PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action de la mésalamine (5-ASA) est inconnu, mais semble être local à la muqueuse intestinale plutôt que systémique. Production muqueuse de métabolites de l’acide arachidonique, à la fois par les voies cyclooxygènes, c’est-à-dire les prostanoïdes, et par les voies lipoxygénases, c’est-à-direLes leucotriènes et les acides hydroxyéicosatétraénoïques sont augmentés chez les patients atteints de colite ulcéreuse et il est possible que le 5-ASA diminue l’inflammation en bloquant la production de métabolites de l’acide arachidonique.
Pharmacocinétique
Absorption
La pharmacocinétique du 5-ASA et de son métabolite, l’acide N-acétyl-5-aminosalicylique (N-Ac-5-ASA), a été étudiée après une dose orale unique et multiple de 1,5 g d’APRISO dans une étude croisée chez des sujets sains à jeun. Au cours de la période à doses multiples, chaque sujet a reçuapriso 1,5 g (4 x 0.capsules de 375 g) toutes les 24 heures (QD) pendant 7 jours consécutifs.L’état d’équilibre a été atteint au jour 6 de l’administration de QD sur la base des concentrations minimales.
Après des doses uniques et multiples d’APRISO, des plasmaconcentrations maximales ont été observées environ 4 heures après la dose. À l’état d’équilibre, des augmentations modérées (1,5 fois et 1,7 fois) de l’exposition systémique (ASC0-24) à 5-AAS et à N-Ac-5-AAS ont été observées par rapport à une dose unique d’APRISO.
Les paramètres pharmacocinétiques après une dose unique de 1,5 gAPRISO et à l’état d’équilibre chez des sujets sains à jeun sont repris dans le tableau 2.
Tableau 2: Single Dose and Multiple Dose Mean (±SD)Plasma Pharmacokinetic Parameters of Mesalamine (5-ASA) and N-Ac-5-ASA after1.5 g APRISO Administration in Healthy Subjects
| Mesalamine (5-ASA) | Single Dose (n=24) |
Multiple Dosec (n=24) |
| AUC0-24 (μg*h/mL) | 11 ± 5 | 17 ± 6 |
| AUCQ-inf (μg*h/mL) | 14 ± 5 | – |
| Cmax (μg/mL) | 2.1 ± 1.1 | 2.7 ± 1,1 Moyenne bharmonique (pseudo SD); après 7 jours de traitement |
Dans une étude distincte (n = 30), il a été observé que les conditions de sous-alimentation d’environ 32% ± 11% (moyenne ± SD) de la dose administrée étaient absorbées par voie systémique sur la base de l’excrétion urinaire cumulative combinée of5-ASA et N-Ac-5-ASA plus de 96 heures après la dose.
L’effet d’une prise de repas riche en matières grasses sur l’absorption des granules de mésalamine (les mêmes granules contenus dans les capsules APRISO) a été évalué chez 30 sujets sains. Sujets reçus 1.6 g de sachet de granulesine de mésalamine (2 x 0,8 g) à la suite d’un jeûne d’une nuit ou d’un repas riche en matières grasses dans l’étude acrossover. Dans des conditions d’alimentation, tmax pour les deux ASA-5 et N-Ac-5-ASA a été prolongé de 4 et 2 heures, respectivement. Un repas riche en graisses n’a pas affecté la Cmax pour le 5-ASA, mais une augmentation de 27% de l’excrétion urinaire cumulative du 5-ASA a été observée avec un repas riche en graisses. L’étendue globale de l’absorption de N-Ac-5-Asa n’a pas été affectée par un repas riche en matières grasses. Comme les granules d’APRISO et de mésalamine insachet étaient bioéquivalents, APRISO peut être pris sans égard à la nourriture.
Distribution
Dans une étude in vitro, à 2,5 µg/mL, la mésalamine et la N-Ac-5-ASA sont respectivement liées à 43 ± 6% et 78 ± 1% aux protéines plasmatiques.La liaison protéique de la N-Ac-5-ASA ne semble pas être dépendante de la concentration à des concentrations allant de 1 à 10 µg/mL.
Métabolisme
Le métabolite principal de la mésalamine est l’acide isN-acétyl-5-aminosalicylique (N-Ac-5-ASA). Il est formé par la N-acétyltransféraseactivité dans le foie et la muqueuse intestinale.
Élimination
Après des doses uniques et multiples d’APRISO, la demi-vie moyenne était de 9 à 10 heures pour le 5-AAS et de 12 à 14 heures pour le N-Ac-5-AAS. Sur environ 32% de la dose absorbée, environ 2% de la dose a été excrétée dans l’urine, contre environ 30% de la dose excrétée sous forme de N-Ac-5-ASA.
