L-Arginine et Hypertension

Résumé

L’hypertension est un problème de santé majeur qui touche près de 50 millions de personnes aux États-Unis. Malgré son association causale forte avec des complications de maladies cardiovasculaires, y compris l’infarctus du myocarde, l’insuffisance cardiaque et les accidents vasculaires cérébraux, la majorité des patients souffrant d’hypertension n’obtiennent pas un contrôle optimal de la pression artérielle. La prévalence de l’hypertension devrait augmenter avec le vieillissement de la population, l’épidémie croissante d’obésité et l’incidence croissante du syndrome métabolique. Un dysfonctionnement endothélial et une bioactivité réduite de l’oxyde nitrique (NO) représentent des anomalies physiopathologiques importantes associées à une maladie cardiovasculaire hypertensive. Les personnes souffrant d’hypertension présentent une dilatation épicardique émoussée et une dilatation vasculaire de résistance aux agonistes de l’oxyde nitrique dérivé de l’endothélium (EDNO) dans la circulation périphérique et coronaire, ce qui contribue probablement aux mécanismes de modification du tonus vasculaire dans l’hypertension. L’acide aminé L-arginine sert de substrat principal pour la production de NO vasculaire. De nombreuses études, bien que non uniformes, démontrent un effet bénéfique de la supplémentation en L-arginine aiguë et chronique sur la production d’EDNO et la fonction endothéliale, et il a été démontré que la L-arginine réduisait la pression artérielle systémique dans certaines formes d’hypertension expérimentale. Cette brève revue examine le rôle potentiel de la L-arginine dans l’hypertension et examine les mécanismes possibles de l’action de la L-arginine, notamment la modulation de la production d’EDNO, l’altération de la diméthylarginine asymétrique (ADMA):Équilibre de L-arginine et amélioration possible de la sensibilité à l’insuline. Compte tenu de la prévalence croissante de l’hypertension, des études cliniques randomisées chez l’homme portant sur le rôle thérapeutique potentiel de la L-arginine peuvent être justifiées.

Environ 50 millions de personnes aux États-Unis sont hypertendues, telles que définies par une pression artérielle systolique élevée ≥ 140 mm Hg (18,7 kPa) ou une pression artérielle diastolique ≥ 90 mm Hg (12,0 kPa) (1). L’hypertension est directement liée à des complications cardiovasculaires, notamment une maladie coronarienne, une hypertrophie ventriculaire gauche et une insuffisance cardiaque. Il représente le facteur de risque le plus courant d’accident vasculaire cérébral et contribue grandement au développement de l’insuffisance rénale et de la maladie rénale terminale. Les données compilées à partir de l’étude sur le cœur de Framingham du National, Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI)4 et du septième rapport du Comité national mixte (JNC-7) indiquent que la plupart des personnes développeront de l’hypertension au cours de leur vie (2). On estime que pour chaque augmentation de la pression artérielle de 20/10 mm Hg (2,7 / 1,3 kPa), le risque de décès cardiovasculaire double. Le nombre de patients hypertendus devrait augmenter en raison du vieillissement progressif de la population. Chez les personnes plus jeunes, l’épidémie d’obésité qui touche actuellement 65% de la population américaine et son lien avec l’hypertension artérielle et le syndrome métabolique sont susceptibles de produire une augmentation stupéfiante de la prévalence de l’hypertension (3). Les taux de mortalité par infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et autres maladies vasculaires diminuent régulièrement avec un traitement antihypertenseur efficace, et le traitement de l’hypertension représente la deuxième raison la plus fréquente de visites chez le médecin et de traitement médicamenteux sur ordonnance. Cependant, les données d’une enquête nationale montrent que seulement 70% des Américains sont conscients de leur tension artérielle élevée, et seulement un tiers des personnes souffrant d’hypertension sont traitées de manière adéquate ou parviennent à un contrôle optimal de la pression artérielle. Les interventions thérapeutiques complémentaires aux paradigmes thérapeutiques existants peuvent avoir des effets thérapeutiques marqués.

