Espèces de Plasmodium (Paludisme)

APERÇU: Ce que chaque clinicien doit savoir

Le paludisme reste la maladie tropicale la plus importante qui touche l’homme. La condition est causée par des protozoaires du genre Plasmodium. L’infection est transmise à l’homme par le moustique anophéline femelle.

Le genre Plasmodium comprend >170 espèces différentes qui infectent les mammifères, les reptiles, les oiseaux et les amphibiens. Quatre espèces sont connues depuis longtemps pour causer le paludisme chez l’homme : Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale et P. malariae. Plus récemment, P. knowlesi, qui infecte normalement les macaques à longue queue et à queue de porc, a été impliqué comme une cause de paludisme humain en Asie du Sud-Est – Bornéo, Thaïlande, Singapour et certaines parties des Philippines.

Malgré l’éradication du paludisme endémique des régions développées d’Amérique du Nord et d’Europe, on estime que la maladie touche environ 600 millions de personnes dans le monde et provoque un à trois millions de décès chaque année, la majorité chez des patients de cinq ans ou moins. La maladie est causée par l’une des cinq espèces de Plasmodium différentes (voir ci-dessus), mais la majorité de la morbidité et de la mortalité attribuées au paludisme, en particulier l’atteinte du système nerveux central (SNC), sont causées par P. falciparum. À l’exception des Caraïbes et de certaines parties de l’Amérique centrale, les souches de P. falciparum sont généralement résistantes à la chloroquine.

Les sporozoïtes du paludisme sont transmis de la salive du moustique Anophèle femelle au patient lorsque le moustique pique une personne pour son repas sanguin. En 8 heures, des milliers de sporozoïtes sont transportés rapidement vers le foie où ils se multiplient de manière asexuée en environ sept à dix jours pour devenir des schizontes hépatiques (tissulaires) (également appelés schizontes pré-érythrocytaires) ou les hypnozoïtes dormants produits par P. vivax et P. ovale. Ces schizontes hépatiques pré-érythrocytaires contiennent des dizaines de milliers de mérozoïtes. À maturité, ces schizontes provoquent l’éclatement de l’hépatocyte infecté, libérant des milliers de mérozoïtes dans la circulation sanguine. Les mérozoïtes se fixent aux récepteurs de surface des érythrocytes, puis pénètrent et infectent les érythrocytes individuels, résidant dans une vacuole tapissée de matériau provenant de la surface de l’érythrocyte lui-même. La mérozoïte se transforme en trophozoïte dans la vacuole, se nourrissant de l’hémoglobine du globule rouge hôte. Le trophozoïte précoce se manifeste sous la forme d’anneaux classiques vus en microscopie optique. Le trophozoïte s’agrandit dans la vacuole et se développe pour occuper la majeure partie de l’érythrocyte et, après environ 24 à 36 heures, entre dans un deuxième stade de division asexuée pour former un schizonte érythrocytaire contenant chacun 12 à 24 mérozoïtes par érythrocyte infecté. Cette schizogonie se produit dans le sang pour le paludisme causé par P. vivax, P. ovale et P. malaria; habituellement, chez P. falciparum, la schizogonie du paludisme ne se produit que dans les capillaires profonds.

Les récepteurs nécessaires à la fixation sont spécifiques de l’espèce Plasmodium. Par exemple, P. vivax se fixe au globule rouge via un récepteur lié à l’antigène du groupe sanguin de Duffy. Ainsi, les individus d’Afrique de l’Ouest, qui ont généralement du sang négatif à Duffy, résistent à l’invasion et à l’infection par P. vivax. Même maintenant, l’infection à P. vivax reste rare chez les autochtones d’Afrique de l’Ouest.

L’intervalle de temps entre la piqûre de moustique et l’entrée des mérozoïtes dans la circulation sanguine est d’environ 10 à 14 (plage: 7 à 28) jours et est connu sous le nom de période de préparation. La réplication asexuée continue dans la circulation sanguine par des cycles répétés de maturation et de rupture des globules rouges avec libération de mérozoïtes entraîne éventuellement une infection symptomatique. Au cours de ce processus, une fraction des mérozoïtes subit une différenciation sexuelle et se développe en formes sexuelles appelées gamétocytes, qui ne produisent pas de symptômes eux-mêmes mais qui peuvent circuler pendant une période prolongée. C’est l’ingestion de gamétocytes mâles et femelles qui conduit au cycle de reproduction sexuée chez le moustique Anophèle femelle, entraînant les sporozoïtes mobiles qui forment un zygote dans l’intestin moyen du moustique. Le zygote mûrit ensuite en un ookinète, qui pénètre et enkyste dans la muqueuse de la paroi intestinale du moustique. Les oocystes résultants s’agrandissent, puis se rompent pour libérer des sporozoïtes qui envahissent ensuite les glandes salivaires des moustiques pour compléter le cycle de vie. Ces sporozoïtes sont ensuite transmis à l’homme au moment de la prochaine alimentation sanguine.

Dans P. vivax et P. infections ovales certains parasites du stade hépatique ne se divisent pas immédiatement mais restent sous une forme dormante ou hypnozoïte. La période de dormance peut aller de quelques semaines à plus d’un an avant la reprise de la réplication. Cette période de dormance et de réplication retardée soulignent la tendance à la rechute caractéristique des infections à P. vivax et à P. ovale.

Le paludisme est largement répandu dans les pays en développement, en particulier en Afrique subsaharienne, en Amérique centrale et dans les Caraïbes, en Amérique du Sud, en Asie centrale et du Sud, dans les régions tempérées de l’Asie de l’Est et de l’Asie du Sud-Est et dans certaines parties de l’Océanie. P. l’infection à falciparum est prédominante en Afrique subsaharienne, en Asie du Sud-Est et dans certaines parties des Caraïbes, en particulier en Haïti et en République dominicaine. P. falciparum et P. vivax sont rencontrés simultanément en Amérique du Sud et dans le sous-continent indien. P. malariae se trouve le plus souvent en Afrique subsaharienne, mais peut être rencontré dans la plupart des zones endémiques. L’infection de P. knowles a été trouvée à Bornéo et en Asie du Sud-Est.

