Sources d’exposition
Dans le présent article, nous avons démontré la distribution de la Dg dans le tissu osseux cortical et sa corrélation avec les autres éléments détectés. On sait par les antécédents du patient que l’IRM a été réalisée 8 mois avant la biopsie, mais on ignore encore si un agent de contraste a été utilisé. Par conséquent, nous ne pouvons pas affirmer que le signal Gd provient de la rétention de cet événement d’exposition unique. Il est juste de noter que d’autres sources d’exposition au Gd que l’IRM CE sont possibles29,30.
L’extraction et la transformation d’éléments de terres rares (ERE) peuvent être mentionnées à cet égard, bien que les rapports sur l’exposition professionnelle associée à des effets négatifs sur la santé autres que la pneumoconiose soient sporadiques. Li et coll. on a constaté des niveaux urinaires plus élevés de La, Nd, Ce et Gd chez les travailleurs exposés aux particules ultrafines et aux nanoparticules d’oxydes de Ce et de La par rapport aux non exposés31, mais l’article suivant du groupe (probablement sur les mêmes sujets), sur les niveaux urinaires ajustés à la créatinine des ERE, n’a pas montré de différence significative dans les niveaux de gadolini32. Nous n’avons pas pu trouver de rapports sur les dépôts de gadolinium chez des sujets exposés au travail.
Au cours des dernières années, la pollution anthropique par le Gd, en particulier dans les systèmes aquatiques, est devenue un sujet de recherche approfondie33,34,35. Cependant, nous doutons que les faibles concentrations de Gd dans l’eau du robinet puissent conduire à l’accumulation constatée dans le tissu osseux; et étant donné les antécédents professionnels du sujet probable, la probabilité d’une exposition professionnelle présumée à des concentrations élevées de gadolinium est faible.
Notre hypothèse est que les observations faites dans cette étude pourraient être généralement caractéristiques de l’absorption du Dg par l’os, quelle que soit la source. Des expériences d’imagerie sur un plus grand nombre de biopsies de patients ayant des antécédents connus d’exposition au Gd sont nécessaires pour déterminer systématiquement l’accumulation / la rétention de Gd par rapport à la source et devraient être effectuées après cette étude pionnière.
Analyse ex vivo, localisation dans l’os
À ce jour, la rétention de la Dg dans l’os a été étudiée en masse et, dans de nombreux cas, des techniques basées sur le PIC ont été utilisées pour l’analyse16,17,36,37. Les recherches entreprises par spectroscopie d’émission atomique par plasma à couplage inductif (ICP-AES) et ICP-MS ont comparé le GBCA linéaire (Omniscan) au macrocyclique (ProHanse) et ont révélé des niveaux de rétention plus élevés dans l’os en cas d’agent de contraste linéaire36,37. Une enquête utilisant SEM-EDS pour l’analyse a rapporté qu’aucune Dg n’a été détectée dans l’os. Cela peut être dû aux limites de détection de la méthode choisie ou à la préparation précédente de l’échantillon, l’échantillon ayant été décalcifié14. Alors que les limites de détection d’EDS sont généralement autour de 0.5% en poids, la spectrométrie SR-XRF (telle qu’utilisée dans la présente étude) présente une sensibilité beaucoup plus élevée jusqu’à sub-ppm24, ce qui rend cette méthode plus appropriée pour l’analyse locale d’oligo-éléments tels que Gd. En effet, les concentrations de Gd prévues dans les os après exposition au GBCA sont de l’ordre de quelques ppm, ce qui est corroboré par les mesures en vrac (jusqu’à 1,77 µg Gd/g os37) et les expériences in vivo (moyenne 1,19 µg Gd/g os19).
Comme la concentration de gadolinium dans les structures détectées présente un intérêt considérable, nous avons tenté la quantification de la teneur locale en Gd – et obtenu les valeurs maximales comprises entre 70 et 270 µg/g (concentration maximale détectée localement, indicative, à ne pas confondre avec les valeurs de masse mentionnées ci-dessus !) – la procédure détaillée est décrite dans des documents supplémentaires. Ceci est bien corrélé avec les résultats obtenus dans une expérience d’imagerie élémentaire comparable utilisant une biopsie cutanée, où les concentrations de points chauds dans les cartes Gd dépassent 100 µg / g38.
