Excrétion asymptomatique du Virus de l’Herpès Simplex 1 et 2: Implications pour la prévention de la transmission

Il est contre-intuitif que la transmission sexuelle du virus de l’herpès simplex (HSV) résulte plus souvent d’un contact au cours d’un court épisode d’excrétion asymptomatique que d’un contact avec des lésions. Après tout, les titres de virus sont beaucoup plus élevés et la durée moyenne de l’excrétion est beaucoup plus longue lorsque des lésions sont présentes, et le risque de transmission suite à un seul contact avec des lésions est sans aucun doute beaucoup plus élevé qu’un seul contact avec une excrétion asymptomatique. Il y a plus de 2 décennies, le rôle de l’excrétion asymptomatique dans la transmission du VHS a été suggéré par l’évaluation de partenaires sexuels récents impliqués dans la transmission de l’herpès génital et par l’évaluation de mères qui ont transmis le VHS aux nouveau-nés mais n’avaient pas d’antécédents d’herpès génital.

Dans une étude publiée en 1985, les partenaires sexuels récents de personnes atteintes du premier épisode d’herpès génital ont été interrogés et évalués avec un examen clinique, une culture virale et des tests d’anticorps anti-herpès pour déterminer la source de la transmission sexuelle et si le partenaire source présentait des symptômes et était connu pour avoir l’herpès génital au moment de la transmission. Parmi les 66 partenaires sexuels récents identifiés comme le partenaire source, seulement 29 (44%) ont présenté des antécédents de contacts sexuels récents lorsque des lésions étaient présentes. La transmission de l’herpès génital chez la plupart des sujets de l’étude (37) semblait résulter d’un contact sexuel en l’absence de lésions ou de symptômes, et 23 des 66 contacts sources, dont 2 chez lesquels le HSV-2 a été isolé du col de l’utérus, n’avaient aucun antécédent d’herpès oral ou génital.

Bien que cette étude ait soulevé des préoccupations quant au risque potentiel de transmission lors d’une excrétion asymptomatique, il y avait des préoccupations justifiées quant au fait que les antécédents fournis par les partenaires sources pourraient être biaisés. Il était également difficile d’imaginer que l’excrétion asymptomatique puisse être responsable de plus de la moitié de la transmission sexuelle du VHS lorsque les données disponibles au cours des années 1980, basées sur la culture du virus, suggéraient que l’excrétion génitale asymptomatique du VHS-2 se produisait aussi rarement que 1% des jours chez les femmes et était difficile à détecter chez les hommes. Il n’y avait aucun moyen d’estimer le risque de transmission pendant les périodes d’excrétion asymptomatique, et aucune intervention d’efficacité prouvée ne pouvait être recommandée en dehors de l’abstinence. Aucune donnée n’était disponible concernant l’efficacité de l’utilisation systématique du préservatif entre les épisodes symptomatiques, et un rapport préliminaire a même suggéré que le traitement antiviral pourrait ne pas réduire la fréquence de l’excrétion asymptomatique.

La préoccupation concernant le biais de rappel par les partenaires sources a été en grande partie résolue dans une étude prospective menée auprès de 144 couples hétérosexuels avec 1 partenaire symptomatique atteint d’herpès génital et 1 partenaire asymptomatique sans antécédents d’herpès génital et sans anticorps HSV-2 détectable à l’entrée dans l’étude. Dans cette étude, les deux partenaires ont tenu des journaux intimes enregistrant chaque contact sexuel, ainsi que la présence ou l’absence de symptômes ou de lésions chez le partenaire symptomatique. La transmission a eu lieu dans 14 (9,7%) des couples, dont 13 dans lesquels des journaux intimes ont été tenus pendant la période de transmission. Bien que 4 couples (31%) aient signalé un contact sexuel pendant le prodrome (1 cas) ou dans les heures précédant la première observation des lésions par le partenaire symptomatique (3 cas), dans 9 cas (69%), la transmission a résulté d’un contact sexuel lorsque le partenaire source n’a signalé aucun symptôme ou lésion.

La fréquence de l’excrétion asymptomatique a été clarifiée dans une série d’études prospectives basées sur la détection de l’excrétion virale par amplification par réaction en chaîne par polymérase (PCR) de l’ADN viral, qui est beaucoup plus sensible que la culture virale. Dans ces études, l’excrétion asymptomatique des sites anogénitaux a été documentée chez 80% à 90% des hommes et des femmes séropositifs, était présente sur environ 20% des jours avec échantillonnage quotidien et était présente à une fréquence encore plus élevée au cours des 3 premiers mois après l’acquisition du premier épisode d’herpès génital. Le traitement par l’acyclovir oral, le valacyclovir ou le famciclovir a considérablement réduit la fréquence de l’excrétion asymptomatique et le traitement suppresseur quotidien par le valacyclovir a diminué à la fois la fréquence de l’excrétion asymptomatique et le risque de transmission d’une infection génitale par le VHS. De plus, il a également été démontré que l’utilisation systématique du préservatif entre les épisodes réduisait le risque de transmission de l’herpès génital.