Étude in Vitro des Interactions médicamenteuses
Dans une étude in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains, le 5-ASA et son métabolite, le N-Ac-5-ASA, n’ont pas inhibé les principales enzymes CYP évaluées (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4). Par conséquent, la mésalamine et son métabolite ne devraient pas inhiber le métabolisme d’autres médicaments qui sont des substrats du CYP1A2, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 ou du CYP3A4.
Toxicologie Et/Ou Pharmacologie chez l’animal
Toxicité rénale
Des études animales avec la mésalamine (études de toxicité orale de 13 et 26 semaines chez le rat et études de toxicité orale de 26 et 52 semaines chez le rat) ont montré que le rein était le principal organe cible de la toxicité de la mésalamine.Doses orales de 40 mg / kg / jour (environ 0.20 fois la dose humaine, sur la base de la surface corporelle) a produit des lésions tubulaires minimes à légères, et des doses de 160 mg / kg / jour (environ 0,90 fois la dose humaine, sur la base de la surface corporelle) ou plus chez le rat ont produit des lésions rénales, y compris une dégénérescence tubulaire, une minéralisation tubulaire et une nécrose papillaire. Des doses orales de 60 mg / kg / jour (environ 1,1 fois la dose humaine, sur la base de la surface corporelle) ou plus élevées chez les chiens ont également produit des lésions rénales, notamment une atrophie tubulaire, une infiltration interstitielle, une néphrite chronique et une nécrose papillaire.
Surdosage
Des doses orales uniques de 800 mg / kg (environ 2,2 fois la dose recommandée chez l’homme, sur la base de la surface corporelle) et de 1800 mg / kg (environ 9,7 fois la dose recommandée chez l’homme, sur la base de la surface corporelle) de mésalamine ont été létales pour les souris et les rats, respectivement, et ont entraîné une toxicité gastro-intestinale et rénale.
Études cliniques
Colite ulcéreuse
Deux études multicentriques similaires, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, ont été menées chez un total de 562 patients adultes en rémission de colite ulcéreuse. Les populations étudiées avaient une moyenne de 46 ans (11 % étaient âgées de 65 ans ou plus), étaient composées de 53 % de femmes et étaient principalement blanches (92 %).
L’activité de la maladie de la colite ulcéreuse a été évaluée à l’aide de l’indice d’activité de la maladie de Sutherland amodifié1 (DAI), qui est une somme de quatre sous-scores basés sur la fréquence des selles, les saignements rectaux, l’apparence des muqueuses lors de l’endoscopie et l’évaluation de l’activité de la maladie par le médecin. Chaque sous-score peut varier de 0 à 3, pour un score DAI total possible de 12.
À l’inclusion, environ 80% des patients présentaient un score total de 0 ou 1,0. Les patients ont été randomisés 2:1 pour recevoir 1,5 g d’APRISO ou un placebo une fois par jour le matin pendant six mois. Les patients ont été évalués au départ, 1 mois, 3 mois et 6 mois en clinique, avec une endoscopie réalisée au départ, à la fin de l’étude ou si des symptômes cliniques se sont développés.La rechute a été définie comme un score de sous-échelle de saignement rectal de 1 ou plus et un score de sous-échelle d’apparence amucosale de 2 ou plus en utilisant le DAI. L’analyse de la population ayant l’intention de traiter était une comparaison des proportions de patientsqui sont restés sans rechute à la fin de six mois de traitement. Pour le tableau ci-dessous (tableau 3), tous les patients qui se sont retirés prématurément de l’étude pour une raison quelconque ont été comptés comme des rechutes.
Dans les deux études, la proportion de patients demeurant exempts de lapsus à six mois était plus élevée pour APRISO que pour le placebo.
Tableau 3: Pourcentage de Patients Sans Rechute* pendant 6 Mois dans les études d’entretien APRISO
| AVRIL 1.5 g/day % (# no relapse/N) | Placebo % (# no relapse/N) | Difference (95% C.I.) | P-value | |
| Study 1 | 68% (143/209) | 51% (49/96) | 17% (5.5, 29.2) | <0.001 |
| Study 2 | 71% (117/164) | 59% (55/93) | 12% (0, 24.5) | 0.046 |
| *Relapse counted as rectal bleeding score ≥ 1 andmucosal appearance score ≥ 2, or premature withdrawal from study. | ||||
L’examen des sous-groupes de genre n’a pas permis d’identifier une différence en réponse à APRISO parmi ces sous-groupes. Il y avait trop peu de patients âgés et trop peu de patients afro-américains pour évaluer adéquatement les effets de la différence dans ces populations.
L’utilisation d’APRISO pour traiter la colite ulcéreuse au-delà de six mois n’a pas été évaluée lors d’essais cliniques contrôlés.