Crème à la Naftine

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

La crème à la NAFTINE est un médicament antifongique topique

Pharmacodynamique

La pharmacodynamique de la Crème à la NAFTINE n’a pas été établie.

Pharmacocinétique

Des études de biodisponibilité in vitro et in vivo ont démontré que la naftifine pénètre dans la couche cornée en concentration suffisante pour inhiber la croissance des dermatophytes.

La pharmacocinétique de la crème de NAFTINE a été évaluée après une application topique une fois par jour pendant 2 semaines à 21 sujets adultes, mâles et femelles, avec tinea pedis et tinea cruris. La quantité totale médiane de crème appliquée était de 6,4 g (plage de 5,3 à 7,5 g) par jour. Les résultats ont montré que l’exposition systémique (c.-à-d. la concentration maximale (Cmax) et l’aire sous la courbe du temps 0 à 24 heures (ASC0-24)) à la naftifine augmentait au cours de la période de traitement de 2 semaines chez les 21 sujets. La moyenne géométrique (coefficient de variation ou CV%) ASC0-24 était de 117 (41.2) ng * hr / mL le jour 1 et 204 (28,5) ng * hr / mL le jour 14. La Cmax moyenne géométrique (CV%) était de 7 ng/mL (55,6) au jour 1 et de 11 ng/mL (29,3) au jour 14. Le temps médian jusqu’à la Cmax (Tmax) était de 8,0 heures (plage de 4 à 24 heures) le jour 1 et de 6,0 heures (plage de 0 à 16 heures) le jour 14. L’accumulation après 14 jours d’application topique était inférieure à deux fois. Les concentrations minimales ont généralement augmenté tout au long de la période d’étude de 14 jours. La naftifine a continué d’être détectée dans le plasma chez 13/21 (62%) sujets au jour 28, les concentrations plasmatiques moyennes (écart-type ou écart-type) étaient de 1,6 ± 0.5 ng/mL (plage inférieure à la limite de quantification (BLQ) à 3 ng/mL). Dans le même essai pharmacocinétique mené chez des patients atteints de tinea pedis et de tinea cruris, la fraction médiane de la dose excrétée dans les urines pendant la période de traitement était de 0,0016% au jour 1 contre 0,0020 % au jour 14.

Dans un deuxième essai qui a inclus 22 sujets, la pharmacocinétique de la crème de NAFTINE a été évaluée chez 20 sujets pédiatriques âgés de 13 à < 18 ans avec tinea pedis et tinea cruris. Les sujets ont été traités avec une dose médiane de 8,1 g (plage de 6,6 à 10.1 g) appliqué sur les zones touchées une fois par jour pendant 2 semaines. Les résultats ont montré que l’exposition systémique augmentait au cours de la période de traitement. La moyenne géométrique (CV%) de l’ASC0-24 était de 138 (50,2) ng*h/mL au jour 1 et de 192 (74,9) ng*h/mL au jour 14. La Cmax moyenne géométrique (CV%) était de 9,21 ng/mL (48,4) au jour 1 et de 12,7 ng/mL (67,2) au jour 14. La fraction médiane de la dose excrétée dans l’urine pendant la période de traitement était de 0,0030% au jour 1 et de 0,0033% au jour 14.

Un troisième essai a évalué la pharmacocinétique de la crème de NAFTINE chez 27 sujets pédiatriques âgés de 2 à< de 12 ans atteints de tinea corporis au moins modéré. Les sujets ont été divisés en groupes plus jeunes (de 2 à < 6 ans, 17 sujets) et plus âgés (de 6 à < 12 ans, 10 sujets). Des doses médianes de 1,3 g (plage de 1,0 à 3,1 g) et de 2,3 g (plage de 2,24,2 g) ont été appliquées une fois par jour pendant 2 semaines dans les groupes plus jeunes et plus âgés, respectivement, à la zone touchée plus une marge de ½ pouce. Des évaluations pharmacocinétiques plasmatiques et urinaires ont été effectuées le jour 1 dans le groupe plus âgé seulement et le jour 14 dans les deux groupes. Tous les sujets ont montré des niveaux mesurables de naftifine dans le plasma après application topique de crème de NAFTINE. Après une dose unique au jour 1 chez des sujets de 6 à < de 12 ans, les valeurs moyennes géométriques (% CV) de la Cmax et de l’ASC0-24 étaient respectivement de 3,60 (76,6) ng/mL et de 49,8 (64,4) ng*h/mL. Au jour 14 dans ce groupe, la Cmax et l’ASC0-24 étaient respectivement de 3,31 (51,2) ng/mL et de 52,4 (49,2) ng*h/mL. Chez les sujets de 2 à < âgés de 6 ans au jour 14, la Cmax et l’ASC0-24 étaient respectivement de 3,98 (186) ng/mL et de 54,8 (150)ng*h/mL. Dans le groupe plus âgé de sujets âgés de 6 à 12 ans, les expositions systémiques (Cmax et ASC0-24) aux jours 1 et 14 étaient comparables. La fraction médiane de la dose excrétée dans l’urine au cours des 24 heures suivant l’application du médicament au jour 1 et au jour 14 était de 0,0029 % et 0,0014 %, respectivement.

