Aperçu de l’épidémiologie, de la physiopathologie et du diagnostic de la polyarthrite rhumatoïde

Symptômes et diagnostic

Le diagnostic de PR est établi cliniquement sur la base principalement des résultats d’examens physiques.1 Les 2 principaux critères de classification sont résumés dans le tableau 1.7,8 Les critères de classification publiés en 1987 par l’American College of Rheumatology (ACR), anciennement l’American Rheumatism Association, ont été critiqués pour leur accent mis sur l’identification des patients atteints d’une maladie de la PR plus établie (c’est-à-dire ceux qui ont déjà développé une maladie érosive chronique).8 Par conséquent, les critères de 1987 n’ont pas permis d’identifier les patients atteints d’une maladie précoce, qui pourraient tirer le meilleur parti des traitements disponibles.7 Récemment, l’ACR et la Ligue européenne contre les Rhumatismes (EULAR) ont créé un groupe de travail conjoint dans le but principal d’élaborer des critères de classification pour identifier les patients plus tôt dans le processus de la maladie.8 Comme pour l’effort de 1987, les critères de classification de 2010 sont un moyen d’identifier les patients pour les essais cliniques, de différencier les patients atteints de synovite et de déterminer le groupe le plus à risque de développer une PR persistante ou érosive. Cependant, les critères de classification ACR/EULAR de 2010 ont également créé un schéma permettant d’identifier une AR définie.8

Il existe des différences importantes entre les critères de classification de 1987 et de 2010 pour la PR, comme le montre le tableau 1.7,8 Les critères de 1987 exigeaient un score d’au moins 4 sur un décompte de 7 domaines, y compris: la raideur matinale, le nombre global d’articulations impliquées, l’atteinte de la main, la présence de symétrie, les nodules rhumatoïdes, le test du facteur rhumatoïde positif (RF) et les changements radiographiques.7 Dans les critères de 2010, l’évaluation des patients a été recommandée pour les personnes atteintes de synovite clinique dans au moins 1 articulation non expliquée par une autre maladie. L’évaluation implique un système de notation de 0 à 5, basé sur le nombre et le type de joint (s) impliqué(s). Une articulation impliquée a été définie comme un gonflement ou une sensibilité articulaire à l’examen indiquant une synovite active. Les grandes articulations comprennent les épaules, les coudes, les hanches, les genoux et les chevilles. Les petites articulations se réfèrent aux articulations métacarpophalangiennes (MCP), interphalangiennes proximales (PIP), du deuxième au cinquième métatarsophalangiennes (MTP), aux articulations interphalangiennes du pouce et aux poignets. Les articulations interphalangiennes distales, les premières articulations carpométacarpiennes et les premières articulations métatarsophalangiennes sont exclues de l’évaluation en raison de leur implication dans l’arthrose. Il n’y avait aucune exigence spécifique pour l’arthrite des mains, les nodules rhumatoïdes ou l’arthrite symétrique dans les critères de 2010. Les auteurs ont noté que l’implication symétrique n’était pas une caractéristique indépendante de la PR, bien que la probabilité d’une présentation bilatérale augmente avec une plus grande implication conjointe et une maladie plus progressive.

De manière similaire aux critères de 1987, les critères de 2010 utilisent la présence ou l’absence de RF (un autoanticorps à haute affinité dirigé contre la partie Fc de l’immunoglobuline) comme l’un des domaines. De plus, les critères de 2010 utilisent la présence ou l’absence d’un marqueur identifié plus récemment, l’anticorps anti-protéine citrullinée (ACPA).8 Valeurs pour RF et ACPA, marqueurs de la dysfonction auto-immune, sont notées selon des plages de valeurs, où la normale est définie comme inférieure à la limite supérieure de la normale (LSN) pour le laboratoire ou le test, le faible positif se situe entre la LSN et moins de 3 fois la LSN, et le positif élevé est supérieur à 3 fois la LSN. Les marqueurs de l’inflammation, la vitesse de sédimentation des érythrocytes (ESR) et le taux de protéine C réactive (CRP), sont notés selon qu’ils sont normaux ou anormaux selon les normes de laboratoire de référence. Contrairement aux critères de 1987, les critères de 2010 tenaient compte de la durée du traitement, mais pas de la présence ou de l’absence de changements radiographiques, pour tenir compte du score final. Dans les critères de classification de la PR de 2010, une note d’au moins 6 sur 10 était considérée comme indicative de la PR et, par conséquent, un patient serait considéré pour un traitement.8 Les auteurs recommandent que les critères ACR/EULAR de 2010 soient utilisés pour l’évaluation des patients existants et futurs afin de faciliter l’utilisation plus précoce de traitements susceptibles de modifier la progression de la maladie.