L’épidémiologie du paludisme est déterminée par une interaction complexe de plusieurs facteurs, notamment la densité du vecteur moustique, les températures ambiantes (y compris d’autres conditions environnementales), les mouvements de population, l’altitude, les taux de parasitémie parmi les populations endémiques et les espèces de moustiques anophélines. De plus, les individus atteints de paludisme asymptomatique (porteurs d’espèces de Plasmodium) sont significativement sous-identifiés et représentent donc un important facteur de transmission inconnu du paludisme. Le lecteur est fortement invité à accéder au site Web du CDC pour obtenir les données les plus récentes sur l’épidémiologie, la répartition géographique et la résistance aux médicaments chez Plasmodium spp. pays par pays.

P. vivax et P. ovale infectent généralement les jeunes érythrocytes (généralement les retriculocytes), tandis que P. malariae a une prédilection pour les vieilles cellules. Pour cette raison, ces trois espèces manifestent rarement une parasitémie > 2%. En revanche, P. falciparum infecte les érythrocytes de tous âges et peut donc se manifester par des niveaux de parasitémie souvent > 5%.

La rechute, la récidive et la recrudescence sont trois complications importantes des infections à plasmodium qui doivent être appréciées et comprises dans le contexte du paludisme non traité. Pour le paludisme causé par les deux malaria récurrentes — P. vivax et P. ovale – le traitement par un schizonticide sanguin entraîne invariablement une réponse immédiate. La rechute est due à la reprise de la réplication d’hypnozoïtes précédemment dormants dans le foie avec développement en schizontes pré-érythrocytaires qui produisent des mérozoïtes qui réinventent la circulation sanguine. La rechute est généralement prévenue en traitant avec un cours de primaquine. Suite à une seule exposition / piqûre de moustique, le patient naïf du paludisme peut périr au cours de la maladie initiale ou développer à la fois une réponse immunitaire humorale et cellulaire, qui après des infections récurrentes pourrait conduire à un phénomène connu sous le nom de prémunition. Une récidive est appelée recrudescence si elle est causée par la persistance de formes sanguines en petit nombre entre les attaques. Les recrutements peuvent se produire sur une période de plusieurs années. La récurrence est définie comme une réinfection si elle est due à une nouvelle inoculation de sporozoïtes à partir d’un vecteur de moustiques.

Quel est le meilleur traitement?

1. Avant toute décision, il est recommandé au clinicien d’appeler la ligne d’urgence des CDC contre le paludisme au 1-770-488-7788 ou au 1-855-856-4713 (de 8h à 17h, heure de l’Est) et, si après les heures de travail, au 770-488-7100. Il s’agit d’une recommandation standard pour tous les cliniciens qui rencontrent un patient atteint de paludisme et qui ne sont pas sûrs du diagnostic et / ou du plan de traitement. Si simple P. le paludisme à falciparum est diagnostiqué, ou si le paludisme est suspecté mais que l’espèce infectieuse n’est pas connue, ou si l’infection est mixte, le traitement initial doit être comme si le patient avait le paludisme à P. falciparum avec quinine, ou atovaquone / proguanil (Malarone), ou artéméther / luméfantrine (Coartem.) En raison de la résistance généralisée en Afrique, en Asie du Sud-Est et en Amérique latine, l’Organisation mondiale de la Santé recommande l’utilisation d’un traitement combiné à l’artésunate, le cas échéant, pour le traitement de l’ensemble du paludisme à P. falciparum. Coartem contient 20 mg d’artéméther et 120 mg de luméfantrine.

• Quinine utilisée pour le traitement du paludisme à P. falciparum: 600 mg de quinine P.O. toutes les 8 heures pendant 5 à 7 jours en association avec 200 mg de doxycycline par jour pendant 5 à 7 jours ou 450 mg de clindamycine toutes les 8 heures pendant 7 jours. La quinine est bien absorbée après administration orale ou intramusculaire. Si le parasite est susceptible d’être sensible, de la pyriméthamine avec de la sulfadoxine (Fansidar) en une dose unique (75 mg de pyriméthamine et 1,5 g de sulfadoxine) peut être administrée à la place de la doxycycline ou de la clindamycine.

• L’artéméther/luméfantrane (Coartem) peut être administré à la place de la quinine. La dose est de quatre comprimés deux fois par jour par voie orale pendant trois jours (soit 24 comprimés pendant 60 heures).

• L’atovaquone /proguanil (Malarone) est considéré comme le plus sûr de tous les antipaludéens et peut être administré à la place de la quinine. Cette combinaison est efficace contre le paludisme à P. falciparum résistant à la chloroquine et agit en empêchant le développement des parasites dans le foie.

• Remarque: Fansidar est un complément au traitement par la quinine et n’est pas recommandé en prophylaxie. En outre, la pyriméthamine n’est pas recommandée seule; elle est généralement administrée avec de la sulfadoxine. La toxicité du Fansidar est généralement liée au composant sulfa plutôt qu’à la pyriméthamine.

• Remarque: Il n’est pas nécessaire de prescrire de la doxycycline, de la clindamycine ou du Fansidar après un traitement à la Malarone ou à l’artéméther-luméfantrane.

2. Paludisme grave à P. falciparum. Encore une fois, avant d’entreprendre toute action, il est recommandé au clinicien d’appeler la ligne d’urgence des CDC contre le paludisme au 1-770-488-7788 ou au 1-855-856-4713 (de 8h à 17h, heure de l’Est) et, si après les heures de travail, au 770-488-7100. Il s’agit d’une recommandation standard pour tous les cliniciens qui rencontrent un patient atteint de paludisme et qui ne sont pas sûrs du diagnostic et / ou du plan de traitement. Si le patient est gravement malade ou incapable de prendre un traitement par voie orale, un traitement antipaludéen parentéral est indiqué. L’artésunate intraveineux doit être utilisé de préférence à la quinine pour le paludisme grave à falciparum chez l’adulte. De plus, l’administration d’artésunate ne dépend pas d’une perfusion à débit contrôlé ou d’une surveillance cardiaque.

• Le traitement par artésunate est de 2,4 mg / kg stat IV à l’admission, puis à 12 heures et 24 heures, puis une fois par jour.

• Si l’artésunate parentéral n’est pas disponible, la quinine doit être administrée par perfusion intraveineuse. La dose de charge de quinine est de 20 mg / kg jusqu’à un maximum de 1,4 g de sel de quinine infusé pendant 4 heures, puis 8 heures après le début de la dose de charge, une dose d’entretien de 10 mg / kg (jusqu’à un maximum de 700 mg) de sel de quinine infusé pendant 4 heures toutes les 8 heures jusqu’à ce que le patient puisse avaler des comprimés pour compléter le traitement de 7 jours suivi de doxycycline ou de clindamycine comme décrit ci-dessus.

