Fibrates
Les fibrates sont une classe de médicaments dérivés de l’acide fibrique, comprenant cinq médicaments : le clofibrate, le gemfibrozil, le bézafibrate, le ciprofibrate et le fénofibrate (tableau 23-6). Le traitement avec un fibrate réduit le cholestérol LDL de 5% à 20%, augmente le cholestérol HDL de 10% à 15% et diminue les triglycérides de 20% à 50%.168 Ce profil les rend attrayants pour le traitement de la dyslipidémie mixte. Il est maintenant largement considéré que les fibrates agissent comme des agonistes de PPARa. Des études cliniques ont montré une réduction de la mortalité cardiovasculaire et de la progression de l’athérosclérose en utilisant ces agents.21 Les fibrates sont efficaces pour abaisser les triglycérides et ont un rôle prouvé dans la prise en charge de l’hypertriglycéridémie sévère dans la réduction du risque de pancréatite. Les fibrates conviennent en combinaison avec des statines et des séquestrants d’acides biliaires. Les effets secondaires du traitement par le fibrate comprennent la myopathie, l’élévation des transaminases hépatiques, la lithiase biliaire et la pancréatite. Ils peuvent également être utilisés pour prévenir la pancréatite en cas d’hypertriglycéridémie sévère. Une surveillance des tests de la fonction hépatique tous les 3 mois pendant la première année de traitement par fibrate et chaque année par la suite est conseillée.
Une myopathie et une rhabdomyolyse peuvent survenir avec l’utilisation de tous les fibrates mais en particulier avec le gemfibrozil.169 La myopathie est généralement observée chez les patients traités en association avec une statine, mais peut également être observée en monothérapie avec du fibrate avec du gemfibrozil ou du fénofibrate. Le gemfibrozil interagit avec la glucuronidation des statines, qui n’est pas observée avec le fénofibrate, ce qui entraîne une élévation des taux de statines et un risque accru de myopathie. Le fénofibrate n’interfère pas avec le métabolisme des statines et, par conséquent, le risque de myopathie peut être moindre lorsqu’une statine est utilisée en association avec cet agent.170 171 Patients sous traitement par fibrate doivent être invités à consulter un médecin s’ils éprouvent des douleurs musculaires inexpliquées, une sensibilité ou une faiblesse. Le traitement par le fibrate doit être arrêté immédiatement chez tous les patients présentant une CPK élevée. Les fibrates peuvent être administrés avec des séquestrants d’acide biliaire; cependant, ils doivent être pris au moins 2 heures avant ou plus de 6 heures après le séquestrant d’acide biliaire.
Le gemfibrozil est un fibrate non halogéné, qui le différencie chimiquement des autres fibrates. Gemfibrozil est généralement administré à une dose de 900 mg à 1200 mg par jour en deux doses fractionnées avec une dose quotidienne maximale de 1500 mg. Le Gemfibrozil a démontré une amélioration significative des résultats cardiovasculaires, mais le mécanisme de cette amélioration n’est pas clair. Une vaste étude de prévention primaire, l’étude Helsinki Heart, a démontré une réduction de 34% de la mortalité cardiaque combinée et de l’infarctus du myocarde non mortel avec gemfibrozil chez les patients atteints d’hypercholestérolémie avec ou sans hypertriglycéridémie, avec une réduction plus importante observée chez les patients atteints de diabète sucré et de dyslipidémie sévère (68% et 71%, respectivement).172 Des données récentes à long terme ont confirmé la durabilité de cet avantage.173 Une autre étude a montré le bénéfice du gemfibrozil chez les patients atteints de maladie coronarienne présentant un cholestérol HDL faible (≥40 mg / dl) et un cholestérol LDL relativement normal (≥140 mg / dl), avec une réduction de 22% du critère principal de décès cardiaque et d’infarctus du myocarde non natal.174 Patients présentant une augmentation plus importante du cholestérol HDL ont montré le plus d’avantages. Alors que le cholestérol LDL mesuré n’a pas changé, une étude ultérieure a montré que le gemfibrozil augmentait la taille des particules de LDL, ce qui était en corrélation avec de meilleurs résultats cardiovasculaires.33
Le fénofibrate est un fibrate administré une fois par jour. La dose pour la préparation non micronisée est de 200 à 400 mg par jour. 67 mg de la préparation micronisée équivaut à 100 mg de la préparation non micronisée et est généralement administré dans une gamme de doses usuelles allant jusqu’à 200 mg par jour et une dose maximale autorisée de 267 mg par jour pour une hypertriglycéridémie sévère. Chez les patients atteints d’hypercholestérolémie, le fénofibrate provoque généralement une diminution du cholestérol LDL de 20% à 30% et une augmentation du cholestérol HDL de 10% à 30%. Chez les patients atteints d’hypertriglycéridémie, les taux de triglycérides diminuent de 40% à 55%. Avec le temps, la régression des xanthomes est décrite chez les patients atteints d’hypertriglycéridémie sévère. Chez les patients à haut risque de cardiopathie coronarienne avec des triglycérides élevés et un taux de cholestérol HDL bas, en particulier ceux atteints de diabète sucré ou de caractéristiques du syndrome métabolique, le fénofibrate réduit le risque cardiovasculaire.175 Dans les études angiographiques chez des patients diabétiques, le fénofibrate a réduit la progression angiographique de la maladie coronarienne.176 Dans un vaste essai randomisé contrôlé contre placebo chez des patients atteints de diabète sucré de type 2, le fénofibrate n’a pas montré de réduction significative du critère principal d’infarctus du myocarde non mortel et de décès coronarien, bien qu’il ait montré une réduction du critère secondaire d’infarctus du myocarde non mortel.177 Le fénofibrate a également un effet uricosurique léger, qui peut être bénéfique supplémentaire chez le cinquième des patients atteints de dyslipidémie présentant une élévation de l’urate. La biodisponibilité du fénofibrate n’est pas altérée par le colesevelam séquestrant les acides biliaires.178
Le bézafibrate est pris dans une préparation standard à la dose de 200 mg trois fois par jour ou dans une préparation à libération modifiée de 400 mg une fois par jour. Le ciprofibrate a un profil similaire à celui des autres fibrates de deuxième génération et est pris à une dose de 100 mg par jour. Le clofibrate, le fibrate prototypique, a une gamme de doses de 1000 mg à 2000 mg par jour en doses fractionnées.