Épidémiologie

À partir des données existantes, certaines conclusions générales peuvent être tirées concernant l’épidémiologie de la PR. La prévalence mondiale globale de la PR est d’environ 0,5 % à 1%, mais pourrait diminuer aux États-Unis.8-10 En utilisant les données de 1995 et 2005, la prévalence de la PR chez les Américains adultes a été estimée à 1,29 million (0,6%), en baisse par rapport à l’estimation précédente de 2,1 millions. En 1995, la prévalence de la PR chez les femmes américaines (1,06 %) était presque le double de celle des hommes (0,61 %). Fait intéressant, comme la plupart des données proviennent de patients du Minnesota, elles peuvent ne pas être généralisables au-delà des Caucasiens.9 La prévalence de la PR varie d’une région à l’autre. L’incidence semble être la plus élevée chez les Indiens Pima (5,3%) et les Indiens Chippewa (6,8%), et la plus faible chez les personnes de Chine et du Japon (0,2% -0,3%), ce qui suggère la possibilité que des facteurs génétiques contribuent à la PR.10 Ces différences dans la prévalence régionale de la PR peuvent également suggérer un rôle pour les facteurs environnementaux.

La cause exacte de la PR est inconnue. L’hypothèse principale pour cela (et la plupart des autres maladies auto-immunes) est que la PR est le résultat d’une exposition environnementale ou d’un « déclencheur” chez un individu génétiquement sensible.11 Certains facteurs environnementaux liés au genre sont apparus. Les femmes qui prennent activement des contraceptifs oraux ont une incidence plus faible de PR (~ 0,3 / 1000 femmes années) par rapport aux femmes qui n’ont jamais pris de contraceptifs oraux (~ 0,65 / 1000 femmes années) ou celles qui ont déjà pris des contraceptifs oraux (~ 0,55 / 1000 femmes années).10 La sous-fécondité féminine et la période post-partum immédiate après une première grossesse (en particulier lors de l’allaitement) semblent augmenter le risque de PR.10 D’autres déclencheurs environnementaux potentiels comprennent les infections virales, telles que celles du virus d’Epstein-Barr, du parvovirus et des infections bactériennes avec des organismes tels que Proteus et Mycoplasmes. Les protéines de choc thermique et d’autres facteurs de stress (par exemple, les changements hypothalamo-hypophysaires lors d’événements indésirables ou traumatiques de la vie) affectent la régulation immunitaire et la production de cytokines.1 Les protéines Heatshock créent des complexes immuns qui peuvent déclencher la production de RF.1 Le microbiome gastro-intestinal a également été impliqué dans le déclenchement de la production d’auto-anticorps, en fonction des bactéries présentes.1 Plusieurs facteurs environnementaux sont capables de créer des modifications post-traductionnelles des tissus barrières par la peptidyl arginine déiminase de type IV (PADI4), une enzyme responsable de la citrullination post-traductionnelle des antigènes peptidiques sur les résidus d’arginine. PADI4 a la capacité de modifier la citrullination des protéines muqueuses, et il est associé à Porphyromonas gingivalis, présent dans les maladies parodontales et chez les patients qui fument des cigarettes.1,12 Le tabagisme semble être associé à un risque accru de PR et au développement d’une RF positive.12

Les études sur les jumeaux montrent des taux de concordance de 15% à 30% entre les jumeaux monozygotes et de 5% entre les jumeaux dizygotes, suggérant que 50% à 60% des cas de PR sont dus à des facteurs génétiques.1,10 Parmi les facteurs génétiques liés à la sensibilité à la PR figurent les différences dans les allèles de l’antigène leucocytaire humain (HLA)-DRB1, en particulier chez les patients positifs pour la RF et l’ACPA.1 Les génotypes HLA-DRB1 semblent affecter à la fois la sensibilité à la maladie et la gravité de la maladie.10 interactions gène-environnement ont été observées; il y a une incidence accrue de PR chez les individus HLA-DRB1 qui fument des cigarettes. Le chromosome 6, qui contient les gènes de HLA-DRB1, influence un certain nombre de processus immunitaires, y compris la production de facteur de nécrose tumorale (TNF).10