• La quinidine est considérée comme plus toxique que la quinine en raison de son association avec l’hypotension et l’allongement de l’intervalle QT. Il est utilisé si aucun autre médicament parentéral n’est disponible, mais uniquement avec un suivi par électrocardiogramme et une évaluation régulière des signes vitaux.

• La transfusion d’échange contre le paludisme sévère n’est plus recommandée et pourrait en fait aggraver l’évolution du patient.

3. Si le paludisme bénin (causé par P. vivax et moins fréquemment par P. ovale, P. malariae et P. knowlesi) est diagnostiqué, la chloroquine est le médicament de choix pour le traitement. La dose initiale est de 620 mg de base suivie d’une dose unique de 310 mg de base après 6 à 8 heures puis de 310 mg de base par jour pendant 2 jours. La chloroquine seule est satisfaisante pour le traitement de l’infection à P. malariae. Cependant, en cas de paludisme bénin causé par P. vivax ou P. ovale, l’élimination des parasites dans le foie est indiquée et est obtenue par administration orale de primaquine: pour l’infection par P. vivax, la dose de primaquine est de 30 mg par jour pendant 14 jours; pour l’infection par P. ovale, la dose de 15 mg par jour pendant 14 jours.

• Avant de commencer la primaquine, le patient doit subir un test d’activité de la glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) car la primaquine peut provoquer une hémolyse chez les personnes présentant un déficit en G6PD. Pour un déficit léger en G6PD chez l’adulte, la primaquine est administrée à une dose de 45 mg une fois par semaine pendant 8 semaines au total (pour les enfants, 750 microgrammes une fois par semaine pendant 8 semaines).

• Si le patient est incapable de prendre un médicament oral, la quinidine est administrée par perfusion intraveineuse.

Pathogenèse

P. le falciparum est la cause de la forme la plus maligne du paludisme et est associé à presque toutes les complications graves associées à l’infection. Le paludisme cérébral, en particulier, est la plus importante et la plus grave de ces complications. La mortalité attribuable demeure relativement élevée (20 %) et est souvent associée à des retards dans le diagnostic et le traitement. À mesure que les trophozoïtes de P. falciparum mûrissent dans les globules rouges, ils induisent la formation de petits boutons protéiques à la surface de l’érythrocyte. Ces boutons apparaissent à la surface de l’érythrocyte environ 15 heures après avoir pénétré et envahi la cellule, puis se lient aux protéines d’adhésion, également appelées molécule d’adhésion intercellulaire-1 (ICAM-1), sur les cellules endothéliales microvasculaires tapissant les capillaires dans divers organes et tissus du corps. La cytoadhérence résultante des érythrocytes parasités aux cellules endothéliales entraîne la séquestration d’un grand nombre de ces cellules dans les tissus profonds. La séquestration est le processus par lequel les érythrocytes contenant des formes matures de P. le falciparum adhère aux cellules endothéliales microvasculaires, ce qui entraîne une réduction ou une disparition marquée de ces cellules de la circulation. L’ICAM-1 est important pour la séquestration dans le cerveau. La séquestration ne se produit pas dans le paludisme causé par P. vivax, P. ovale ou P. malariae.

La séquestration des érythrocytes dans les petits vaisseaux sanguins et l’obstruction conséquente du flux microcirculatoire sont une propriété spécifique de P. falciparum et un mécanisme important provoquant le coma et la mort dans le paludisme cérébral. Le deuxième facteur important dans la pathogenèse du paludisme cérébral est l’augmentation de la production de chimiokines / cytokines. Dans une tentative de contrôler l’infection, le système immunitaire de l’hôte produit une réponse pro-inflammatoire puissante dans laquelle les cellules de la lignée macrophage-monocyte sont induites à libérer diverses chimiokines / cytokines, y compris le facteur de nécrose tumorale (TNF)-α, l’interleukine (IL)-1, IL-6 et IL-8. Cependant, cette réponse peut également induire des complications, telles qu’une anémie sévère, une hypoglycémie et une malaria cérébrale.

Les molécules d’adhésion sont régulées dans le paludisme à la suite de la production de cytokines, en particulier le TNF-α. De plus, les érythrocytes parasités ont tendance à adhérer aux cellules adjacentes non infectées, ce qui entraîne une rosette. De plus, à mesure que le parasite mûrit à l’intérieur de l’érythrocyte, la cellule normalement flexible devient plus sphérique et rigide. En raison du rosetting et de la rigidité accrue des érythrocytes parasités, les érythrocytes sont piégés dans les capillaires. Le résultat final de la cytoadhérence, du rosetting et de la rigidité est l’amélioration de la séquestration de P.
falciparum – érythrocytes parasités dans le système vasculaire cérébral, stagnation du flux sanguin cérébral et ischémie secondaire entraînant une hypoxie tissulaire, une acidose lactique, une hypoglycémie et une prévention de l’apport de nutriments aux tissus. Des concentrations élevées de TNF-α peuvent précipiter le paludisme cérébral en augmentant la séquestration des érythrocytes parasités. Bien que tous les tissus puissent potentiellement être impliqués, y compris le muscle cardiaque et le système gastro-intestinal, le cerveau est le plus profondément affecté.

Dans le SNC, ce processus entraîne un délire, une altération de la conscience, des convulsions, une paralysie, un coma et, finalement, une mort rapide s’il n’est pas traité. Les manifestations systémiques du paludisme grave à falciparum comprennent l’anémie, l’acidose lactique, l’hypoglycémie, l’œdème pulmonaire, le syndrome de détresse respiratoire chez l’adulte et la coagulation intravasculaire disséminée. Il est à noter que la physiopathologie du paludisme n’inclut pas la vascularite ni l’infiltration cellulaire inflammatoire dans ou autour du système vasculaire cérébral, et la plupart des patients n’ont aucune preuve d’œdème cérébral. L’augmentation de la pression intracrânienne résulte probablement d’une augmentation du volume sanguin cérébral global plutôt que d’un gonflement du cerveau résultant d’un œdème cérébral et d’une fuite capillaire. Le coma dans le paludisme n’est généralement pas associé à une augmentation de la pression intracrânienne. Les caractéristiques cliniques du paludisme à P. falciparum comprennent la fièvre et les frissons (83%), une altération du sensorium (48%), un ictère (27%), une anémie (75%), une atteinte cérébrale (45%), une thrombocytopénie (41%) et une insuffisance rénale (25%).

