La pensée magique en médecine moderne: Antibiotiques IV pour la cellulite

« Je prends ces antibiotiques oraux depuis 36 heures et ma cellulite ne s’améliore pas. Mon médecin m’a envoyé parce que j’AI BESOIN d’antibiotiques INTRAVEINEUX. »

« Ce patient a une cellulite assez légère, mais il a de la fièvre, donc je pense que nous devrions opter pour des antibiotiques intraveineux. »

 » C’est une grosse cellulite. Il n’y a aucun moyen que cela s’améliore avec des antibiotiques par voie orale. »

Chez les médecins et les patients, il est généralement admis que les antibiotiques par voie intraveineuse sont meilleurs que par voie orale. Ils sont plus forts. Ils vont travailler plus vite. Ils sauveront le jour où les antibiotiques oraux ont échoué. Mais les bactéries qui flottent dans les tissus mous de votre jambe se soucient-elles vraiment (ou savent-elles même) si les antibiotiques sont entrés dans votre système par une veine ou par l’estomac?

Notre dévotion à l’IV m’a toujours semblé un peu idiote. En dehors de quelques infections vraiment émergentes, lorsque l’administration d’antibiotiques à la source quelques minutes plus tôt pourrait vraiment aider, il semble évident que les antibiotiques par voie orale et intraveineuse devraient être assez similaires. Oui, le patient doit pouvoir tolérer une prise orale. Et oui, l’agent choisi doit être efficacement absorbé par le tractus gastro-intestinal. Mais la plupart des patients peuvent avaler, et la plupart des antibiotiques que nous prescrivons sont bien absorbés par voie orale, en particulier pour la cellulite.

Biodisponibilité

Il y a beaucoup de choses pharmacologiques ringardes dont on peut parler, telles que la destruction dépendante du temps par rapport à la concentration, la pénétration tissulaire, l’effet post-antibiotique et divers facteurs de l’hôte qui peuvent modifier l’efficacité des antibiotiques. Bien que la physiopathologie et la pharmacologie soient intéressantes, elles sont souvent trompeuses en médecine et perdent de l’importance lorsque nous avons des essais randomisés pour guider notre prise en charge (dont je parlerai dans un instant).

Cependant, il pourrait être utile de prendre un moment pour discuter de la biodisponibilité, ne serait-ce que parce que cela semble toujours se présenter. Par définition, la biodisponibilité est la proportion d’un médicament qui entre dans la circulation après son introduction dans le corps. La biodisponibilité est variable. Cela dépend d’un certain nombre de facteurs, tels que la co-administration avec des aliments, le pH gastrique, la fonction intestinale et la stabilité du médicament dans le tractus gastro-intestinal.

La biodisponibilité n’est que le pourcentage de médicament qui entre dans la circulation. Une faible biodisponibilité ne signifie pas nécessairement que le médicament sera inefficace. Un médicament avec une biodisponibilité orale de 10% peut fonctionner très bien si le patient est capable de tolérer une dose de 1 gramme par voie orale, mais seulement 1 mg doit atteindre la circulation pour obtenir l’effet désiré. Par exemple, l’azithromycine a une faible biodisponibilité orale (37%) mais est efficace par voie orale dans un certain nombre de conditions, y compris la pneumonie. (MacGregor 1997)

Cela étant dit, les médicaments de première intention contre la cellulite ont tous une excellente biodisponibilité. La céphalexine est biodisponible à 90-100%, la clindamycine à 90% et la doxycycline > à 90% lorsqu’elle est prise avec des aliments. (MacGregor, 1997) Le tableau suivant de MacGregor (1997) résume la biodisponibilité de nombreux antibiotiques couramment utilisés.

Essais contrôlés randomisés

Les meilleures preuves que nous ayons proviennent d’essais randomisés qui comparent directement les antibiotiques intraveineux aux antibiotiques oraux dans la cellulite. Il y a 4 de ces essais, et ils méritent d’être examinés un peu plus en détail, mais le résumé rapide est que les antibiotiques par voie orale semblaient meilleurs que les antibiotiques par voie intraveineuse dans les 4 essais.