Physiopathologie

Le gonflement caractéristique, les érosions osseuses et l’épaississement synovial reflètent les processus inflammatoires et auto-immunes sous-jacents. L’interaction des facteurs environnementaux et de la susceptibilité génétique entraîne une modification de la régulation post-transcriptionnelle et une auto-citrullinisation des protéines au début du processus de la maladie.1 La citrullination est un processus physiologique normal dans les cellules mourantes et, dans des circonstances normales, les cellules n’entrent pas en contact avec le système immunitaire. Cependant, lorsque la clairance est insuffisante, les enzymes peptidylarginine déiminase (PAD) et les protéines citrullinées s’échappent des cellules mourantes et entrent en contact avec le système immunitaire. Les enzymes PAD citrullinent des protéines extracellulaires contenant de l’arginine, créant des antigènes citrullinés. Les patients avec certains génotypes HLA-DRB1, appelés épitopes partagés, génèrent des peptides qui ne sont plus reconnus comme « soi » et développent par conséquent un ACPA. Les conséquences en aval incluent le développement d’un complexe immunitaire et la perte de tolérance à soi-même.1,13 RF est également révélateur de la production d’autoanticorps.1 Van de Sande et ses collègues ont démontré, à l’aide d’une imagerie par résonance magnétique à contraste amélioré (IRM) et d’une biopsie synoviale conjointe d’individus en bonne santé et de patients atteints de RF et / ou d’ACPA, que la production et l’inflammation systémiques d’autoanticorps précèdent l’inflammation et la formation de molécules d’adhésion dans la synovie, indiquant qu’un « deuxième coup” est peut-être nécessaire pour impliquer la synovie dans la PR.14 Le développement initial de la RF et de l’ACPA peut précéder le développement de la PR clinique impliquant la synovie jusqu’à 15 ans.15

La relation entre la perte d’auto-tolérance et l’atteinte synoviale n’est pas claire pour le moment, mais la synovite survient lorsque les leucocytes s’infiltrent dans la synoviale.1 L’accumulation de leucocytes reflète la migration cellulaire, qui est permise par l’activation endothéliale et l’expression de molécules d’adhésion telles que l’E-sélectine, la molécule d’adhésion intercellulaire (ICAM) et la molécule d’adhésion des cellules vasculaires.1,14 L’hypoxie locale, la libération de cytokines, une lymphangiogenèse insuffisante (qui limite la sortie cellulaire), l’activation des fibroblastes et la réorganisation synoviale augmentent l’inflammation des tissus et peuvent contribuer aux symptômes articulaires de la PR.1

Les facteurs sous-jacents associés à l’activation immunitaire et à la progression de la maladie impliquent les voies immunitaires adaptatives et innées, ainsi que les cytokines, les facteurs de croissance et les molécules de signalisation intracellulaires. La variation génétique de l’activation immunitaire chez les patients atteints de PR conduit à la cascade d’immunité et de destruction présente dans la PR. La figure montre que la membrane synoviale s’infiltre avec divers types de cellules inflammatoires, qui fonctionnent finalement ensemble pour provoquer une destruction articulaire.1 Les cellules dendritiques expriment des cytokines (interleukine -12, 15, 18 et 23), des molécules HLA de classe II et des molécules costimulatrices (CD80 / 86), et sont impliquées dans la présentation de l’antigène et l’activation des lymphocytes T. Les lymphocytes T ont besoin de 2 signaux pour l’activation, le premier signal étant spécifique à l’antigène et impliquant des récepteurs des lymphocytes T et de l’IL-2. Le deuxième signal, ou signal costimulateur, implique l’interaction de CD80/86 sur la cellule présentatrice d’antigène (cellule dendritique) et de CD28 sur la cellule T.1,16 Le blocage du signal costimulateur par inhibition compétitive de CD80 / 86 empêche l’activation des lymphocytes T et les événements en aval.17 Lorsque l’activation des lymphocytes T se produit, les cellules T auxiliaires (Th) (par exemple, Th0, Th1, Th17) sont recrutées. Les cellules Th17 produisent de l’IL-17A, de l’IL-17F, de l’IL-21, de l’IL-22 et du TNF-α. Les cellules dendritiques et les macrophages recrutés sécrètent tous deux le facteur de croissance transformant β, IL-1β, IL-6, IL-21 et IL-23 pour soutenir la différenciation Th17, créant un environnement inflammatoire. L’IL-17A travaille avec le TNF-α pour favoriser l’activation des fibroblastes et des chondrocytes. L’activation par contact des lymphocytes T non spécifiques est médiée par le ligand CD40 et CD40, le ligand CD200 et CD200, l’ICAM-1 et l’antigène-1 associé à la fonction leucocytaire. Les cellules Th17 déclenchent également une immunité adaptative humorale médiée par les cellules B synoviales. Les cellules B sont déclenchées par des facteurs tels qu’un ligand induisant la prolifération, un stimulateur de lymphocytes B et des chimiokines CC et CXC.1 Les cellules B sécrètent des auto-anticorps, présentent des antigènes aux cellules T et stimulent les fibroblastes synoviaux par la sécrétion de cytokines (par exemple, la lymphotoxine-β et le TNF).15 plasmocytes dérivés sont également impliqués dans la production d’autoanticorps, la présentation d’autoantigènes et la production de cytokines impliquant l’IL-6, le TNF-α et le Ltß.1,18