Dysfonctionnement endothélial dans l’hypertension

En ce qui concerne la voie oxyde nitrique / l-arginine, il est reconnu que l’endothélium module le tonus vasculaire par la synthèse et l’élaboration de médiateurs vasodilatateurs, y compris le NO (4). L’oxyde nitrique dérivé de l’endothélium (EDNO) régule le tonus artériel par une action dilatatrice sur les cellules musculaires lisses vasculaires qui dépend de l’activation de la guanylyl cyclase soluble et de l’augmentation conséquente du monophospate cyclique de 3’5′-guanosine intracellulaire (cGMP). Des études démontrant une augmentation de la pression artérielle chez des animaux dépourvus d’oxyde nitrique synthase endothélial (NOS) fournissent des preuves d’un rôle du NO dans la régulation de la pression artérielle (5). Les preuves pharmacologiques à l’appui de cette affirmation sont fournies par l’observation que la perfusion d’inhibiteurs de la NOS tels que la NG-monométhyl-l-arginine (l-NMMA) entraîne une élévation aiguë de la pression artérielle chez les animaux et une inhibition à long terme de la NOS entraîne une hypertension artérielle chronique (6). Les études humaines sur l’hypertension clinique qui ont examiné les réponses vasomotrices fournissent également des preuves de la perte de l’absence de bioactivité dans cet état pathologique. La dilatation vasculaire coronaire en EDNO-agonistes est altérée chez les patients souffrant d’hypertension essentielle, et des résultats similaires sont rapportés dans la plupart des études cliniques (7,8), mais pas dans toutes les études cliniques (9) sur la circulation de l’avant-bras. le l-NMMA réduit moins le flux sanguin au repos chez les patients hypertendus, suggérant un dérèglement de la libération basale ainsi que stimulée d’EDNO dans l’hypertension (10). Une réduction de la synthèse de NO ou une inactivation accrue peuvent jouer un rôle important dans les altérations du tonus vasculaire contribuant à une résistance artérielle accrue. Dans certaines études, la relaxation vasculaire en nitroglycérine est également émoussée (11), indiquant des altérations associées de la réponse du muscle lisse vasculaire au NO dérivé de l’endothélium ou d’une source exogène dans l’hypertension avancée.

L’inactivation de l’oxyde nitrique due à la génération excessive d’espèces réactives de l’oxygène, à l’augmentation de la production de vasoconstricteurs endogènes tels que l’angiotensine-II et l’endothéline, à la diminution de la biodisponibilité de la l-arginine et aux défauts des voies de transduction intracellulaires sont plusieurs mécanismes proposés impliqués dans la physiopathologie de l’hypertension (12). En plus des anomalies fonctionnelles du système vasculaire systémique, les études animales sur l’hypertension fournissent également des informations sur les mécanismes d’altération de l’action EDNO dans la régulation rénale du volume plasmatique et de l’hémodynamique, bien que les résultats dépendent fortement du modèle expérimental. Par exemple, chez les rats sensibles au sel Dahl, la charge en chlorure de sodium induit un dysfonctionnement endothélial et une hypertension, alors que la pression artérielle et les réponses vasodilatatrices restent normales lorsque ces animaux consomment un régime pauvre en sel. Dans ce modèle, la l-arginine empêche le développement de l’hypertension, et cet effet peut être surmonté par un inhibiteur de NOS (13). Il est maintenant entendu que la production de NO rénovasculaire module l’excrétion du sel et de l’eau, et que l’hypertension sensible au sel peut refléter une altération de l’absence d’action (14). En revanche, chez les rats spontanément hypertendus, la l-arginine n’empêche pas le développement d’une pression artérielle élevée, arguant d’une déficience absolue ou relative du substrat NOS dans certains mécanismes de l’hypertension.

On ne sait pas si le dysfonctionnement endothélial se développe à la suite d’une pression artérielle élevée chronique ou s’il est impliqué dans la pathogenèse de l’hypertension elle-même. Chez le rat, le blocage de la synthèse du NO par l’administration chronique de l-NMMA produit une hypertension sévère (15), et les souris déficientes en gène NOS endothélial sont hypertendues (5,16). La progéniture normotensive de patients souffrant d’hypertension essentielle présente une relaxation émoussée induite par l’acétylcholine qui peut être améliorée par l’administration de l-arginine, ce qui implique une anomalie primaire ou une base génétique pour un défaut d’activité nulle dans certaines formes d’hypertension (17). En revanche, des études démontrant que l’hypertension aiguë altère les réponses microvasculaires suggèrent que le dysfonctionnement vasomoteur peut être un phénomène secondaire et que le traitement antihypertenseur a le potentiel de restaurer l’action EDNO (18).