Aboltins CA, Hutchinson AF, Sinnappu RN. Antimicrobiens oraux contre parentéraux pour le traitement de la cellulite: un essai randomisé de non-infériorité. Le Journal de la chimiothérapie antimicrobienne. 2015; 70(2):581-6. PMID: 25336165

Méthodes

• Essai randomisé, contrôlé, sans infériorité dans un seul centre en Australie
• Les patients ont été inclus s’ils avaient une cellulite aiguë (<5 jours) et le médecin urgentiste pensait avoir besoin d’antibiotiques par voie intraveineuse (en raison de la gravité de la maladie ou de la progression malgré les antibiotiques oraux).
• Les patients ont été randomisés pour un traitement oral par céphalexine à 1 gramme de QID ou un traitement parentéral par céfazoline à 2 grammes de BID.
• Des antibiotiques oraux ont été administrés pendant 10 jours. Dans le groupe parentéral, des antibiotiques par voie intraveineuse ont été administrés jusqu’à ce que la cellulite ne progresse plus et que le patient soit afébrile, puis ils ont été passés à un traitement oral pour le reste du traitement de 10 jours.
• Le résultat principal était le temps jusqu’à ce qu’il n’y ait plus d’avancement de la zone de cellulite.

Résultats

• Ils comprenaient 47 patients.
• 43% avaient déjà reçu un traitement antibiotique avant d’être inclus dans l’étude.
• Le résultat principal (temps moyen sans avancement supplémentaire) était de 1,29 jour dans le groupe oral et de 1.78 jours dans le groupe IV (différence moyenne de 0,49 jour; IC à 95% de 1,02 à -0,04 jour). Oral était non inférieur à IV, mais pas tout à fait supérieur statistiquement.
• L’échec du traitement était plus élevé, mais pas statistiquement dans le groupe IV (5 vs 1, p = 0,1)
• Il n’y avait pas de différence dans les complications.
• Les patients ont évalué les deux traitements comme similaires en termes de commodité, d’efficacité et de satisfaction globale.

Mises en garde

• Un petit essai centralisé.
• Le groupe oral était un peu plus malade au début (plus de fièvre, tachycardie, patients présentant un nombre élevé de globules blancs et une CRP élevée), ce qui aurait pu biaiser les résultats en faveur du groupe traité par voie intraveineuse.
• L’essai n’a pas été mené en aveugle et le résultat principal est assez subjectif. Bien que je pense généralement que cela favoriserait le groupe intraveineux, tout chercheur s’attaquant à cette question remet probablement en question le dogme de la supériorité intraveineuse.

Bernard P, Chosidow O, Vaillant L. pristinamycine orale par rapport à la pénicilline standard pour traiter l’érysipèle chez l’adulte: essai randomisé, non infériorité, ouvert. BMJ (Recherche clinique ed.). 2002; 325(7369):864. PMID: 12386036

Méthodes

• Un essai multicentrique, ouvert, randomisé, sans infériorité dans 22 hôpitaux français (services de dermatologie, pas les urgences).
• Inclus les patients adultes atteints d’érysipèle (inflammation bien délimitée pendant moins de 5 jours avec fièvre ou frissons).
• Exclu les patients présentant une suspicion d’infection nécrosante, d’abcès, de piqûres, de VIH, d’immunosuppresseurs, d’exposition antérieure aux antibiotiques ou d’allergies aux médicaments à l’étude.
• Les patients ont été randomisés en pristinamycine orale à 1 gramme de TID pendant 14 jours ou en benzylpénicilline IV à 18 millions d’unités par jour divisées en 6 perfusions.
• Le résultat principal était le taux de guérison clinique (afébrile et éruption cutanée complètement résolues) au suivi environ 1 mois plus tard.

Résultats

• Ils comprenaient 289 patients. Il y avait beaucoup de pertes à suivre (22% dans le groupe oral et 27% dans le groupe IV).
• Pour le résultat principal, le taux de guérison était de 81% avec un traitement oral et de 67% avec une perfusion intraveineuse dans l’analyse par protocole. L’analyse de l’intention de traiter a également favorisé le traitement oral (taux de guérison 65% vs 53%). Ces chiffres permettent de conclure que la thérapie orale n’est statistiquement pas inférieure à la thérapie intraveineuse.
• La durée moyenne du séjour à l’hôpital était la même pour les deux groupes (11 jours!!).
• Il y avait plus d’effets secondaires (la plupart des IG) dans le groupe oral (28% vs 17%). Dans le groupe de la pénicilline, il y avait un cas de leucopénie et un cas d’érythème polymorphe.