Dans les études d’excrétion basées sur la PCR décrites ci-dessus, des échantillons ont été prélevés une fois par jour. Cependant, des études de modélisation mathématique récentes suggèrent que les épisodes de perte pourraient être causés par plusieurs courts épisodes de chevauchement plutôt que par des réactivations uniques, et un rapport de Zhu et al. suggère que la persistance de lymphocytes T spécifiques au HSV contigus aux terminaisons nerveuses sensorielles peut rapidement effacer les réactivations locales. Dans ce numéro de la Revue, Mark et al. rapportez les résultats d’une étude prospective sur l’excrétion orale chez 18 adultes sains séropositifs HSV-1 et l’excrétion anogénitale chez 25 adultes sains séropositifs HSV-2 qui ont prélevé des échantillons 4 fois par jour pendant 60 jours. L’excrétion anogénitale a été détectée sur 20% des 962 jours, et la durée médiane était de 13 h. L’excrétion orale a été détectée sur 12% des 691 jours au cours desquels les 4 échantillons ont été prélevés, et la durée médiane de l’excrétion était de 24 h. Remarquablement, > 20% des réactivations anogénitales et orales ont duré ⩽ 6 h, et 49% des réactivations anogénitales et 39% des réactivations orales ont duré112 h. Dans l’ensemble, 84% des sujets prélevant des prélèvements génitaux et 83% de ceux prélevant des prélèvements oraux avaient un échantillon positif de 1 ⩾ par PCR.

Une conclusion importante qui peut être tirée des résultats de l’étude de Mark et al. , les études précédentes sur l’excrétion basée sur la PCR et l’étude sur la transmission du valacyclovir une fois par jour montrent qu’il existe maintenant suffisamment de données pour considérer la mesure basée sur la PCR des taux d’excrétion asymptomatiques comme un marqueur de substitution du risque de transmission. Thérapie antivirale suppressive avec l’un des inhibiteurs de l’ADN polymérase du VHS (i.e., acyclovir, valacyclovir ou famciclovir) réduit considérablement la fréquence, mais ne supprime pas complètement la perte, et un traitement au valacyclovir une fois par jour réduit le risque de transmission d’environ 50% chez les personnes ayant des antécédents allant jusqu’à 9 épisodes par an. À ce titre, d’autres stratégies devraient être explorées pour tenter de réduire davantage la fréquence de l’excrétion asymptomatique et le risque de transmission. Que la stratégie utilise un vaccin thérapeutique, un modulateur immunitaire tel que resiquimod appliqué sur les lésions, un médicament antiviral avec une cible différente telle qu’un inhibiteur de l’hélicase-primase, ou 1 ⩾ de ceux-ci en combinaison avec l’un des inhibiteurs de l’ADN polymérase du VHS actuellement approuvés, il semble prudent d’évaluer d’abord le schéma thérapeutique dans une petite étude d’excrétion basée sur la PCR et de n’envisager une autre étude de transmission à grande échelle que lorsque la suppression plus complète peut être démontrée.

Bien que l’étude de Mark et al. limité aux adultes immunocompétents, leurs résultats peuvent également contribuer à notre compréhension de l’interaction du HSV-2 et du VIH dans l’acquisition et la transmission de l’infection par le VIH-1. Le risque d’infection par le VIH est augmenté par l’infection par le VHS-2, en particulier lorsque l’acquisition du VHS-2 est récente. Bien que l’acyclovir 400 mg par voie orale deux fois par jour n’ait pas diminué l’incidence de l’infection par le VIH chez les femmes en Tanzanie, l’observance basée sur le nombre de comprimés était sous-optimale et il n’y avait pas de diminution significative de l’excrétion génitale asymptomatique du HSV-2 chez les receveurs d’acyclovir.

Chez les personnes infectées par le VIH, la coinfection du HSV-2 entraîne l’activation du VIH latent et une augmentation des quantités d’ARN du VIH dans les sécrétions génitales et le plasma, et l’excrétion asymptomatique du HSV-2 est associée à une fréquence et une quantité plus élevées d’ARN du VIH-1 dans les sécrétions génitales. Dans certaines études réalisées avant la disponibilité d’un traitement antirétroviral hautement actif, l’ajout d’acyclovir à un traitement antirétroviral mono ou dualnucléosidique inhibiteur a prolongé la survie et le traitement par de l’acyclovir oral à forte dose a entraîné une diminution des taux plasmatiques d’ARN du VIH-1. Dans 2 études récentes impliquant des hommes et des femmes co-infectés par le VIH et le HSV-2 qui ne recevaient pas de traitement antirétroviral, le traitement par valacyclovir 500 mg 2 fois par jour a entraîné une diminution des charges plasmatiques moyennes d’ARN du VIH-1 de 0,33 à 0,53 log10 copies /mL. Les essais en cours devraient déterminer si ces diminutions de la charge de VIH entraînent une diminution de la transmission ou entraînent un retard dans la progression de la maladie.

Enfin, que devons-nous dire à nos patients concernant l’excrétion asymptomatique et le risque de transmission? Les brevets concernant l’herpès génital devraient être informés que le simple fait d’éviter les contacts sexuels en présence de lésions n’est pas suffisant pour prévenir la transmission et que l’excrétion asymptomatique est fréquente et constitue le mécanisme de transmission le plus courant aux partenaires sexuels. On peut également conseiller aux patients que, bien que rien de moins que l’abstinence puisse assurer une protection complète, le risque de transmission peut être considérablement réduit à la fois par un traitement antiviral suppresseur et par l’utilisation régulière de préservatifs.