Les leucotriènes activent le système immunitaire après une infection, une blessure ou un contact avec des allergènes. Bien que leur rôle dans les processus inflammatoires soit bénéfique pour aider à combattre les maladies, des niveaux plus élevés de ces produits chimiques peuvent contribuer à des conditions telles que l’asthme, l’arthrite et les réactions allergiques. Poursuivez votre lecture pour en savoir plus sur les leucotriènes et leur fonction.
Que Sont Les Leucotriènes?
Les leucotriènes sont des messagers chimiques qui activent puissamment la réponse immunitaire. Ces molécules sont formées à partir de la dégradation de l’acide arachidonique (AA), un composant d’acide gras des membranes cellulaires qui agit comme précurseur d’une variété de produits chimiques inflammatoires.
Plus précisément, l’enzyme 5-lipoxygénase (5-LOX) convertit l’acide arachidonique en leucotriène A4 (LTA4) dans les globules blancs.
Selon les enzymes présentes dans la cellule, LTA4 est ensuite converti en deux types principaux de leucotriènes :
- Leucotriène B4 (LTB4) : Ce type se forme dans les cellules immunitaires avec l’enzyme LTA4H (neutrophiles et monocytes). Sa fonction principale est de favoriser l’inflammation en activant la production de cellules inflammatoires (neutrophiles) et de molécules (cytokines), et en recrutant les cellules dans des tissus spécifiques.
- Leucotriènes cystéinyliques (CysLT): Dans les cellules immunitaires avec l’enzyme LTC4 synthase (mastocytes et éosinophiles), LTA4 est transformé en leucotriène C4. En dehors des cellules, le leucotriène C4 est converti en leucotriènes D4 et E4. Ces types de leucotriènes resserrent les muscles des voies respiratoires et produisent un excès de mucus lors de réactions allergiques.
Production de leucotriènes
Lors d’une inflammation ou d’une lésion tissulaire, l’acide arachidonique est libéré des membranes cellulaires par l’enzyme cPLA2.
L’acide arachidonique libre peut alors être décomposé pour la production de leucotriènes ou de prostaglandines.
Source:
Voie de la lipoxygénase
La Voie de la 5-Lipoxygénase
Fonctions du Leucotriène B4 (LTB4)
Le leucotriène B4 a plusieurs fonctions au cours de l’inflammation et de la défense immunitaire.
1)Favorise la migration des globules blancs
Le leucotriène B4 recrute des globules blancs (neutrophiles, lymphocytes T CD4+ et lymphocytes T CD8+) vers des sites d’inflammation et de lésion en se liant à son récepteur (BLT1) sur ces cellules.
En réponse aux infections et aux réactions allergiques, les cellules immunitaires (mastocytes) libèrent des leucotriènes, qui attirent les globules blancs (neutrophiles et lymphocytes T CD8 +) dans les zones touchées.
2)Stimule la défense antimicrobienne
Dans les globules blancs humains, le leucotriène B4 stimule la production de molécules ayant de puissants effets antimicrobiens (par exemple, les α-défensines).
En plus d’éliminer les bactéries et les virus, ces molécules augmentent également la production de leucotriène B4.
Chez les souris infectées par le virus de la grippe A, le leucotriène B4 a considérablement réduit la quantité de virus dans les poumons en stimulant la libération de protéines antimicrobiennes.
De même, dans un essai clinique sur 23 personnes en bonne santé, l’application par pulvérisation de leucotriène B4 dans le nez a augmenté la production de myéloperoxydase (MPO) et d’autres protéines antimicrobiennes après 4 heures.
De plus, dans les études sur les cellules, les globules blancs (neutrophiles) activés par le leucotriène B4 ont effectivement tué plusieurs virus.
Cependant, dans une autre étude clinique menée chez 18 personnes en bonne santé infectées par le virus HRV-16, le leucotriène B4 n’a pas réussi à réduire l’incidence du rhume et ses symptômes après 6 jours.
Le leucotriène B4 peut également améliorer la phagocytose, ou l’engloutissement de bactéries et d’autres microorganismes pathogènes par les globules blancs (par exemple, les macrophages). Il le fait en se liant à son récepteur sur ces cellules et en activant les signaux cellulaires qui initient le processus.
À leur tour, les cellules immunitaires activées attirent plus de cellules qui produisent du leucotriène B4, ce qui entraîne davantage de cellules immunitaires activées.
Le leucotriène B4 supprime également l’action d’un autre gros messager (PGE2) dans le blocage de la phagocytose.