Le diagnostic doit être envisagé chez une personne ayant une conscience altérée, de la fièvre et des antécédents de voyage pertinents, ce qui est d’une importance cruciale à déterminer, tout comme l’histoire de savoir si le patient a pris ou était conforme à la prophylaxie contre le paludisme. L’emplacement du voyage est particulièrement critique car P. falciparum est généralement résistant à la chloroquine. La résistance au triméthoprime-sulfaméthoxazole, à la méfloquine et à d’autres agents a été documentée dans de nombreuses régions du monde, en particulier en Asie du Sud-Est et en Afrique subsaharienne. Parce qu’il n’y a pas de forme latente de P. falciparum dans le foie, comme c’est le cas pour P. vivax et P. ovale, les cas de paludisme à P. falciparum devraient devenir cliniquement évidents dans le mois suivant la sortie d’une zone endémique.

Le diagnostic de laboratoire de référence pour le paludisme est établi à partir de l’examen du frottis sanguin. Bien que les retards soient fréquents en raison du temps nécessaire à leur préparation et à leur lecture, les frottis sanguins épais et minces restent la pierre angulaire du diagnostic en laboratoire du paludisme dans la pratique actuelle. Malgré la disponibilité de tests diagnostiques rapides pour la détection du paludisme basés sur l’immunochromatographie à flux latéral, dans laquelle les cliniciens peuvent détecter les antigènes parasitaires du paludisme à partir d’échantillons de sang piqués au doigt en 10 à 15 minutes, l’examen microscopique des frottis sanguins reste la méthode la plus rentable pour le diagnostic du paludisme, à condition que les résultats parviennent à ceux qui ont besoin de savoir en temps opportun. C’est pourquoi dans de nombreuses régions du monde, c’est toujours le pilier du diagnostic.

Des kits de tests de diagnostic rapide (TDR) basés sur des plates-formes moléculaires à haute sensibilité et à haute valeur prédictive négative pour P. falciparum seraient particulièrement utiles dans les établissements de soins de courte durée dans les régions à faible endémicité du paludisme, où le diagnostic est suspecté mais le manque d’expertise en laboratoire empêche le diagnostic et la lecture des frottis sanguins. Enfin, les tests de diagnostic rapides peuvent être bénéfiques pour les patients gravement malades en confirmant ou en excluant rapidement un diagnostic de paludisme et en facilitant une intervention rapide. Les kits de test rapide pour le paludisme ont des limites qui empêchent de remplacer rapidement la microscopie des frottis sanguins. Ces limitations incluent l’incapacité de déterminer quantitativement la parasitémie ou de différencier les quatre espèces de Plasmodium.

Traitement du paludisme cérébral

Le paludisme cérébral non traité est mortel. En cas de paludisme grave avec atteinte du système nerveux central, le patient doit être traité comme s’il était atteint de paludisme à P. falciparum, quelle que soit l’interprétation préliminaire du frottis sanguin. Selon les CDC, si un paludisme grave est fortement suspecté mais qu’un diagnostic de laboratoire ne peut pas être posé à ce moment-là, le sang doit être prélevé pour des tests diagnostiques dès qu’il est disponible et les médicaments antipaludiques parentéraux ont commencé empiriquement. Après discussion avec les cliniciens de la hotline des CDC contre le paludisme, un plan d’action sera lancé. Une fois le diagnostic considéré comme probable, le gluconate de quinidine parentérale doit être instauré. Le schéma thérapeutique recommandé comprend une dose de charge de 6.25 mg de base / kg (= 10 mg de sel / kg) perfusés par voie intraveineuse pendant 1 à 2 heures, suivis d’une perfusion continue de 0,0125 mg de base / kg / min (= 0,02 mg de sel / kg / min). L’artémisinine parentale est le traitement préféré (en raison de la réduction des complications) et peut être libérée par le clinicien de la hotline du CDC contre le paludisme, puis transportée par avion jusqu’au lieu clinique du patient. La plupart des patients diagnostiqués avec une parasitémie de 5% élimineront les parasites de la circulation sanguine dans un délai d’environ 24h.

Un régime alternatif est une dose de charge intraveineuse de 15 mg base / kg (= 24 mg de sel / kg) de gluconate de quinidine perfusée par voie intraveineuse pendant 4 heures, suivie de 7,5 mg base / kg (= 12 mg / kg de sel) perfusée pendant 4 heures toutes les 8 heures, à partir de 8 heures après la dose de charge. Le traitement par gluconate de quinidine doit être associé à la doxycycline, à la tétracycline ou à la clindamycine. Si le patient ne tolère pas le traitement par voie orale, la doxycycline (100 mg toutes les 12 heures) ou la clindamycine (5 mg base / kg toutes les 8 heures) peuvent être administrées par voie intraveineuse jusqu’à ce que le patient puisse passer au traitement par voie orale.

Le gluconate de quinidine parentéral est cardiotoxique et peut induire une hypoglycémie hyperinsulinémique. Ainsi, un électrocardiogramme de base doit être obtenu avant d’initier le traitement et les taux de glucose doivent être surveillés de près. La prise en charge des soins intensifs comprend une surveillance continue de la pression cardiaque et artérielle avec une prise en charge appropriée des complications médicales coexistantes souvent associées au paludisme grave: convulsions, insuffisance rénale, syndrome de détresse respiratoire chez l’adulte, coagulation intravasculaire disséminée, acidose lactique, hypoglycémie, anomalies des fluides et des électrolytes, collapsus circulatoire, insuffisance rénale aiguë, infections bactériennes secondaires et anémie sévère.

Les corticostéroïdes intraveineux sont associés à de mauvais résultats et sont absolument contre-indiqués dans la prise en charge du paludisme cérébral. Le gonflement du cerveau au SCANNER est une découverte courante chez les patients adultes atteints de paludisme cérébral, mais n’est pas lié à la profondeur du coma ou à la survie. Le traitement au mannitol en tant que traitement d’appoint pour le gonflement du cerveau chez le paludisme cérébral adulte prolonge la durée du coma et peut être nocif. Les résultats des études sur les antipyrétiques, les anticonvulsivants (phénobarbitone), les anticytokines / agents anti-inflammatoires (anticorps anti-TNF, pentoxifylline, dexaméthasone), les chélateurs du fer et les sérums hyperimmuns ne se sont pas révélés bénéfiques pour améliorer les résultats des patients.

