Letang a joué au hockey junior majeur pour les Foreurs de Val-d’Or de la Ligue de hockey junior majeur du Québec pendant trois saisons. Après avoir inscrit 32 points à sa saison recrue junior, il a été nommé dans la LHJMQ et dans l’équipe des recrues de la LCH. Cet été-là, il a été repêché au troisième tour, 62e au total, lors du Repêchage d’entrée dans la LNH 2005 par les Penguins de Pittsburgh. La saison suivante, une récolte de 68 points en seulement 60 matchs lui a valu les honneurs de la première équipe d’étoiles de la LHJMQ.
À l’issue du camp d’entraînement des Penguins, Letang fait ses débuts dans la LNH lors de la saison 2006-2007. Il marque son premier but dans la LNH à son troisième match, contre Henrik Lundqvist des Rangers de New York dans une victoire de 6-5. Cependant, après deux buts en sept matchs, Letang a été rayé deux fois et est ensuite retourné à Val-d’Or pour poursuivre son développement. À sa troisième saison avec Val-d’Or, il a mené les Foreurs à la finale de la LHJMQ en 2007 avec 31 points en après-saison, avant d’être balayé par les MAINEiacs de Lewiston en quatre matchs. Après l’élimination des Foreurs, il est assigné aux Penguins de Pittsburgh de la Ligue américaine de hockey (LAH), les Penguins de Wilkes-Barre/Scranton, qui participent au deuxième tour des séries éliminatoires de la Coupe Calder, et enregistre une aide à son seul match. À la fin de la saison, il a reçu trois prix majeurs de la LHJMQ. En plus de recevoir le trophée Émile Bouchard à titre de meilleur défenseur de la LHJMQ et le Trophée Paul Dumont à titre de meilleure personnalité, Letang a également reçu le trophée Kevin Lowe, à titre de meilleur défenseur défensif, témoignant des capacités de Letang aux deux extrémités de la glace.
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Pittsburgh PenguinsEdit
Après avoir commencé le saison 2007-08 à Wilkes-Barre/Scranton, Letang est rapidement rappelé par Pittsburgh après avoir inscrit sept points en dix matchs dans la LAH. Letang a excellé à sa saison recrue avec Pittsburgh et a été invité au Match des jeunes étoiles de la LNH 2008 lors du week-end des étoiles, aux côtés de son coéquipier Tyler Kennedy. Il termine la saison avec 17 points en 63 matchs, sixième parmi les défenseurs recrues. Faisant ses débuts en séries éliminatoires de la Coupe Stanley, Letang aide les Penguins à atteindre la Finale de la Coupe Stanley 2008, où ils sont battus en six matchs par les Red Wings de Détroit.
Au début de la saison 2008-09, les deux meilleurs défenseurs des Penguins, Sergei Gonchar et Ryan Whitney, ont tous deux été placés sur la réserve des blessés à long terme, augmentant immédiatement les responsabilités de Letang sur la ligne bleue de l’équipe. Il a été placé sur la meilleure paire défensive des Penguins avec Brooks Orpik, en remplacement de Gonchar. L’augmentation du temps de jeu a entraîné une saison de 10 buts et 33 points, menant tous les défenseurs de l’équipe. Au cours de la saison, Letang a également été invité à son deuxième match des jeunes étoiles de la LNH lors du week-end des étoiles 2009 dans sa ville natale de Montréal, jouant pour l’équipe des Sophomores.
Après que les Penguins ont éliminé les Flyers de Philadelphie au premier tour, Letang a marqué son premier but en carrière dans la LNH lors du troisième match du deuxième tour contre les Capitals de Washington le 6 mai 2009, en prolongation. Le statut de joueur de Letang pour le match était incertain en raison d’une blessure présumée à l’épaule résultant d’un coup de Mike Green reçu lors du match 3. Néanmoins, son but gagnant a réduit l’avance des Capitals dans la série à 2-1, aidant Pittsburgh à surmonter le déficit initial de la série 2-0 et à gagner en sept matchs. Accédant à la finale, ils rencontrent les Red Wings pour la deuxième année consécutive. Letang a marqué un but dans la série, dans le match 3, aidant les Penguins à vaincre les Red Wings en sept matchs. Ils remportent la Coupe Stanley le 12 juin 2009, remportant le match décisif 2-1 au Joe Louis Arena. Letang a terminé l’après-saison avec 4 buts et 13 points en 23 matchs.