En corrélant les cartes élémentaires obtenues au synchrotron ANKA et les images qBEI, nous avons pu attribuer les structures histologiques, qui semblent sujettes à l’accumulation de Dg, à savoir (i) les lignes de ciment et (ii) les parois des pores vasculaires (interface avec les canaux Haversiens/Volkmann). En théorie, le dépôt à l’intérieur des parois des canaux est dû au voisinage direct des vaisseaux sanguins qui constituent la principale voie d’administration de la Dg après exposition. Les lignées de ciment marquent les limites de l’ostéon, elles sont riches en minéraux et déficientes en collagène (par rapport à la matrice minéralisée de l’ostéon), et contiennent également des protéines non collagènes, telles que l’ostéopontine, les glycosaminoglycanes, l’ostéocalcine et la sialoprotéine osseuse39. Les lignes de ciment sont déposées à la phase d’inversion de la formation d’osteon (c’est-à-dire avant la formation des nouvelles lamelles séquentielles) 40. En supposant que l’exposition transitoire au Gd se soit produite à cette phase de la formation d’osteon, il est plausible que le Gd puisse être inclus dans la composition de la ligne de ciment et des lamelles adjacentes.
Corrélation avec d’autres éléments, mécanismes possibles de rétention
La corrélation de Gd avec d’autres éléments peut éclairer l’environnement chimique de Gd au sein des accumulations et le mécanisme de rétention. Les données disponibles sur les dépôts de Dg dans la peau suggèrent une colocalisation avec des éléments tels que Ca, P et Zn. Abraham et coll. observé Gd en association avec Ca par SIMS10. Birka et coll. a utilisé LA-ICP-MS et a conclu que les distributions Gd et P correspondantes suggèrent la présence de dépôts insolubles de GdPO4 dans la section tissulaire; et la corrélation entre Gd et Ca pourrait suggérer que Gd provoque des dépôts contenant du calcium, qui déclenchent la calcification11. George et coll. on a étudié l’accumulation de Gd dans la peau affectée par la NSF à l’aide de SR-XRF, et on a trouvé une corrélation claire entre les distributions de Gd, de Ca et de P, et l’utilisation de la spectroscopie à structure fine d’absorption étendue (EXAFS) a permis de supposer la présence de Gd sous forme de structures de type gdpo413. Une distribution inhomogène de Zn a également été trouvée dans l’ensemble des dépôts de Gd et de Ca, bien qu’il ait été conclu que le Zn ne montre pas de corrélation simple avec ces éléments dans la peau. En même temps, High et al. de plus, avec l’utilisation de SR-XRF, on a observé une colocalisation du Gd, du Ca et du Zn dans les tissus cutanés et émis l’hypothèse que le Ca et le Zn facilitent le déplacement du Gd de l’agent chélatant12. Des résultats intéressants ont été obtenus par Clases et al., qui a étudié non seulement la peau, mais aussi les dépôts cérébraux, en utilisant LA-ICP-MS. Dans la distribution élémentaire cutanée de Gd, P, Ca et Zn corrélée dans l’emplacement et la forme, en indiquant l’abondance d’espèces de phosphates insolubles, tandis que dans les corrélations cérébrales et la co-localisation de Gd avec P, Ca, Zn, ainsi que Fe ont été observées38.
Cependant, malgré toutes les recherches en cours, le mécanisme de l’incorporation du Dg dans l’os reste indéterminé, et la forme sous laquelle il est déposé n’est pas connue. L’étude de la distribution spatiale de la Dg dans l’os peut être déterminante pour comprendre cela, et de telles études sont appelées41. Bien que le mécanisme de dépôt cutané puisse différer de l’accumulation dans l’os, nous avons également trouvé Gd dans les régions calcifiées. Darrah et coll. il est suggéré que le Gd3+ ionique libéré par les chélates de Gd est ensuite incorporé dans la phase minérale carbonatée d’hydroxyapatite de calcium de l’os17. Un tel processus, dit « transmétallation », dans lequel la molécule de GBCA est supposée subir en environnement in vivo, fait référence à la compétition entre les cations endogènes (Fe3+, Zn2+, Mg2+, Ca2+, etc.) et Gd3+, ainsi qu’entre les anions endogènes (carbonate, hydroxyde, phosphate, etc.) et le ligand. La transmétallation du Ca est soutenue par la similitude du Gd avec le Ca, les rayons ioniques des ions sont de 107,8 pm pour le Gd et de 114 pm pour le calcium. Dans ce contexte, nous voudrions mentionner notre étude précédente sur l’incorporation de Sr dans l’os, car Sr est également chimiquement similaire à Ca. Chez les patients ayant reçu du ranélate de Sr pour le traitement de l’ostéoporose, la Sr a été principalement trouvée dans la matrice osseuse nouvellement formée (formée pendant la période d’augmentation des taux sériques de Sr) et elle a été incorporée dans les cristaux d’hydroxyapatite modifiant / augmentant la constante du réseau cristallin42,43. Par conséquent, nous pourrions émettre l’hypothèse que la rétention de la Dg est de même nature, ce qui peut être évalué plus avant par une analyse de spéciation.