3) Détermine la Durée des Réponses inflammatoires
PPARa est une protéine qui favorise la production d’enzymes impliquées dans la dégradation des acides gras et de leurs dérivés, comme le leucotriène B4. Parce que le leucotriène B4 active le PPARa, son interaction avec cette protéine contrôle la réponse inflammatoire en réduisant sa durée.
4) Active la réponse immunitaire
Le leucotriène B4 se lie à son récepteur (BLT1) sur les cellules dendritiques (globules blancs qui capturent et digèrent des substances étrangères). Cela conduit à une production accrue d’IL-12, nécessaire au développement de l’immunité Th1.
Fonctions des leucotriènes cystéinyliques (CysLT)
Les leucotriènes cystéinyliques (leucotriènes C4, D4 et E4) sont principalement connus pour leur puissante capacité à resserrer les voies respiratoires, à augmenter la production de mucus et à favoriser un gonflement et une inflammation des poumons, ce qui aggrave les symptômes de l’asthme.
1)Recruter des globules blancs
L’inhalation de leucotriène E4 a augmenté le nombre de globules blancs (éosinophiles et neutrophiles) dans la muqueuse des voies respiratoires après 4 heures chez les patients asthmatiques.
Dans une étude basée sur les cellules, les cytokines IL-4 et IL-13 ont augmenté la production de récepteurs de leucotriènes cystéinyliques (KysLT1) dans les monocytes humains et les macrophages pulmonaires (globules blancs qui capturent et « mangent” des substances étrangères et nocives).
Les récepteurs des leucotriènes cystéinyliques sont également très concentrés dans les globules blancs (éosinophiles et mastocytes) des tissus nasaux des patients atteints de rhume des foins et d’inflammation du nez.
De même, la production de récepteurs de leucotriènes cystéinyliques (CysLT1) est augmentée dans les globules blancs des personnes atteintes d’une inflammation chronique du nez sensible à l’aspirine (rhinosinusite).
2)Déclencher la production de cytokines
Les leucotriènes D4 et E4 déclenchent la libération d’IL-4 par les éosinophiles (globules blancs qui combattent les infections virales et parasitaires et provoquent des symptômes allergiques). Les molécules qui bloquent les récepteurs de cystéinyle (CysLT1) empêchent la production de cette cytokine.
Les mastocytes (globules blancs impliqués dans les réactions allergiques) libèrent également diverses cytokines dont l’IL-5 et le TNF-α en réponse à la stimulation des leucotriènes C4 et E4.
3)Nécessaire au Transport et à la fonction des cellules immunitaires
Les leucotriènes C4 et D4 ont restauré la migration des cellules dendritiques (globules blancs qui récupèrent les substances étrangères) chez les souris dépourvues d’une protéine qui transporte le leucotriène C4 à l’extérieur de la cellule après sa synthèse.
Chez les souris asthmatiques, les leucotriènes cystéinyliques ont déclenché une réponse Th2 dans les poumons en augmentant la production d’IL-5 à partir des cellules dendritiques.
4)Favorisent la fuite des vaisseaux sanguins
Chez les souris déficientes en enzyme qui fabrique les leucotriènes cystéinyliques (LTC4S) ou les récepteurs des leucotriènes cystéinyliques (CysLT1), les fuites des vaisseaux sanguins ont été réduites de 50 %. Ces résultats indiquent l’implication des leucotriènes cystéinyliques dans l’augmentation de la fuite des vaisseaux sanguins.
Autres fonctions des Leucotriènes
1)Améliorer la formation de globules blancs
En se liant aux récepteurs des leucotriènes cystéinyliques (CysLT1) sur les cellules du sang et de la moelle osseuse, le leucotriène D4 stimule la formation d’éosinophiles (globules blancs impliqués dans des réactions parasitaires et allergiques).
Chez la souris, l’ajout de leucotriènes B4, C4 et D4 à des cellules de la moelle osseuse préalablement traitées avec des bloqueurs de la production de leucotriènes a restauré la formation de divers types de globules blancs.
Les leucotriènes cystéinyliques peuvent également remplacer l’inhibition de la production de globules blancs (éosinophiles) par d’autres molécules inflammatoires (prostaglandine E2).
2)Perte osseuse
La masse osseuse est maintenue par un équilibre entre la formation osseuse et la perte osseuse. Pendant la perte osseuse, les cellules appelées ostéoclastes décomposent le tissu osseux et libèrent ses minéraux, y compris le calcium, dans le sang. Dans les études cellulaires, l’ajout de leucotriènes B4 et D4 aux ostéoclastes d’oiseaux a amélioré l’activité de perte osseuse de ces cellules.
De plus, le leucotriène B4 a favorisé la production d’ostéoclastes fonctionnels dans les globules blancs humains.
