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La maladie se présente généralement au début de la petite enfance, mais peut occasionnellement se présenter pendant la période néonatale. Une consanguinité a été rapportée chez 50% des patients. Les fièvres épisodiques sans infections évidentes, l’hyperpyrexie extrême et les convulsions fébriles dues à l’incapacité de dissiper la chaleur à la suite d’une anhidrose ainsi que l’auto-mutilation sont généralement les premiers signes de la maladie. La caractéristique cardinale est l’absence de transpiration sur le tronc et les extrémités, avec des patients occasionnels produisant un peu d’humidité sur le front, le bout du nez et le sillon fessier. La peau devient épaisse et calleuse avec lichenification des paumes, zones d’hypotrichose sur le cuir chevelu et ongles dystrophiques. Des réflexes tendineux profonds sont généralement présents. L’insensibilité à la douleur est profonde, entraînant une auto-mutilation, une auto-amputation et des cicatrices cornéennes, mais certains patients conservent la perception de la température. Le sens des vibrations et la proprioception sont normaux ou modérément diminués Les fractures osseuses sont lentes à guérir et les articulations porteuses de poids importants sont particulièrement sensibles aux traumatismes répétés et vont fréquemment au développement d’articulations de Charcot et d’ostéomyélite. L’hypotonie et les jalons de développement retardés sont fréquents dans les premières années, mais se normalisent parfois avec l’âge. La parole est généralement claire, mais les patients ont de graves difficultés d’apprentissage, de l’irritabilité, de l’hyperactivité et des troubles cognitifs. Une intelligence normale, cependant, a été rapportée chez quelques patients. Une hypotension posturale légère avec tachycardie compensatoire peut être présente, mais pas une hypertension épisodique. Environ 20% des patients ont une scoliose.