En 1519, la vie de Malitzen a été changée à jamais par l’arrivée du conquistador espagnol Hernán Cortés. Lorsqu’il arriva à la ville de Pontonchan, les dirigeants de la ville lui donnèrent vingt femmes asservies en guise d’offrande de paix. Malitzen était l’une des femmes données à Cortés. Les femmes ont été baptisées par des prêtres catholiques qui ont voyagé avec Cortés, et chacune a reçu le nom européen Marina. Cortés donna Malitzen à l’un des nobles qui servirent sous ses ordres.
Cortés était venu dans la région avec l’intention de conquérir l’Empire aztèque. Il ne fallut pas longtemps avant qu’il se rende compte que Malitzen parlait couramment les deux principales langues de la péninsule du Yucatan, et la ramena comme son esclave personnelle. Il avait besoin de ses compétences linguistiques pour parler avec les différents chefs autochtones qu’il rencontrerait lors de sa conquête. Au début, Malitzen était jumelée à un prêtre espagnol qui parlait le Yucatèque, mais elle a rapidement appris l’espagnol pour pouvoir servir de seule interprète à Cortés.
Lors de la conquête de l’Empire aztèque par Cortés, Malitzen servit à sa droite. En reconnaissance de sa position au sein des forces de Cortés, ses partisans ont commencé à s’adresser à elle avec le titre Doña, un sens honorifique « dame” qui n’était généralement pas utilisé pour les femmes asservies. C’est à cette époque que la communauté aztèque a commencé à l’appeler Malitzen, une combinaison de son nom de naissance avec un nom honorifique nahuatl. Elle était si importante dans les négociations entre les deux groupes que « Malitzen” est devenu le mot utilisé pour désigner Cortés. Montezuma, le souverain des Aztèques, lui adressa toute sa correspondance officielle avec les Espagnols. Elle apparaît dans toutes les illustrations de Cortés rencontrant des chefs autochtones et de la noblesse, et est même parfois montrée en train de négocier seule avec des chefs. Avec l’aide et les conseils de Malitzen, Cortés a pu nouer des alliances avec des tribus fatiguées de la domination aztèque. Elle découvrit des complots pour trahir les Espagnols, donnant à Cortés le temps de les arrêter avant que leurs ennemis ne fassent de graves dégâts. Elle participe à tous les événements majeurs de la conquête espagnole du Mexique, jusqu’à la chute de Tenochtitlan en 1521. Son travail était si vital que Cortés lui-même a fait remarquer un jour à un camarade que, à côté de Dieu, Malitzen était le facteur le plus important de son succès.
Et pourtant, l’ascension de Malitzen a coûté cher aux Autochtones du Mexique. Avec son aide, Cortés a pu tuer le chef aztèque et mettre fin au règne de l’Empire aztèque, inaugurant une nouvelle ère de domination espagnole. Certains la considèrent comme une femme qui, à elle seule, a provoqué le malheur de son peuple pour faire avancer ses propres intérêts. Dans la culture mexicaine moderne, son surnom, La Malinche, est devenu synonyme de tromperie et de trahison. Mais cette interprétation des actions de Malitzen ignore un fait clé: tout au long de la conquête, peu importe le pouvoir qu’elle semblait exercer, Malitzen était une esclave. Elle devait servir les intérêts de son maître, ou risquer la mort de ses mains. Elle avait peut-être aussi très peu d’affection pour la société qui lui avait permis d’être asservie et impitoyablement exploitée lorsqu’elle était encore enfant. Il est impossible de savoir avec certitude quelles étaient les motivations de Malitzen, car elle n’a laissé aucune trace écrite. Mais lorsqu’on considère son histoire, il est important de garder à l’esprit toutes les circonstances de sa vie.
Après la conquête de l’Empire aztèque, Malitzen continua à vivre avec Cortés comme esclave et interprète. Elle lui donna un fils, Martin, en 1522. Il est impossible de savoir si c’était quelque chose qu’elle voulait ou si cela lui a été imposé.