Avec le traitement, presque tous les patients atteints de paludisme au SNC se rétablissent complètement s’ils survivent à l’épisode aigu. Cependant, à l’échelle mondiale, la mortalité globale chez les enfants et les adultes reste inacceptable. Environ 12% des patients atteints de paludisme cérébral peuvent avoir des séquelles neurologiques durables, y compris la cécité corticale, des tremblements, des paralysies du nerf crânien et des déficits sensoriels et moteurs, bien qu’environ 50% de ces séquelles disparaissent avec le temps.

Quelles sont les manifestations cliniques de l’infection par cet organisme?

Symptômes clés

• Paludisme non compliqué: les symptômes sont nombreux et comprennent de la fièvre, des rigueurs, des maux de tête, des malaises, de l’anorexie, de la diarrhée et de la toux. Les symptômes sont associés au stade sanguin plutôt qu’au stade hépatique.

• Paludisme grave dû à P. le falciparum peut se développer chez les patients présentant initialement des symptômes relativement légers et une parasitémie faible. Cela souligne l’importance de diagnostiquer rapidement le paludisme à P. falciparum.

• Les états classiques de fièvre observés dans un paroxysme de paludisme sont le plus souvent reconnus dans le paludisme causé par une infection à P. vivax.

  Stade froid – le patient frissonne ou a une rigueur franche et la température augmente brusquement.

  Stade chaud – le patient est rincé et a un pouls rapide complet et une pyrexie soutenue

  Stade de transpiration – il y a transpiration avec trempage des vêtements et du linge de lit. La température chute rapidement.

La périodicité typique de ces paroxysmes dans les manuels et les articles classiques est de 48 heures pour P. falciparum, P. vivax et P. ovale; 72 heures pour P. malariae; et 24 heures pour P. knowlesi. Cependant, ces schémas de paroxysmes de fièvre ne sont souvent pas observés ou documentés en milieu clinique, en particulier chez les personnes non immunisées, et ne doivent donc pas servir de base pour établir ou exclure un diagnostic de paludisme.

• Paludisme compliqué: patients atteints de P. le paludisme à falciparum peut présenter des symptômes d’insuffisance rénale aiguë avec ou sans oligurie ou hémoglobinurie, œdème pulmonaire et syndrome de détresse respiratoire, coagulation intravasculaire disséminée (CID), vomissements et diarrhée, ictère et fièvre d’hémolyse intravasculaire, choc, anémie sévère, délire, désorientation, stupeur, coma, convulsions ou signes neurologiques focaux.

• La période médiane d’incubation du paludisme à P. falciparum est d’environ 12 jours et la présentation maximale serait au jour 28. Par rapport aux autres types, l’apparition est souvent insidieuse. Les patients peuvent présenter des symptômes pseudo-grippaux tels que fièvre, maux de tête, malaises, douleurs et ictère entraînant un diagnostic initial de mononucléose infectieuse ou d’hépatite virale. La fièvre est irrégulière et ne suit généralement pas un schéma tertiaire.

• La période d’incubation du paludisme à P. vivax est en moyenne de 13 à 17 jours. Le début est brusque avec des frissons et des rigueurs, généralement vers midi ou en début d’après-midi. Ce « stade froid » dure environ une heure et est généralement suivi d’un ”stade chaud » qui dure 4 à 6 heures, au cours duquel le patient développe une forte fièvre, des maux de tête, des malaises, des vomissements, des douleurs abdominales, une soif et une polyurie. Le ”stade chaud » est suivi du ”stade de transpiration », qui dure environ une heure au cours de laquelle la fièvre déferle et les symptômes disparaissent.

Résultats physiques clés

• Fièvre, sueurs trempées, herpès labial, splénomégalie, ictère. L’anémie est fréquente.

• Malaria algide: le syndrome de choc aigu associé à un collapsus vasculaire peut être la caractéristique du paludisme à P. falciparum. La bactériémie à Gram négatif est une caractéristique bien reconnue de ce syndrome.

• Le syndrome de splénomégalie tropicale est bien reconnu dans les zones hyperendémiques. Il est rare avant l’âge de 10 ans. Les principales caractéristiques cliniques comprennent la splénomégalie et des taux d’IgM élevés, ainsi que des agrégats d’IgM dans les cellules de Kupffer du foie.

• Paludisme cérébral : les enfants sont particulièrement touchés. Encéphalopathie aiguë associée à des convulsions, de la somnolence, de la stupeur et du coma. Les patients peuvent manifester des signes compatibles avec une lésion du motoneurone supérieur, une posture d’extenseur et un regard déconjugué. Lors de la fundoscopie, un œdème papillaire ou des hémorragies rétiniennes peuvent être présents.

• L’insuffisance rénale aiguë peut être la caractéristique clinique présentant une oligurie, une urémie prérénale ou une anurie complète. C’est une complication rare chez les enfants. Une hémoglobinurie peut être présente chez les patients présentant une insuffisance rénale avec peu de parasites démontrables dans les frottis sanguins. Cette affection, autrement connue sous le nom de fièvre de Blackwater, est peu fréquente mais est bien décrite chez les patients atteints de paludisme et de déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase. Les facteurs précipitants comprennent le traitement avec de la primaquine et divers agents contenant des sulfates.

• Hypoglycémie: cette complication est la plus fréquente chez les enfants africains et est due à une déplétion du glycogène, et non à un traitement à la quinine.

• Anoxie tissulaire: cette complication peut être causée par la séquestration d’érythrocytes parasités, entraînant une altération de la perfusion tissulaire, une anémie, une hypovolémie ou une hypotension.

Le paludisme pendant la grossesse

La grossesse est associée à une probabilité accrue de contracter une parasitémie plasmodique. De plus, l’infection par le paludisme pendant la grossesse est une cause importante d’anémie, d’avortement ou de bébés de faible poids à la naissance, en particulier les bébés de première grossesse. Le paludisme pendant la grossesse entraîne une accumulation d’érythrocytes parasités dans la microcirculation placentaire. Une infection congénitale peut survenir dans le paludisme causé par toutes les espèces; le syndrome habituel est une anémie hémolytique progressive chez un enfant qui ne parvient pas à s’épanouir.