La saison suivante, Letang enregistre un record en carrière de trois buts avec 24 passes décisives. En fin de saison régulière, Letang signe une prolongation de contrat de quatre ans jusqu’à la saison 2013-2014 le 30 mars 2010, pour un salaire annuel de 3,5 millions de dollars. Participant aux séries éliminatoires de la Coupe Stanley 2010 en tant que champions en titre, les Penguins sont éliminés au deuxième tour par les Canadiens de Montréal. Letang a dépassé son total de buts en saison régulière avec 5 réalisations en 13 matchs d’après-saison, ainsi que deux aides pour sept points.
Avec le départ du meilleur défenseur des Penguins, Sergei Gonchar, l’été suivant, Letang a assumé un rôle plus important avec le club en 2010-11. Profitant d’une année de carrière, il a été élu comme partant pour le Match des étoiles de la LNH 2011 à Raleigh, en Caroline du Nord. Avec un sommet en carrière de 50 points (huit buts et 42 aides), Letang termine la saison au deuxième rang des marqueurs des Penguins, derrière Sidney Crosby. Ses efforts ont aidé les Penguins à se hisser au quatrième rang de la LNH avec 49 victoires et 106 points malgré les blessures à long terme des trois meilleurs centres de l’équipe – Crosby, Evgeni Malkin et Jordan Staal. Contre le Lightning de Tampa Bay au premier tour, Pittsburgh a perdu la série en sept matchs; Letang a obtenu quatre aides.
Le 23 janvier 2012, Letang fait partie de la liste des étoiles de la LNH 2012 en remplacement de Dustin Byfuglien blessé, rejoignant ses coéquipiers Evgeni Malkin et James Neal. Dans leur défaite au premier tour des séries éliminatoires de la Coupe Stanley contre les Flyers de Philadelphie, Letang a marqué un but et a obtenu deux aides tout en écopant d’une inconduite de partie dans le match 3 pour avoir combattu Kimmo Timonen.
Le 2 juillet 2013, Letang signe un contrat de huit ans avec Pittsburgh d’une valeur de 58 millions de dollars qui entre en vigueur lors de la saison 2014-2015. Letang a disputé 34 matchs lors de la saison 2013-2014 avant qu’il ne soit annoncé qu’il manquerait six semaines après avoir subi un accident vasculaire cérébral. Le 16 mars 2014, Dan Bylsma, alors entraîneur-chef des Penguins, a annoncé que Letang avait été autorisé par les médecins à reprendre l’entraînement complet.
Lors de la saison 2015-16, Letang a été nommé pour jouer pour l’équipe de la Division métropolitaine au Match des étoiles de la LNH 2016. Il a marqué le but gagnant de la Coupe lors du sixième match de la Finale de la Coupe Stanley 2016, contre Martin Jones des Sharks de San Jose. Il est devenu le quatrième joueur de l’histoire de la LNH à inscrire un point sur les quatre buts gagnants en finale de la Coupe Stanley. Il termine quatrième du vote pour le trophée commémoratif James Norris en tant que meilleur défenseur de la LNH et est nommé dans la deuxième équipe d’étoiles de fin de saison.
Au cours de la saison 2016-2017, Letang a dû subir une intervention chirurgicale au cou en raison d’une hernie discale au cou et n’a pas participé aux séries éliminatoires. Malgré cela, son nom a été ajouté à la Coupe Stanley et il a également reçu une journée avec la Coupe.
Le 6 octobre 2018, dans une défaite de 5-1 contre les Canadiens de Montréal, Letang a enregistré sa 441e aide, établissant un nouveau record de franchise des Penguins pour le plus grand nombre de points par un défenseur. Le 11 février 2019, dans une victoire de 4-1 sur les Flyers de Philadelphie, Letang a dépassé Paul Coffey pour la plupart des buts par un défenseur des Penguins.