Mises en garde

• Encore une fois, cet essai n’a pas été aveuglé.
• L’essai a été arrêté tôt car l’analyse intermédiaire a prouvé que le traitement par voie orale n’était pas inférieur à IV.
• La comparaison de deux classes différentes d’antibiotiques rend la comparaison plus complexe que simplement « IV versus orale”.
• Les patients sont probablement différents de ceux que je vois, car ils ont été admis dans les services de dermatologie. Cependant, ils étaient clairement malades, car la fièvre était un critère d’inclusion, et si la thérapie orale est suffisante pour les patients plus malades, elle l’est presque certainement pour les patients ambulatoires en meilleure santé.

Bernard P, Plantin P, Roger H. Roxithromycine versus pénicilline dans le traitement de l’érysipèle chez l’adulte: une étude comparative. Le journal britannique de dermatologie. 1992; 127(2):155-9. PMID: 1390144

Méthodes

• Un essai prospectif, multicentrique et randomisé.
• Ils comprenaient des patients de plus de 15 ans admis à l’hôpital pour des infections cutanées et des tissus mous non gangrenés. Les patients devaient avoir de la fièvre et un nombre de blancs élevé.
• Les patientes ont été exclues si elles étaient enceintes, avaient une allergie connue aux macrolides ou aux bêta-lactames, avaient une maladie hépatique ou rénale, avaient utilisé des antibiotiques au cours des 7 jours précédents, avaient une infection cutanée de la tête ou avaient un autre diagnostic tel qu’un abcès ou une TVP.
• Les patients ont été randomisés soit par voie orale avec de la roxithromycine (150 mg BID), soit par voie intraveineuse avec de la pénicilline (2,5 millions d’unités 8 fois par jour). Les antibiotiques ont été poursuivis jusqu’à ce que le patient soit afébrile pendant 10 jours.
• Ils n’indiquent pas explicitement un résultat principal.

Résultats

• Les 72 patients inclus.
• La durée moyenne du traitement était de 13 jours dans les deux groupes. (Le groupe IV est passé à l’oral après une moyenne de 6 jours).
• Les taux de guérison étaient de 84% avec la roxithromycine par voie orale et de 76% avec la pénicilline IV (p = 0,43).
• Il n’y a pas eu d’effets indésirables avec la roxithromycine mais 2 éruptions cutanées avec la pénicilline.

Mises en garde

• Cette étude n’a pas été réalisée en aveugle.
• La comparaison de deux classes différentes d’antibiotiques rend la comparaison plus complexe que simplement « IV versus oral ».
• Je ne connais pas la roxithmycine, je ne peux donc pas vraiment commenter la dose.

Jorup-Rönström C, Britton S, Gavlevik A, Gunnarsson K, Redman AC. L’évolution, les coûts et les complications de la thérapie par pénicilline orale par rapport à la pénicilline intraveineuse de l’érysipèle. Infection. 1984;12(6):390-4. PMID: 6394505

Méthodes

• Il s’agit d’un essai contrôlé à un seul centre, ouvert, randomisé.
• Les patients ont été inclus s’ils étaient admis à l’hôpital pour un érysipèle (une forte fièvre plus une plaque rouge indurée avec une bordure distincte).
• Les patients ont été exclus s’ils avaient une température inférieure à 38,5 celsius, un traitement antibiotique préalable, une septicémie, un abcès, une gangrène, une diarrhée, des vomissements ou s’ils avaient moins de 15 ans.

• Il y avait 4 groupes
  • phénoxyméthyl pénicilline orale (0.8 + 0.8 + 1.6 grammes). Ajusté à 1.6 grams TID for patients over 90 kg
  • Oral phenoxymethyl penicillin (0.8 + 0.8 + 1.6 grams) plus flucloxacillin (0.5 + 0.5 + 1 gram). Adjusted to phenoxymethyl penicillin 1.6 grams TID and flucloxacillin 1 gram TID.
  • Intravenous benzylpenicillin 3 grams TID. Adjusted to QID.
  • Intravenous benzylpenicillin 3 grams TID plus cloxacillin 2 grams TID. Both adjusted to QID
• For penicillin allergic patients, they compared clindamycin 300 mg TID orally to 600 mg TID intravenously.
• Les patients du groupe IV sont passés au traitement par voie orale après 2 températures consécutives inférieures à 37,5 C. Le traitement a été administré pendant au moins 10 jours.
• Il n’y a pas de résultat primaire clairement énoncé.