Des études longitudinales récentes démontrent que la perte d’homéostasie endothéliale dans l’hypertension joue un rôle clé dans les complications myocardiques, cérébrales et rénales associées au processus de la maladie. À l’appui de cela, Perticone et al. (19) ont examiné les réponses vasculaires à l’acétylcholine chez les patients souffrant d’hypertension non traitée et, après une période de suivi de 31 mois, ont signalé une augmentation marquée des événements cardiovasculaires indésirables chez les patients présentant un dysfonctionnement endothélial. Également important, une étude récente de Modena et al. (20) l’examen de la dilatation médiée par le flux de l’artère brachiale chez 400 femmes ménopausées consécutives souffrant d’hypertension légère à modérée montre que la restauration de l’homéostasie endothéliale peut être un déterminant critique du résultat cardiovasculaire global chez les patients hypertendus. Dans cette étude prospective, l’échec de l’amélioration de la fonction endothéliale au cours d’une période de traitement pharmacologique de 6 mois a prédit un mauvais résultat cardiovasculaire indépendamment de la méthode de traitement ou de l’ampleur de l’abaissement de la pression artérielle. Prises ensemble, ces études cliniques complémentaires suggèrent que l’inversion de la dysfonction endothéliale peut être une cible thérapeutique importante dans les maladies vasculaires hypertensives.

l-Arginine, fonction vasomotrice et hypertension

Comme la perte de l’absence de bioactivité est une caractéristique centrale du dysfonctionnement endothélial dans l’hypertension, la fourniture d’un substrat supplémentaire pour renforcer la production de NO a été suggérée comme une approche thérapeutique rationnelle. L’administration de l-arginine a amélioré la vasodilatation dépendante de l’endothélium dans un certain nombre d’études cliniques humaines sur l’hypercholestérolémie et l’athérosclérose (21,22). Cependant, seules quelques études ont examiné l’effet de la l-arginine sur la fonction vasomotrice en particulier dans l’hypertension, et les résultats ont été mitigés. Par exemple, chez 14 sujets présentant une pression artérielle élevée, la perfusion de l-arginine n’a pas augmenté le flux sanguin de l’avant-bras médié par l’acétylcholine, arguant d’une déficience absolue ou relative du substrat NOS (23). En revanche, 6 g de l-arginine orale ont amélioré de manière aiguë la dilatation médiée par l’écoulement de l’artère brachiale chez les patients souffrant d’hypertension essentielle, mais une réponse améliorée aux dilatateurs n’a pas été associée à une diminution de la pression artérielle (24). Il existe également un manque d’informations sur le rôle de la l-arginine dans la modulation de l’hémodynamique spécifiquement chez les patients hypertendus, bien que plusieurs sources de données démontrent un effet de réduction de la pression artérielle modeste avec le traitement. Dans un rapport sur des patients présentant une hypertension légère à modérée nouvellement diagnostiquée, la l-arginine orale (2 g t.i.d.) diminution de la pression artérielle et amélioration de la fonction endothéliale après 1 semaine de traitement (25). Chez les patients souffrant d’hypertension légère, la perfusion de l-arginine (500 mg / kg pendant 30 min) a abaissé la pression artérielle moyenne de 8% et réduit la résistance rénovasculaire (26). la l-Arginine réduit l’endothéline-1 sérique et l’angiotensine II, ce qui peut jouer un rôle dans son effet hypotenseur (27,28). En revanche, la l-arginine n’a pas induit d’hypotension chez les adultes présentant une hypertension maligne accélérée, ce qui suggère que la durée de la maladie, sa gravité et le degré sous-jacent de dysfonctionnement endothélial peuvent être des facteurs importants dans la réponse au traitement (29). Les effets hémodynamiques de la l-arginine sont également évidents chez les sujets normaux, qui présentent une réduction dose-dépendante de la pression artérielle avec des doses croissantes allant jusqu’à 30 g de l-arginine (30). Chez les adultes normotensifs, une perfusion de l-arginine (500 mg / kg) de 30 min a réduit la pression artérielle moyenne de99%, et cet effet hypotenseur a été associé à une augmentation du NO expiré et de la l-citrulline plasmatique, ce qui a mis en évidence une augmentation de la production endogène de NO (31). Ces résultats s’étendent aux enfants normotensifs, qui démontrent une chute rapide de la pression systémique moyenne en réponse à la l-arginine (500 mg / kg i.v. sur 30 min) qui est étroitement corrélée aux changements de la l-citrulline plasmatique (32).

