude quant au succès du traitement médical (n = 1) et douleur (n = 1).

Discussion

Une combinaison de l’antiprogestin (mifépristone) et d’une prostaglandine exogène administrée par injection intravaginale ou par pessaire intravaginal est un moyen très efficace d’induire un avortement en début de grossesse (Rodger et Baird, 1987; Organisation mondiale de la santé, 1989). Cependant, la recherche d’une préparation de prostaglandine orale stable a été largement infructueuse. Le misoprostol présente de plus grands avantages par rapport aux autres analogues synthétiques des prostaglandines. Il est bon marché et stable à température ambiante. Le médicament est facilement disponible. Lorsque 200 à 1000 µg de misoprostol ont été administrés 48 h après 200 µg de mifépristone orale, un avortement complet a eu lieu chez 95% des femmes (Norman et al., 1991) avec une grossesse < 56 jours. Cependant, la mifépristone n’est disponible que dans quatre pays (France, Royaume-Uni, Suède et Chine). Cela limite l’utilisation généralisée de ce régime pour l’avortement médicamenteux du premier trimestre. Le méthotrexate par voie intramusculaire ou orale, suivi du misoprostol, s’est également révélé efficace dans l’avortement médicamenteux du premier trimestre. Les taux de réussite varient de 83 à 98 % (Creinin et al., 1995, 1996; Hausknecht, 1995). Cependant, les effets secondaires liés au méthotrexate et la tératogénicité potentielle lors d’une grossesse future limitent sa popularité.

L’efficacité du misoprostol vaginal seul pour l’avortement médicamenteux du premier trimestre varie considérablement, de 47 à 94% (Creinin et al., 1994; Carbonell et coll., 1997). Ce dernier groupe (Carbonell et al., 1997) ont utilisé trois doses de 800 µg toutes les 48 h chez des femmes ayant une durée de grossesse < 70 jours. Il a modifié la procédure administrative en ajoutant 3 gouttes d’eau avec du misoprostol. Le taux d’avortement complet dans son étude était de 92%, ce qui était comparable à celui obtenu en utilisant la mifépristone avec le misoprostol (Normal et al., 1991). Cependant, la taille de l’étude était petite et aucun groupe témoin n’a été inclus. Nous avons donc mené un essai randomisé pour évaluer l’utilisation du misoprostol (avec et sans eau) dans l’avortement médicamenteux jusqu’à 9 semaines de gestation.

Nous avons montré qu’il existait une tendance apparente mais non significative vers un taux d’avortement complet plus élevé lorsque de l’eau était ajoutée au misoprostol lors d’un avortement médicamenteux jusqu’à 9 semaines de grossesse. Cependant, cela n’a pas atteint de signification statistique et la différence était inférieure à celle estimée à partir des résultats précédents (Carbonell et al., 1997). Avec un taux global d’avortement complet de 85%, ce n’est probablement pas une méthode cliniquement acceptable même si l’ajout d’eau peut améliorer les résultats. De plus, l’inconvénient de l’administration répétée de misoprostol vaginal se compare défavorablement au schéma mifépristone-misoprostol. Cependant, le taux d’avortement complet avec ajout d’eau semble raisonnable (94%) dans les grossesses avec un retard menstruel ≤7 semaines. D’autres études peuvent être utiles dans ce groupe de femmes.

Toutes les femmes qui se sont retirées de l’étude l’ont fait après la deuxième dose de misoprostol. Cela était probablement lié au protocole de traitement relativement long. Les patients sont devenus plus anxieux et l’inquiétude de l’échec du traitement a augmenté s’ils ne répondaient pas après des « médicaments répétés ». D’après nos résultats, nous avons noté que ~ 70% dans les deux groupes ont transmis la masse tissulaire après la deuxième dose et 10% supplémentaires ont transmis la masse tissulaire après la troisième dose. Ces informations sont utiles pour le conseil à l’avenir.

Le grand public et la profession médicale sont de plus en plus conscients de la nécessité d’intégrer les préférences des patients dans la prise de décision médicale. L’acceptabilité de toute méthode de traitement influencera la mesure dans laquelle elle est utilisée par les consommateurs, ce qui aura des répercussions importantes pour les planificateurs des soins de santé (McNeil et al., 1982). Par conséquent, nous avons inclus le point de vue des patients sur l’acceptabilité dans cette étude. Une étude similaire avait été réalisée dans notre département en utilisant RU486 et ONO802 dans l’avortement du premier trimestre (Tang et al., 1992). Les raisons pour lesquelles les patients ont choisi l’avortement médicamenteux dans cette étude étaient très similaires à celles de l’étude précédente. L’inquiétude concernant les complications chirurgicales est restée la principale préoccupation incitant les patients à choisir une méthode d’avortement médicale plutôt qu’une méthode chirurgicale. Les effets secondaires produits par le misoprostol étaient minimes, transitoires et comparables entre les groupes de traitement. La douleur était le symptôme physique le plus courant et était bien tolérée. Il n’y avait aucune différence dans l’incidence et l’intensité de la douleur entre les groupes de traitement. Dans l’étude précédente (Tang et al., 1993), 80% des femmes auraient à nouveau choisi le même régime médical à l’avenir. Dans notre étude, nous avons considéré que l’acceptabilité du régime misoprostol avec ou sans eau était faible car 40% des femmes ne choisiraient plus ce régime. Cela était en grande partie dû au taux d’échec élevé et aux inconvénients liés aux visites fréquentes. Dans l’ensemble, environ un cinquième des patients ont déclaré que la fréquence des visites était plus élevée que prévu. Des effets secondaires inacceptables, y compris des saignements et des douleurs prolongés, ont également contribué à la préférence pour une méthode chirurgicale à l’avenir, si nécessaire.

Nous concluons que l’utilisation du misoprostol seul (avec ou sans eau ajoutée) n’est pas recommandée pour l’avortement médicamenteux jusqu’à 9 semaines de grossesse en raison du taux d’échec élevé et de la faible acceptabilité par les patientes. Une étude plus approfondie portant sur l’avortement médicamenteux jusqu’à 7 semaines peut être utile.