Résultats

• Ils comprenaient 73 patients (mais 233 étaient éligibles).
• La durée médiane de la fièvre était de 2 jours avec un traitement oral contre 3 jours avec IV.
• La durée moyenne de l’hospitalisation était de 5 jours avec un traitement oral contre 6 jours avec IV (p < 0,05).
• Le congé de maladie médian était de 13 jours par voie orale contre 16 par voie intraveineuse.
• La récurrence était de 11% avec l’oral contre 16% avec l’IV.
• Le coût quotidien dans le groupe oral était de 2 USD contre 27 USD dans le groupe IV.

Mises en garde

• Encore une fois, il s’agissait d’un essai non aveugle.
• Il existe un risque de biais de sélection en raison du grand nombre de patients éligibles non inclus.
• Ils avaient 4 groupes, mais ne présentaient les données que par voie orale ou intraveineuse pour une raison quelconque.

Il n’y a que 4 ECR. Ils sont tous petits et ils ont tous leurs défauts. Cependant, il n’y a même pas un soupçon de supériorité intraveineuse ici. En fait, dans chacun de ces essais, la thérapie orale semble meilleure que la thérapie intraveineuse. Une méta-analyse Cochrane des 2 articles Bernard et de l’article de Jorup-Rönström a conclu que la thérapie orale était en fait supérieure à la thérapie intraveineuse (RR 0,85, IC à 95% de 0,73 à 0,98). (Kilburn 2010) Les patients inclus dans ces essais avaient tendance à être plus malades que le patient cellulite moyen du service d’urgence (avec fièvre, symptômes systémiques ou échec antérieur des antibiotiques), ce qui me rend assez confiant que la non-infériorité des antibiotiques oraux s’extrapolera bien à une population plus généralisée. Ce serait bien de voir plus de recherches, mais plutôt que d’essayer de prouver que la thérapie orale n’est pas inférieure à la thérapie intraveineuse, compte tenu des coûts supplémentaires et des inconvénients de la thérapie intraveineuse, je pense que les recherches futures devraient considérer la thérapie orale comme l’étalon-or et essayer de démontrer que la thérapie intraveineuse est en fait supérieure.

Antibiotiques oraux dans d’autres conditions

Bien que les données sur les antibiotiques intraveineux par rapport aux antibiotiques oraux soient relativement rares pour la cellulite, les voies intraveineuses et orales ont été comparées dans un certain nombre d’autres maladies infectieuses. Dans la pneumonie pédiatrique, il a été démontré que les antibiotiques oraux étaient équivalents à la perfusion intraveineuse dans 4 grands ECR multicentriques. (Addo-Yobo 2004; Atkinson 2007; Hazir 2008; Agweyu 2015) Il existe également 4 ECR qui démontrent que le traitement par voie orale est aussi efficace que l’IV chez les adultes atteints de pneumonie, bien que dans 2 de ces essais, les deux premiers jours de traitement aient été administrés par voie intraveineuse dans les deux groupes. (Vogel 1991; Siegel 1996; Castro-Guardiola 2001; Oosterheert 2006) Un ECR a démontré des échecs de traitement équivalents mais une toxicité médicamenteuse moindre lors de l’utilisation d’un traitement oral pour traiter l’endocardite par rapport au traitement intraveineux. (Heldman 1996) Il existe également des revues Cochrane qui concluent que les antibiotiques oraux sont aussi bons que les antibiotiques IV dans la neutropénie fébrile, l’ostéomyélite chronique et la pyélonéphrite pédiatrique. (Conterno 2013; Vidal 2013; Strohmeier 2014)

Ces essais ne sont que la partie émergée de l’iceberg. Il existe de nombreuses autres études, portant sur un large éventail de maladies infectieuses, et toutes semblent arriver à la même conclusion: les antibiotiques oraux sont tout aussi bons que les antibiotiques intraveineux. Dans toutes mes recherches (bien que ma recherche ne soit en aucun cas systématique), je n’ai pas encore trouvé d’essai où les antibiotiques par voie intraveineuse étaient réellement meilleurs que par voie orale.