Dans des expériences animales sur l’hypertension systémique, le traitement oral à la l-arginine semble réguler l’hémodynamique et restaurer l’homéostasie rénovasculaire, bien que cet effet semble être spécifique aux modèles sensibles au sel, comme mentionné précédemment. Chez les animaux sensibles au sel de Dahl, la l-arginine prévient le développement de l’hypertension et corrige l’élévation de la pression artérielle chez les rats exposés à un régime riche en sel (13). Ces effets physiologiques sont mis en parallèle avec une augmentation de l’excrétion urinaire de cGMP et de nitrate, confirmant l’hypothèse selon laquelle la l-arginine joue un rôle dans la modulation de la production de NO rénovasculaire. En revanche, la l-arginine n’affecte pas la pression artérielle chez les rats spontanément hypertendus, mais atténue l’hypertrophie cardiaque induite par la pression chez ces rats (33). Chez l’homme, la chute de pression avec le traitement à la l-arginine est plus prononcée chez les sujets sensibles au sel (34). D’un point de vue clinique, ces résultats soulèvent la question de savoir si la l-arginine aurait un effet thérapeutique plus important chez les patients sensibles aux mécanismes d’hypertension sensibles au sel.

diméthylarginine asymétrique

Bien qu’un nombre convaincant d’études démontrent un effet bénéfique de la l-arginine sur la fonction vasculaire et la biodisponibilité de l’EDNO, les mécanismes précis par lesquels la l-arginine module le tonus vasomoteur restent incomplets. (Plusieurs mécanismes proposés sont énumérés dans le tableau 1.) Dans des conditions physiologiques normales, la disponibilité de la l-arginine comme substrat pour la NO synthase endothéliale (eNOS) et la production de NO ne semble pas limiter le débit, car les concentrations intracellulaires ambiantes d’arginine se situent dans la gamme millimolaire, alors que Km d’eNOS pour le substrat est dans la gamme micromolaire (35). Dans une étude observationnelle d’hommes finlandais d’âge moyen, les quintiles d’apport alimentaire en l-arginine jusqu’à 6 g / j n’étaient pas corrélés avec la pression artérielle ou le risque cardiovasculaire (36). De plus, un patient présentant un déficit métabolique génétique associé à une concentration plasmatique de l-arginine nettement réduite ne présentait pas d’hypertension (37). Il est difficile d’expliquer une déficience relative du substrat biodisponible en tant que mécanisme dominant, et les actions alternatives de l’action de la l-arginine méritent d’être prises en compte. Il est possible que dans des conditions pathologiques, les constantes cinétiques in vitro ne s’appliquent pas à des conditions in vivo compartimentées. D’autres facteurs tels que l’absorption intracellulaire altérée de l-arginine et l’activité altérée ou découplée de la NO synthase endothéliale peuvent être importants. De plus, un nombre croissant de preuves indiquent que l’accumulation in vivo d’inhibiteurs endogènes de la NOS concurrentielle peut atteindre des concentrations suffisamment élevées dans des conditions pathologiques pour déplacer le milieu enzymatique qui fait de la l-arginine un facteur physiologique. Un de ces inhibiteurs, la diméthylarginine asymétrique (ADMA), a reçu une attention considérable. La signification physiologique de l’ADMA a été initialement décrite par Vallance et al. (38), l’oms a signalé des taux plasmatiques élevés d’ADMA chez des patients atteints d’insuffisance rénale terminale. Chez les patients hypercholestérolémiques, une augmentation de l’ADMA est associée à un dysfonctionnement endothélial qui est inversé par le traitement à la l-arginine. L’augmentation des taux d’ADMA est corrélée à la gravité de la maladie chez les patients atteints d’une maladie artérielle périphérique et est liée à un risque cardiovasculaire accru (39,40).