Des leucotriènes de tous types ont également été impliqués dans le recrutement et la production d’ostéoclastes lors de l’activité de perte osseuse chez la souris.
Leucotriènes et santé
Lorsqu’ils sont formés de manière excessive ou inappropriée, les leucotriènes peuvent être impliqués dans l’apparition ou le maintien de maladies inflammatoires chroniques.
1) Asthme
Les personnes asthmatiques sont très sensibles à la respiration des leucotriènes cystéinyliques C4, D4 et E4. Ces molécules rétrécissent les voies respiratoires, augmentent la production de mucus et favorisent la fuite des vaisseaux sanguins dans les poumons.
En outre, ils recrutent des cellules inflammatoires (éosinophiles) impliquées dans le développement de l’asthme dans la muqueuse des voies respiratoires.
Le leucotriène B4 aggrave également les symptômes de l’asthme. Bien qu’il ne resserre pas les voies respiratoires, le leucotriène B4 provoque une accumulation de liquide et augmente la sécrétion de mucus, réduisant ainsi la largeur interne des voies respiratoires.
On le trouve en forte concentration dans les échantillons d’haleine des patients souffrant d’asthme sévère et chronique.
Les lymphocytes T CD8+ jouent un rôle dans le développement de la constriction et de l’inflammation des voies respiratoires. Un sous-ensemble de ces cellules contenant le récepteur du leucotriène B4 (BLT1) a été identifié dans le tissu pulmonaire de patients asthmatiques, indiquant une implication du leucotriène B4 dans l’asthme.
En outre, dans deux essais cliniques sur 50 personnes, un médicament (zileuton) qui inhibe l’enzyme qui fabrique les leucotriènes (5-LOX) a amélioré les symptômes chez les asthmatiques.
2) Allergies
Les personnes atteintes de rhume des foins (rhinite allergique) présentent des niveaux accrus de tous les types de leucotriènes dans le nez et l’haleine.
De plus, les globules blancs des patients asthmatiques produisent plus de leucotriènes B4 et C4 que ceux des individus en bonne santé.
En outre, les médicaments qui inhibent l’enzyme qui produit les leucotriènes (5-LOX) chez les personnes souffrant d’allergies saisonnières ont réduit les symptômes et les taux de leucotriène B4.
Les personnes atteintes d’infections chroniques des sinus réagissent également favorablement aux médicaments qui bloquent les récepteurs des leucotriènes cystéinyliques.
Les deux types de leucotriènes sont impliqués dans le développement de l’eczéma. Le leucotriène B4 recrute des cellules inflammatoires dans la peau (neutrophiles, éosinophiles et cellules Th2), tandis que les leucotriènes cystéinyliques provoquent des cicatrices cutanées.
De plus, des niveaux élevés de leucotriène B4 et C4 sont trouvés dans les lésions cutanées des personnes atteintes d’eczéma.
Chez les souris atteintes d’eczéma, le grattage déclenche une inflammation allergique de la peau, qui est médiée par la liaison du leucotriène B4 à son récepteur.
Le leucotriène B4 provoque également la migration des globules blancs vers la muqueuse de l’œil externe. Cela peut expliquer en partie pourquoi les taux de leucotriène B4 sont plus élevés dans les larmes des patients présentant une allergie saisonnière aux yeux roses.
Les cellules sécrétant du mucus de l’œil du rat et de l’œil humain contiennent des récepteurs pour les leucotriènes cystéinyliques. Lorsqu’elles sont stimulées par le leucotriène D4, ces cellules sécrètent du mucus qui est transporté à la surface des yeux. Cette activité peut jouer un rôle dans les affections oculaires allergiques.
Les traitements de la conjonctivite allergique comprennent:
- La combinaison de bloqueurs des récepteurs de l’histamine H1 et de médicaments qui bloquent les enzymes qui fabriquent le leucotriène B4
- Leucotriène B4 et les bloqueurs des récepteurs de la cystéinyle leucotriène.
Dans l’anaphylaxie, une réaction allergique potentiellement mortelle qui survient après une exposition à un allergène, l’augmentation de la fuite des vaisseaux sanguins est essentielle, car elle améliore le transport des molécules favorisant la réaction (leucotriènes, prostaglandines, histamine).
Les souris dépourvues des récepteurs principaux des leucotriènes cystéinyliques (CysLT1) ont montré une fuite réduite des vaisseaux sanguins lors de réactions allergiques cutanées. Cette réponse a été augmentée chez les souris produisant des niveaux élevés d’un autre type de récepteur de leucotriène cystéinyl (CysLT2).