• Le paludisme congénital est plus fréquent avec le paludisme à P. vivax.

D’autres maladies imitent-elles ses manifestations?

• Dengue

• Fièvre typhoïde

• Fièvres hémorragiques virales

• Pneumonie

• Grippe

• Gastro-entérite

• Hépatite virale

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  Leptospirose

• Amibiase

• Septicémie à salmonelle

• Infections rickettsiennes

• Méningite à méningocoque

• Encéphalite virale

Quelles études de laboratoire devez-vous commander et quelles devriez-vous vous attendre à trouver?

Résultats compatibles avec le diagnostic

• L’hémogramme complet montre souvent une anémie normocytaire normochromique légère, une thrombocytopénie et une leucopénie.

• La vitesse de sédimentation des érythrocytes et les taux de protéines C-réactives (CRP) sont généralement élevés.

• Biochimie: le potassium est généralement normal bien qu’une légère hyponatrémie puisse être présente. Une acidose métabolique sévère peut entraîner un écart d’anions élargi

• Les tests enzymatiques hépatiques peuvent montrer des taux élevés de bilirubine, d’alanine transaminase (ALAT) et d’aspartate transaminase (ASAT). La glycémie peut être faible.

• Le liquide céphalo-rachidien est généralement normal dans le paludisme cérébral, bien que la concentration en protéines puisse être élevée. La concentration de lactate est augmentée proportionnellement à la gravité de la maladie. Le LCR peut apparaître jaune si le patient est profondément jauni.

Les résultats qui confirment le diagnostic

• Les frottis sanguins épais et minces restent l’étalon-or pour le diagnostic dans les pays endémiques. Les frottis peuvent être colorés avec des taches de Giemsa, Wright ou Leishman. Chez un patient suspecté de paludisme, deux à trois frottis sanguins effectués chaque jour pendant 3 à 4 jours et jugés négatifs pour les formes parasitaires sont nécessaires avant d’exclure le paludisme. Voir Tableau I.

  Tableau I.

  Résultats de frottis sanguins caractéristiques observés lors d’une infection par différentes espèces de Plasmodium

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  	Précoce	tardif
  P. falciparum	Non agrandi; Fentes de Maurer; multiple in a single red blood cell	6-12 merozoites; daisyhead form of schizonts
  P. vivax	Enlarged; Schuffner’s dots	12-24 merozoites
  P. ovale	Enlarged; fimbriated ends	6-12 merozoites
  P. malariae	Not enlarged; Points de Ziemann	6-12 mérozoïtes

• Bien que le retard soit courant en raison du temps nécessaire à la préparation et à la lecture formelles de frottis sanguins épais et minces, les frottis sanguins épais et minces restent la pierre angulaire du diagnostic en laboratoire du paludisme dans la pratique actuelle. Dans les régions du monde à faible endémicité, les tests de diagnostic rapide du paludisme (TDR) avec une sensibilité élevée et une valeur prédictive négative pour P.
  le falciparum est particulièrement utile, en particulier dans les régions de faible endémicité où le diagnostic est suspecté mais où l’expertise en laboratoire dans le diagnostic du paludisme n’est pas disponible. Le traitement RDT du paludisme peut être bénéfique pour les patients gravement malades en confirmant ou en excluant rapidement un diagnostic de paludisme et en facilitant une intervention rapide lorsque cela est indiqué. Les limites du TDR incluent leurs coûts relativement élevés et leur incapacité à quantifier la parasitémie. Les tests de réaction en chaîne par polymérase (PCR) sont très sensibles et spécifiques, mais ils prennent beaucoup de temps et sont coûteux. Le sérodiagnostic n’est d’aucune utilité pour le diagnostic d’une crise aiguë de paludisme. La principale utilisation du sérodiagnostic consiste à exclure le paludisme chez les personnes ayant des antécédents d’accès de fièvre récurrents qui ne sont pas observés lors d’un accès réel.

• L’aspect le plus important dans le diagnostic clinique du paludisme est d’avoir un indice de suspicion élevé et d’obtenir un historique de voyage complet.

Quelles études d’imagerie seront utiles pour établir ou exclure le diagnostic des espèces de Plasmodium?

• Les radiographies thoraciques sont indiquées si un patient suspecté de paludisme présente ou développe un collapsus circulatoire pulmonaire avec toux, hémoptysie et caractéristiques de lésion pulmonaire aiguë.

Quelles complications peuvent être associées à cette infection parasitaire, et existe-t-il des traitements supplémentaires pouvant aider à atténuer ces complications?

• Paludisme cérébral

• Paludisme algide: caractérisé par des vomissements sévères, une diarrhée et un collapsus circulatoire. Le pouls est rapide et de faible volume, et l’hypotension artérielle est profonde. Les patients peuvent présenter cette caractéristique, ou il peut s’agir de la première manifestation de septicémie à Gram négatif.Syndrome de splénomégalie tropicale: caractérisé par une splénomégalie massive et une infiltration lymphocytaire de sinusoïdes hépatiques. On pense qu’elle est due à une réponse immunologique anormale à une infection paludéenne répétée, et est l’une des causes les plus fréquentes de splénomégalie massive en Afrique subsaharienne et en Papouasie-Nouvelle-Guinée. Les parasites du paludisme sont rarement trouvés. Les taux sériques d’IgM et les titres d’anticorps antipaludiques sont élevés. Les patients répondent à des traitements prolongés par le Proguanil (200 mg par jour).

• SDRA (œdème pulmonaire idiopathique): l’œdème pulmonaire pendant la grossesse est souvent associé à une acidose sévère et à une insuffisance rénale. Une surveillance attentive de la réhydratation intraveineuse est d’une importance primordiale.

• Choc pulmonaire

• Syndrome hépatorénal

• Rupture splénique spontanée

• Hypoglycémie

• Syndrome néphrotique: associé au paludisme causé par P. malariae

• Acidose

Quel est le cycle de vie du parasite et comment le cycle de vie explique-t-il l’infection chez l’homme?