Méfaits

Il existe des méfaits associés aux antibiotiques intraveineux. Même une seule dose d’antibiotiques intraveineux au service des urgences a été associée à une augmentation significative de la diarrhée associée aux antibiotiques. (Haran 2014) En outre, la thérapie intraveineuse peut entraîner une phlébite, une thrombose, une lésion par extravasation, une infection localisée et une bactériémie. (Li 2015) Le risque global de bactériémie est faible avec un accès intraveineux périphérique, mais il augmente avec la durée du traitement, et nous pouvons nous attendre à entre 0,2 et 2 cas pour 1 000 jours de cathéter intraveineux. (Maki 2006, Edgeworth 2009). Afin de faciliter la thérapie intraveineuse ambulatoire, les médecins choisissent souvent des médicaments qui sont dosés une fois par jour, qui sont inutilement à large spectre. De plus, même en ambulatoire, la thérapie intraveineuse est nettement plus coûteuse que la thérapie orale. (Li 2015)

Résumé

En mettant tout cela ensemble, je pense qu’il est assez clair que les antibiotiques oraux devraient être utilisés pour la grande majorité des patients atteints de cellulite. Même les patients qui ont déjà pris des antibiotiques oraux semblent s’en tirer très bien lorsqu’ils sont randomisés à la céphalexine. (Aboltins 2015) En fait, les antibiotiques oraux semblent être le bon choix pour presque toutes les maladies infectieuses étudiées. Cela a du sens, étant donné que la bactérie vivant dans vos tissus reste ignorante du point d’entrée de l’antibiotique.

Il y a clairement des moments où un traitement intraveineux est nécessaire. Si un patient ne peut pas avaler. Si la dose requise ne peut pas être tolérée par voie orale. Si les antibiotiques oraux ne peuvent pas être absorbés, soit en raison de la structure chimique de l’antibiotique, soit en raison de problèmes intestinaux, qui surviennent souvent chez les personnes gravement malades. Ou dans les scénarios émergents, lorsque l’atteinte rapide des niveaux maximaux d’antibiotiques peut avoir de l’importance. Cependant, ceux-ci représentent une minorité de scénarios cliniques, en particulier lorsqu’on parle de cellulite.

Il est temps de dissiper la pensée magique qui entoure les antibiotiques intraveineux.

Article plus récent sur les antibiotiques oraux vs IV:Les antibiotiques oraux sont équivalents à IV (encore une fois) – l’essai OVIVA (Li 2019)

Question connexe: avez-vous besoin d’antibiotiques dans les morsures de chien?

Addo-Yobo E, Chisaka N, Hassan M. amoxicilline orale contre pénicilline injectable pour une pneumonie sévère chez les enfants âgés de 3 à 59 mois: une étude d’équivalence multicentrique randomisée. Lancette (Londres, Angleterre). ; 364(9440):1141-8. PMID: 15451221

Agweyu A, Gathara D, Oliwa J. amoxicilline orale contre pénicilline benzylique pour une pneumonie sévère chez les enfants kenyans: un essai de non-infériorité contrôlé randomisé pragmatique. Maladies infectieuses cliniques: une publication officielle de la Société des maladies infectieuses d’Amérique. 2015; 60(8):1216-24. PMID: 25550349

Atkinson M, Lakhanpaul M, Smyth A. Comparaison de l’amoxicilline orale et de la pénicilline benzylique intraveineuse pour la pneumonie acquise dans la communauté chez les enfants (essai PIVOT): un essai d’équivalence contrôlé randomisé pragmatique multicentrique. Thorax. 2007; 62(12):1102-6. PMID: 17567657

Infections par cathéter intravasculaire Edgeworth J.. Le Journal des infections hospitalières. 2009; 73(4):323-30. PMID: 19699555

Castro-Guardiola A, Viejo-Rodríguez AL, Soler-Simon S. Efficacité et sécurité de la thérapie orale et de commutation précoce pour la pneumonie acquise dans la communauté: un essai contrôlé randomisé. Le journal américain de médecine. 2001; 111(5):367-74. PMID: 11583639

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