L’autre concurrent possible de la transmétallation est le Zn, ce qui a déjà été suggéré par certaines des mesures ex vivo des dépôts cutanés discutées ci-dessus. En 2010, S. Greenberg a publié un rapport de cas sur un patient souffrant d’intoxication chronique au Zn, indiquant une possible rétention du Gd due à la transmétallation du Gd-zn44. Avec nos mesures effectuées à la source de lumière de Diamant et aux synchrotrons ESRF avec des faisceaux submicrométriques, nous nous sommes concentrés sur les structures Gd dans l’os minéralisé. Ces expériences d’imagerie ont révélé un chevauchement local de Gd et de Zn. Bien que leurs schémas de distribution ne soient pas les mêmes, la Dg ne semble être présente que dans les zones à forte teneur en Zn. Les études précédentes menées par notre groupe ont démontré une teneur élevée en Zn, Pb et Sr dans les conduites de ciment22. Les résultats actuels montrant des interdépendances entre Gd et Zn pourraient soutenir la transmétallation Gd-Zn en tant que mécanisme de rétention de Gd.
Signification et toxicité possible
Le gadolinium appartient au groupe des éléments des terres rares, il n’est normalement pas présent dans les organismes vivants et il est hautement toxique sous sa forme ionique libre Gd3+3. Le tissu osseux est métaboliquement actif et subit continuellement un remodelage. Par conséquent, une libération lente de Gd endogène dans la circulation sanguine est susceptible de se produire, et le risque est encore plus élevé chez les sujets présentant une résorption osseuse accrue (grossesse, allaitement, ménopause; chez les patients ostéoporotiques) 17,45. L’augmentation des préoccupations en matière d’innocuité concernant l’utilisation des AGGB a déclenché la recherche sur les animaux, en étudiant la rétention de la Dg par divers tissus, sous administration unique ou répétée de AGGB chez des animaux en bonne santé, ainsi que dans des modèles de maladies induites. Jost et coll. comparaison des AGGB linéaires et macrocycliques en ce qui concerne les dépôts cérébraux chez le rat après 2 semaines d’administration répétée à l’aide de LA-ICP-MS46. Un site auparavant inconnu d’accumulation de Gd a été identifié par Delfino et al., qui a observé un dépôt de Dg dans les tissus parodontaux dans un modèle murin avec une insuffisance rénale induite, en utilisant SR-XRF et LA-ICP-MS47. Des résultats intéressants montrant une accumulation différentielle de Gd par différents tissus osseux – os cortical, trabéculaire et moelle osseuse chez des rats juvéniles et adultes par ICP-MS ont été publiés par Fretellier et al.48. Une ligne de recherche intéressante – l’utilisation des AGGB pendant la grossesse et l’effet potentiel de la Gd sur le fœtus, ont été étudiés par Prola-Netto et al. chez les macaques rhésus, et bien que seuls des niveaux extrêmement faibles de Dg aient été trouvés dans les tissus juvéniles après une exposition in utero, le fémur a été identifié comme un site de rétention constante de Dg chez tous les animaux49. Jusqu’à présent, cependant, les études permettant d’élucider les mécanismes d’incorporation de la Dg dans l’os, ainsi que son devenir ultérieur, n’ont pas été entreprises, par conséquent, des modèles animaux et des études impliquant des biopsies humaines sont appelées50.
Les connaissances sur le dépôt de Gd à partir de GBCA dans les os sont importantes, en particulier au vu des preuves récemment obtenues de son comportement d’accumulation dans les tissus cérébraux et des risques possibles associés à la toxicité de la Gd libre. À notre connaissance, ces mesures constituent la première tentative d’imagerie des accumulations de Dg dans le tissu osseux, ce qui est d’une valeur exceptionnelle pour comprendre les mécanismes de rétention de Dg et, en outre, pour prédire la sécurité des AGGB.
Perspectives
Résumant les questions clés pour les recherches ultérieures sur lesquelles nous suggérons de nous concentrer: (i) analyse systématique des biopsies de patients ayant des antécédents connus de prise de GBCA en comparaison avec des témoins sans exposition clinique à la Gd, (ii) études animales comparant les animaux supplémentés à la Gd et les animaux témoins pour distinguer les schémas d’accumulation pour des événements d’exposition continus et de courte durée, (iii) quantification de la Gd dans l’os qui peut être réalisée en utilisant des étalons appariés à la matrice (les autres méthodes d’imagerie élémentaire, telles que LA-ICP-MS et SIMS pourraient également être appliquées); (iv) la spéciation de la Gd déposée doit être effectuée, par ex. par XANES et EXAFS pour acquérir des connaissances sur la forme chimique spécifique, ce qui est essentiel pour prédire le risque possible pour la santé (toxicité).