• Il y a deux cycles de vie : celui chez l’homme et l’autre chez les parasites. Les humains sont les hôtes intermédiaires. Les sporozoïtes, la forme infectieuse du parasite, sont injectés dans la circulation sanguine d’un être humain lorsque le moustique Anophèle prend son repas sanguin, initiant le début du cycle humain. Les sporozoïtes dans la circulation sanguine sont éliminés par les systèmes de défense du corps; cependant, ceux qui ne sont pas éliminés se transforment en schizontes hépatiques. Après plusieurs jours, le schizonte du foie se rompt et les mérozoïtes sont libérées dans la circulation sanguine. Pour P. vivax et P.ovale, les sprozoïtes peuvent se développer en hypnozoïtes – une forme latente qui reste dans le foie.

• Une fois dans la circulation sanguine, les mérozoïtes infectent les globules rouges, où ils passent par plusieurs stades de développement des trophozoïtes avant de se développer en schizontes érythrocytaires. Ces formes parasites sont asexuées. Les schizontes érythrocytaires se rompent finalement libérant des mérozoïtes dans la circulation. Le temps médian entre l’inoculation initiale des sporozoïtes et la libération des mérozoïtes varie selon les espèces de Plasmodium : 9 jours pour P. falciparum et 12 jours pour P. vivax.

• Environ 0,5 à 2% des mérozoïtes se développent en formes sexuelles haploïdes appelées gamétocytes; seuls les gamétocytes matures se trouvent dans le sang périphérique. Le patient est infectieux à ce stade. Le cycle sexuel chez le moustique commence lorsque le moustique Anophèle ingère un repas de sang contenant des gamétocytes.

• Le moustique Anophèle est l’hôte définitif ; les humains restent des hôtes intermédiaires. Des variations saisonnières ont été documentées en Afrique subsaharienne.

• P. ovale est prédominant en Afrique de l’Est et de l’Ouest. P.
  vivaxis répandu dans toutes les régions tropicales et subtropicales du monde.

• Le paludisme reste une cause majeure de morbidité et de mortalité dans les pays tropicaux et subtropicaux.

• Problèmes de contrôle des infections: il n’y a aucune raison de prendre des précautions d’isolement pour les patients atteints de paludisme en particulier.

• Prophylaxie

  La prophylaxie contre le paludisme est généralement indiquée pour les personnes qui se rendent dans des régions endémiques. Les facteurs à prendre en considération avant de décider d’un médicament pour une personne nécessitant une prophylaxie sont les suivants:

  (i) Les facteurs intrinsèques associés à la personne — par exemple, l’âge, le sexe, la fonction rénale et hépatique, les antécédents de réactions idiosyncratiques à certains médicaments; grossesse.

  (ii) La prévalence du paludisme dans la région à visiter.

  (iii) Le risque potentiel d’exposition aux piqûres de moustiques qui transmettent le paludisme.

  (iv) L’efficacité et les effets secondaires des médicaments recommandés.

  (v) La prévalence de la résistance aux médicaments. Il est préférable d’accéder aux sites Web des Centers for Disease Control and Prevention ou de l’Organisation mondiale de la Santé pour déterminer le risque relatif de contracter le paludisme dans le pays ou la région à visiter.

  En règle générale, la prophylaxie doit être commencée de 3 jours à une semaine (2 à 3 semaines dans le cas de la méfloquine) avant la date du voyage dans une région endémique. Les principales raisons du début de la prophylaxie avant le voyage sont d’établir une tolérance au médicament respectif et d’assurer une concentration plasmatique adéquate de l’agent au moment où la personne arrive à destination.

  La prophylaxie à la malarone ou à la doxycycline doit être commencée 2 jours avant le voyage. La doxycycline doit être poursuivie pendant 4 semaines après avoir quitté la région du paludisme; la Malarone doit être arrêtée une semaine après son départ.

  Des conseils spécialisés doivent être demandés pour une prophylaxie à long terme. Les agents couramment utilisés pour la prophylaxie à long terme comprennent le proguanil, la méfloquine, la doxycycline et la Malarone.

  Pour les personnes ayant des antécédents d’épilepsie, la chloroquine et la méfloquine ne conviennent pas à la prophylaxie. Au lieu de cela, la doxycycline ou la Malarone doivent être envisagées.

  Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la Malarone ou le proguanil ne doivent pas être utilisés. La méfloquine et la doxycycline sont appropriées pour la prophylaxie chez les patients présentant une insuffisance rénale.

  Les femmes enceintes devraient généralement éviter de se rendre dans les pays où le paludisme est endémique. Si un voyage est inévitable, la chloroquine et le proguanil peuvent être administrés aux doses habituelles. La doxycycline et la Malarone sont contre-indiquées.

  Une prophylaxie doit être envisagée chez les nourrissons allaités car la quantité d’agent présente dans le lait est variable et imprévisible.

  Les patients aspléniques présentant un risque particulier de contracter le paludisme, une prophylaxie doit être envisagée pour cette population de patients.

• La vaccination est-elle recommandée?

  Un vaccin efficace n’est pas encore disponible pour une utilisation de routine dans la prévention du paludisme. Pourtant, des essais cliniques sont actuellement menés en utilisant diverses protéines de surface du stade mérozoïte-érythrocytaire, puis en défiant des sujets avec cette espèce de Plasmodium.

• Existe-t-il des stratégies pour éviter l’exposition au vecteur?

  Pour le visiteur d’une région endémique, la première étape de la prévention consiste à instituer une protection contre les piqûres de moustiques. Cela signifie une protection individuelle contre les piqûres grâce à l’utilisation de moustiquaires et de nattes imprégnées de perméthrine à l’entrée des maisons; utilisation d’insectifuges tels que > 25% de diéthyltoluamide (DEET) appliqué sur la peau; et utilisation de manches longues et de pantalons portés à la tombée de la nuit et en pyjama (les moustiques Anophèles sont des mordeurs nocturnes, surtout tard dans la nuit). En outre, le lavage ou la pulvérisation de vêtements avec de la perméthérine s’est également révélé efficace pour repousser les moustiques et est utilisé comme complément à l’application de DEET tégumentaire.

• Existe-t-il des moyens d’éliminer le vecteur ou d’interrompre son cycle de vie?

  La lutte contre le paludisme est une entreprise complexe qui comporte plusieurs grandes composantes:

  (i) Gestion du niveau de l’eau.

  (ii) Modification du comportement humain.

  (iii) Activités contre le moustique adulte.

  (iv) Lutte larvaire à l’aide d’agents larvicides.