3)Maladie cardiaque
Le leucotriène B4 est produit dans les plaques (accumulation de cholestérol, de graisse et de calcium) à l’intérieur des artères.
De plus, les patients atteints de maladie cardiaque ont des taux plus élevés de leucotriène E4 dans l’urine.
De plus, des carences en enzymes impliquées dans la production de leucotriènes, ainsi qu’un traitement avec des médicaments qui bloquent ces enzymes, ont empêché le durcissement des artères chez la souris.
La production de toutes les enzymes impliquées dans la voie des leucotriènes est augmentée dans les cellules situées dans les parois artérielles des patients présentant un durcissement des artères.
Chez les souris nourries avec un régime riche en graisses, délétion de l’enzyme qui initie la production de leucotriènes (5-LOX) protégée contre un anévrisme de l’aorte (un renflement dans la paroi de l’aorte). Cependant, ces effets ont disparu sous un régime alimentaire normal.
La délétion du récepteur du leucotriène B4 (BLT1) et le traitement par un médicament qui bloque ce récepteur ont empêché le développement précoce d’un anévrisme chez la souris.
La production de leucotriènes cystéinyliques est plus élevée dans la paroi des anévrismes aortiques de l’estomac humain (élargissements de l’aorte gastrique). Cela provoque la libération d’enzymes impliquées dans le développement et la rupture des anévrismes.
De même, des taux élevés de leucotriènes cystéinyliques ont été observés chez des souris et des patients humains après une ischémie cérébrale.
Chez le rat, les cellules immunitaires (macrophages) produisant le leucotriène B4 endommagent les vaisseaux sanguins des poumons. Cet effet a été évité en bloquant le récepteur du leucotriène B4.
Des taux élevés de leucotriènes cystéinyliques ont été trouvés chez des nouveau-nés présentant une pression artérielle élevée dans les poumons. Un mauvais résultat clinique après le diagnostic était lié à des taux élevés de leucotriènes B4, C4 et E4.
La production de leucotriènes est activée chez les personnes présentant un rétrécissement de la valve aortique (sténose). Son rôle inflammatoire augmente la gravité de cette maladie.
4)Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
Le leucotriène B4 est plus élevé dans les échantillons d’haleine expirée des patients atteints de BPCO que dans ceux des personnes en bonne santé.
Le recrutement des globules blancs dans les voies respiratoires augmente au cours de la progression de la BPCO et diminue au cours de sa récupération.
5)Troubles métaboliques
Les souris atteintes de diabète de type 1 présentaient des taux sanguins de leucotriène B4 plus élevés. En conséquence, leurs globules blancs (macrophages) ont produit des taux plus élevés de cytokines inflammatoires. Les traitements avec de l’insuline ou des inhibiteurs de la synthèse des leucotriènes ont rétabli les taux de leucotriène B4, réduisant ainsi l’inflammation.
Les taux de leucotriène B4 sont élevés dans les tissus adipeux, où ils déclenchent la production de cytokines et aggravent l’inflammation.
La liaison du leucotriène B4 à son récepteur favorise la résistance à l’insuline chez les souris obèses.
De plus, l’enzyme productrice de leucotriènes 5-LOX est activée chez les souris résistantes à l’insuline et dans les tissus adipeux des patients obèses.
Sa carence réduit l’inflammation du foie et la mort des cellules hépatiques chez la souris.
Bien que ses produits leucotriène B4 et D4 puissent provoquer la mort des cellules hépatiques, le 5-LOX joue également un rôle dans le maintien de la fonction pancréatique.
6)Cancer
Les taux de leucotriène B4 sont augmentés dans les tissus du cancer du côlon et de la prostate humains.
De plus, la production de son récepteur est plus élevée dans les tumeurs pancréatiques humaines.
De plus, chez le rat, le blocage de l’enzyme impliquée dans la fabrication du leucotriène B4 réduit le cancer de l’œsophage.
Dans les études sur cellules, des niveaux élevés de leucotriène D4 ont conduit à une production accrue de COX2 du côlon, qui favorise le cancer du côlon.
Les récepteurs des leucotriènes cystéinyliques (CysLT1) sont également très abondants dans le cancer du côlon et de la prostate chez l’homme. Des concentrations plus élevées sont liées à une faible survie.
De plus, les leucotriènes des deux types améliorent la survie, la viscosité et la migration des cellules cancéreuses du côlon.
Cependant, les leucotriènes cystéinyliques ont des effets opposés dans le cancer colorectal. Selon le récepteur auquel ils se lient, ils peuvent favoriser (CysLT1) ou réduire (CysLT2) la reproduction des cellules cancéreuses.