Microbiologie

Bien que le mécanisme d’action exact contre les champignons ne soit pas connu, le chlorhydrate de naftifine semble interférer avec la biosynthèse des stérols en inhibant l’enzyme squalène2,3-époxydase.Cette inhibition de l’activité enzymatique entraîne une diminution des quantités de stérols, en particulier d’ergostérol, et une accumulation correspondante de squalène dans les cellules.

Mécanisme de résistance

À ce jour, aucun mécanisme de résistance à la naftifine n’a été identifié.

Il a été démontré que la naftifine est active contre la plupart des isolats des champignons suivants, à la fois in vitro et dans des infections cliniques, comme décrit dans la section INDICATIONS ET UTILISATION:

Trichophyton rubrum

Études cliniques

Tinea Cruris

La crème de NAFTINE a été étudiée pour sa sécurité et son efficacité dans un essai multicentrique randomisé, en double aveugle, contrôlé par un véhicule, chez 146 sujets présentant une culture symptomatique et dermatophyte tinea cruris positif. Les sujets ont été randomisés pour recevoir de la crème de NAFTINE ou un véhicule. Les sujets ont appliqué une crème ou un véhicule à la NAFTINE sur la zone touchée et une marge de ½ pouce de peau saine entourant la zone touchée une fois par jour pendant 2 semaines. Les signes et symptômes de tinea cruris (présence ou absence d’érythème, de prurit et de détartrage) ont été évalués, et un examen KOH et une culture de dermatophytes ont été effectués au critère principal d’efficacité à la semaine 4.

L’âge moyen de la population de l’essai était de 47 ans et 87 % étaient des hommes et 43 % étaient des blancs. Au départ, il a été confirmé que les sujets présentaient des signes et des symptômes de tinea cruris, un examen KOH positif et une présence confirmée de dermatophytes sur la base des résultats de culture d’un laboratoire central de mycologie. L’analyse de la population intention-traitement était une comparaison des proportions de sujets ayant une guérison complète à la visite de semaine 4 (voir tableau 1). La guérison complète a été définie à la fois comme une guérison clinique (absence d’érythème, de prurit et de desquamation) et mycologique (KOH négatif et culture de dermatophytes).

Le pourcentage de sujets en cure clinique et le pourcentage de sujets en cure mycologique à la semaine 4 sont présentés individuellement dans le tableau 1 ci-dessous.

Table 1 Efficacy Results for Tinea Cruris Trial (Week 4 Assessment)

Endpoint	NAFTIN Cream, 2% N=75	Vehicle N=71
Complete Curea	19 (25%)	2 (3%)
Effective Treatmentb	45 (60%)	7 (10%)
Mycological Curec	54 (72%)	11 (16%)
a. La guérison complète est un paramètre composite de la guérison mycologique et de la guérison clinique. La guérison clinique est définie comme l’absence d’érythème, de prurit et de desquamation (grade 0). b. Un traitement efficace est une préparation de KOH négative et une culture de dermatophytes négative, un érythème, une desquamation et des grades de prurit de 0 ou 1 (absents ou presque absents). c. La cure mycologique est définie comme une culture négative de KOH et de dermatophytes.

Tinea Pedis interdigital

L’efficacité de la crème de NAFTINE a été étudiée dans un essai multicentrique randomisé, en double aveugle, contrôlé par un véhicule, chez 217 sujets présentant un tinea pedis interdigital symptomatique et en culture dermatophyte positif. Les sujets ont été randomisés pour recevoir de la crème de NAFTINE ou un véhicule. Les sujets ont appliqué une crème ou un véhicule de NAFTIN sur la zone affectée du pied plus une marge de ½ pouce de peau saine entourant la zone touchée une fois par jour pendant 2 semaines. Les signes et symptômes de tinea pedis interdigital (présence ou absence d’érythème, de prurit et de détartrage) ont été évalués et un examen KOH et une culture de dermatophytes ont été effectués au critère d’efficacité principal à la semaine 6.