• La gestion du niveau d’eau implique le drainage des eaux stagnantes ou d’autres sites de reproduction potentiels qui facilitent la ponte des moustiques et le développement des larves. D’autres techniques environnementales incluent la modification de la salinité ou du pH d’un corps aquatique ou la pollution par la matière organique (les moustiques préfèrent une eau propre plutôt que polluée pour la ponte). De telles altérations de l’environnement peuvent entraîner des problèmes à long terme pour la vie sauvage, sans parler de la santé publique.

  Les modifications du comportement humain qui facilitent la lutte contre le paludisme comprennent le port de vêtements sensibles au crépuscule et au coucher; l’utilisation d’insectifuges et de moustiquaires antipaludiques imprégnées d’insectifuges ou d’insecticides. Enfin, les conteneurs, tels que les barils d’eau ou les réservoirs, devraient être couverts et le nettoyage de la pollution de l’environnement avec des bouteilles ou des récipients en plastique devrait être une priorité.

  Les activités contre le moustique adulte (imagocide) impliquent l’utilisation d’agents qui tuent ou dissuadent les moustiques adultes. Ces agents comprennent les pyréthrines, les hydrocarbures chlorés (par exemple, la dieldrine de DDT) et les anticholinestérases. Malheureusement, le moustique vecteur adulte a réagi à ces agents en modifiant ses préférences d’alimentation et de repos. Des souches de moustiques résistants aux insecticides ont évolué.

  La lutte larvaire implique l’utilisation de divers agents chimiques, de poissons larvivores et de toxines bactériennes ayant une activité contre les larves. Les composés organophosphorés ont été utilisés avec un succès limité.

Comment cet organisme cause-t-il la maladie?

Quels facteurs clés de virulence permettent à l’agent pathogène de coloniser, de se propager d’une personne à l’autre, d’envahir les tissus et de provoquer leur destruction?

La réplication asexuée continue dans la circulation sanguine par des cycles répétés de maturation et de rupture des globules rouges avec libération de mérozoïtes entraîne une infection symptomatique. Plusieurs facteurs de virulence jouent un rôle clé dans la pathogenèse de la maladie qui affecte éventuellement les organes vitaux, le flux sanguin dans la microvasculature et le métabolisme de l’hôte dans divers tissus, y compris le cerveau, les poumons, les reins, le cœur, les tissus adipeux et la peau. Les principaux facteurs de virulence qui conduisent à la destruction des tissus sont les suivants :

• (i) Protéines dérivées du parasite spécifiques à la souche qui facilitent la cytoadhérence conduisant à la séquestration.

• (ii) Éléments qui favorisent la rosettisation des érythrocytes (la rosettisation est similaire à la cytoadhérence à certains égards, mais a tendance à entraîner une obstruction plus sévère de la microvasculature que la cytoadhérence).

• (iii) Toxicité cytokines (par exemple, TNF) responsables de nombreux symptômes et signes d’infection (les chimiokines/cytokines sont élevées chez P. falciparum et P. vivax malaria).

• (iv) Facteurs parasitaires intrinsèques qui affectent la déformabilité du globule rouge parasité.

• (v) Facteurs immunologiques associés à la formation de complexes immuns, à l’absence de réponse spécifique à l’antigène et à l’interférence avec le développement ordonné d’une réponse immunitaire spécifique.

• (vi) Facteurs qui conduisent à une augmentation de la perméabilité vasculaire systémique.

Comment ces facteurs de virulence expliquent-ils les manifestations cliniques?

À mesure que les trophozoïtes de P. falciparum mûrissent dans les globules rouges, ils induisent la formation de petits boutons à la surface des globules rouges. Ces boutons se lient aux molécules d’adhésion (également connues sous le nom de molécule d’adhésion intercellulaire-1) sur les cellules endothéliales microvasculaires, conduisant à la séquestration. La séquestration est le processus par lequel les érythrocytes contenant des formes matures de P. falciparum adhèrent aux cellules endothéliales microvasculaires, entraînant une réduction ou une disparition marquée de ces cellules de la circulation. La séquestration des érythrocytes dans les petits vaisseaux sanguins et l’obstruction conséquente du flux microcirculatoire sont une propriété spécifique de P. falciparum et un mécanisme important provoquant le coma et la mort dans le paludisme cérébral. La séquestration se produit principalement dans les veinules des organes vitaux.

Un facteur important dans la pathogenèse du paludisme cérébral est l’augmentation de la production de cytokines. Dans une tentative de contrôler l’infection, le système immunitaire de l’hôte produit une réponse pro-inflammatoire puissante dans laquelle les cellules de la série macrophage-monocyte sont induites à libérer diverses cytokines, y compris le facteur de nécrose tumorale (TNF)-α, l’interleukine (IL)-1, l’IL-6 et l’IL-8. Cependant, cette réponse peut également induire des complications, telles qu’une anémie sévère, une hypoglycémie et une malaria cérébrale. Les cytokines favorisent la cytoadhérence et bien qu’elles interviennent dans la destruction des parasites en activant les leucocytes, les espèces d’oxygène et les peroxydes qui en résultent sont nocifs pour le patient.

Les érythrocytes parasités ont tendance à adhérer aux cellules adjacentes non infectées, ce qui entraîne une rosettisation. De plus, à mesure que le parasite mûrit à l’intérieur de l’érythrocyte, la cellule normalement flexible devient plus sphérique et rigide. En raison du rosetting et de la rigidité accrue des érythrocytes parasités, les érythrocytes sont piégés dans les capillaires. Le résultat final de la cytoadhérence, du rosetting et de la rigidité est l’amélioration de la séquestration des érythrocytes parasités par P.
falciparum dans le système vasculaire cérébral, la stagnation du flux sanguin cérébral et l’ischémie secondaire entraînant une hypoxie tissulaire, une acidose lactique, une hypoglycémie et une prévention de l’apport de nutriments aux tissus. Dans le SNC, ce processus entraîne un délire, une altération de la conscience, des convulsions, une paralysie, un coma et, finalement, une mort rapide s’il n’est pas traité. Les manifestations systémiques du paludisme grave à falciparum comprennent l’anémie, l’acidose lactique, l’hypoglycémie, l’œdème pulmonaire, le syndrome de détresse respiratoire chez l’adulte et la coagulation intravasculaire disséminée.

La physiopathologie du paludisme n’inclut pas la vascularite ou l’infiltration cellulaire inflammatoire dans ou autour du système vasculaire cérébral, et la plupart des patients n’ont aucune preuve d’œdème cérébral.