7) Polyarthrite rhumatoïde
Le leucotriène B4 fait coller les globules blancs inflammatoires (neutrophiles) aux parois des vaisseaux sanguins, ce qui favorise le développement de la polyarthrite rhumatoïde en activant la réponse inflammatoire.
De plus, la production de récepteurs du leucotriène B4 est augmentée dans les tissus et les cellules articulaires des personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde.
La gravité de cette maladie est réduite avec des traitements qui bloquent ces récepteurs.
La délétion d’une protéine qui active l’enzyme responsable de la production de leucotriènes (5-LOX) a réduit la sévérité de la polyarthrite rhumatoïde de 73% et son incidence de 23% chez la souris.
De même, la présence d’enzymes fonctionnelles qui fabriquent le leucotriène B4 est nécessaire pour que les souris développent la maladie.
8)Maladies neurodégénératives
En activant la voie inflammatoire NF-kB, le leucotriène D4 augmente les enzymes qui produisent l’amyloïde-β, augmentant finalement le risque de maladie d’Alzheimer.
L’élimination de l’enzyme nécessaire à la production de leucotriènes (5-LOX) ralentit la progression de la maladie d’Alzheimer chez la souris.
Il est intéressant de noter que les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer présentent une production accrue de cette enzyme et de taux de leucotriène B4 par rapport aux personnes en bonne santé.
De même, chez des cellules cérébrales de souris traitées avec une neurotoxine, la production d’une enzyme initiant la synthèse du leucotriène (5-LOX) et du leucotriène B4 a été augmentée, provoquant la mort des cellules cérébrales. L’ajout d’un bloqueur de cette enzyme a favorisé la survie de ces cellules cérébrales.
9) Douleurs à l’estomac
Chez les personnes atteintes de fièvre méditerranéenne familiale (FMF), un trouble inflammatoire provoquant des douleurs à l’estomac, les taux de leucotriène B4 dans l’urine sont plus élevés que ceux des personnes en bonne santé.
De plus, des concentrations élevées de leucotriènes B4, C4 et D4 sont trouvées dans les sucs gastriques des enfants infectés par Helicobacter pylori, provoquant ainsi des douleurs à l’estomac.
Chez 5 enfants souffrant d’allergies alimentaires, le blocage des récepteurs des leucotriènes par des médicaments (montélukast sodique) a empêché les douleurs à l’estomac pendant une année d’immunothérapie orale.
Cette stratégie a également soulagé les symptômes de douleurs à l’estomac dans d’autres maladies inflammatoires telles que le purpura de Henoch-Schönlein, la mastocytose et la gastro-entérite à éosinophiles.
À l’inverse, la douleur à l’estomac était l’effet secondaire non psychiatrique le plus fréquent observé chez les enfants asthmatiques ou présentant une respiration sifflante précoce traités par des inhibiteurs des récepteurs aux leucotriènes.
10)Sensibilité à la douleur
Après une lésion nerveuse, les taux de leucotriène B4 et de son récepteur (BLT1) sont plus élevés dans les cellules nerveuses de la colonne vertébrale. Cela améliore l’activité des récepteurs impliqués dans la douleur (NMDA), augmentant finalement la sensibilité à la douleur.
De même, la liaison du leucotriène B4 à son récepteur renforce l’activité d’un récepteur impliqué dans la douleur inflammatoire (TRPV1). Alors que de faibles concentrations de ce leucotriène déclenchent ce processus, des concentrations plus élevées permettent au leucotriène B4 de se lier à un autre récepteur (BLT2), conduisant à un effet inverse.
11)Cicatrisation des tissus pulmonaires
Chez les souris dépourvues des agents nécessaires à la production de leucotriènes, l’inflammation pulmonaire chronique et la cicatrisation des tissus ont été réduites.
Pour en savoir plus
- Leucotriènes: Inhibiteurs &Moyens naturels de les bloquer
À emporter
Les leucotriènes sont des composés à base d’acide arachidonique qui activent les réponses immunitaires et inflammatoires. Ils sont nécessaires pour des réactions immunitaires saines aux microbes pathogènes, et ils attirent et activent les globules blancs pour prévenir et résoudre les maladies.
Un excès de leucotriènes peut favoriser une réaction inflammatoire malsaine. Les personnes souffrant d’asthme, d’allergies, de maladies cardiaques, de troubles métaboliques et d’autres affections inflammatoires ont tendance à avoir des taux de leucotriènes plus élevés que les personnes en bonne santé. Les leucotriènes peuvent également augmenter la sensibilité à la douleur et favoriser la perte osseuse.