L’âge moyen de la population de l’essai était de 42 ans et 71 % étaient des hommes et 57 % étaient des blancs. Au départ, il a été confirmé que les sujets présentaient des signes et des symptômes de tinea pedis interdigital, un examen KOH positif et une culture dermatophyte confirmée. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la proportion de sujets ayant une guérison complète à la visite de la semaine 6 (voir tableau 2). La guérison complète a été définie à la fois comme une guérison clinique (absence d’érythème, de prurit et de desquamation) et mycologique (KOH négatif et culture de dermatophytes).

Les résultats d’efficacité à la semaine 6, quatre semaines après la fin du traitement, sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous. La crème à la NAFTINE a démontré une guérison complète chez les sujets atteints de tinea pedis interdigital, mais une guérison complète chez les sujets ayant uniquement du tinea pedis de type mocassin n’a pas été démontrée.

Table 2 Efficacy Results for Interdigital Tinea Pedis Trial (Week 6 Assessment)

Endpoint	NAFTIN Cream, 2% N=147	Vehicle N=70
Complete Curea	26 (18%)	5 (7%)
Effective Treatmentb	83 (57%)	14 (20%)
Mycological Curec	99 (67%)	15 (21%)
a. La guérison complète est un paramètre composite de la guérison mycologique et de la guérison clinique. La guérison clinique est définie comme l’absence d’érythème, de prurit et de desquamation (grade 0). b. Un traitement efficace est une préparation de KOH négative et une culture de dermatophytes négative, un érythème, une desquamation et des grades de prurit de 0 ou 1 (absents ou presque absents). c. La cure mycologique est définie comme une culture négative de KOH et de dermatophytes.

Tinea Corporis

La crème de NAFTINE a été étudiée pour sa sécurité et son efficacité dans un essai multicentrique randomisé, en double aveugle, contrôlé par un véhicule, chez 184 sujets atteints de tinea corporis symptomatique et de culture dermatophyte positive. Les sujets ont été randomisés pour recevoir de la crème de NAFTINE ou un véhicule. Les sujets ont appliqué l’agent d’étude sur toutes les surfaces du corps affectées avec tinea corporis plus une marge de ½ pouce de peau saine entourant les lésions touchées pendant deux semaines. Les signes et symptômes de tinea corporis (présence ou absence d’érythème, d’induration et de prurit) ont été évalués et un examen KOH et une culture de dermatophytes ont été effectués pour évaluer le critère d’évaluation principal de l’efficacité au jour 21.

La population de l’essai était pédiatrique (≥2 à < 18 ans) avec un âge médian de 9 ans (crème de NAFTINE) ou 8 ans (véhicule); 61% des sujets étaient des hommes et 45% étaient blancs. Au départ, il a été confirmé que les sujets présentaient des signes et des symptômes de tinea corporis, un examen KOH positif et une culture dermatophyte confirmée. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la proportion de sujets ayant une guérison complète à la visite du jour 21. La guérison complète a été définie à la fois comme une guérison clinique (absence d’érythème, d’induration et de prurit sur toutes les lésions présentes au départ) et mycologique (KOH négatif et culture dermatophyte).

Les résultats d’efficacité au jour 21, une semaine après la fin du traitement, sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous.

Table 3 Efficacy Results for Pediatric Tinea Corporis Trial (Day 21 Assessment)

Endpoint	NAFTIN Cream, 2% N=91	Vehicle N=93
Complete Curea	42 (46%)	26 (28%)
Effective Treatmentb	53 (58%)	32 (34%)
Mycological Curec	57 (63%)	36 (39%)
a. La guérison complète est un paramètre composite de la guérison mycologique et de la guérison clinique. La guérison clinique est définie comme l’absence d’érythème, de prurit et de desquamation (grade 0). b. Un traitement efficace est une préparation de KOH négative et une culture dermatophyte négative, un érythème, un ion indurat et des grades de prurit de 0 ou 1 (absents ou légers). c. La cure mycologique est définie comme une culture négative de KOH et de dermatophytes.