Les cellules du système immunitaire inné, y compris les macrophages, les mastocytes et les cellules tueuses naturelles, jouent également un rôle important dans la physiopathologie de l’inflammation synoviale dans la PR. La maturation des macrophages est médiée par le facteur colonystimulant des granulocytes et le facteur colonystimulant des granulocytes-macrophages. Les macrophages sont activés par des récepteurs de type toll et des récepteurs de type domain d’oligomérisation se liant aux nucléotides. Les macrophages sécrètent du TNF-α, de l’IL-1, de l’IL-6, de l’IL-12, de l’IL-15, de l’IL-18, de l’IL-23 et sont impliqués dans la libération d’enzymes de dégradation de la matrice, de la phagocytose, de la présentation de l’antigène et des intermédiaires réactifs de l’oxygène. Les neutrophiles, présents dans le liquide synovial, synthétisent les prostaglandines inflammatoires, les protéases et les intermédiaires réactifs de l’oxygène. Les mastocytes libèrent des cytokines, des chimiokines, des protéases et des amines vasoactives.1

Les voies de transduction du signal intracellulaire peuvent également être impliquées dans la pathogenèse de la PR, car la libération de cytokines reflète la façon dont les cellules réagissent au stress environnemental.18 Voies de Janus kinase, protéines kinases activées par les mitogènes (MAPKs), MAPK p38, kinase N-terminale C-Jun, facteur nucléaire-kB (NF-kB) et activateur du récepteur du ligand kappa-B du facteur nucléaire (RANKL) peuvent tous contribuer à la réponse à l’inflammation.1,18 Les synoviocytes de type fibroblaste changent de caractéristiques dans le cadre de la PR. Dans la PR, les synoviocytes de type fibroblaste expriment des niveaux altérés de cytokines, de chimiokines, de molécules d’adhésion, de métalloprotéinases matricielles et d’inhibiteurs tissulaires de la métalloprotéinase. La raison de l’hyperplasie synoviale qui en résulte est incomplètement comprise, mais les synoviocytes altérés de type fibroblaste contribuent à la destruction locale du cartilage, à l’inflammation synoviale et à la survie des lymphocytes T et des lymphocytes B. Les synoviocytes de type fibroblaste altérés sont résistants à l’apoptose, peut-être par des mutations du gène de soutien tumoral P53, l’expression de protéines de choc thermique, la modulation du réticulum endoplasmique et l’activation induite par les cytokines de NF-kB, ce qui favorise la survie des synoviocytes de type fibroblaste en présence d’une ligature avec le récepteur TNF-α.1 De plus, le RANKL et le facteur stimulant les colonies de macrophages favorisent la différenciation des ostéoclastes et l’invasion du cartilage articulaire.1

On pense que le TNF-α et l’IL-6 jouent le rôle le plus central dans la pathogenèse de la PR. Le TNF-α active les cytokines, l’expression des chimiokines et les molécules d’adhésion des cellules endothéliales, protège les fibroblastes, favorise l’angiogenèse, supprime les lymphocytes T régulateurs et favorise la douleur. L’IL-6 favorise l’activation des leucocytes et la production d’auto-anticorps, et contribue à l’anémie, au dysfonctionnement cognitif et à la dérégulation du métabolisme lipidique.1 Le TNF-α et l’IL-6, ainsi que le RANKL, amplifient l’activation et la différenciation des ostéoclastes.1

Fardeau et pronostic de la maladie

La physiopathologie complexe de la PR entraîne une hyperplasie synoviale, des lésions du cartilage et une érosion osseuse, affectant généralement jusqu’à 80% des patients dans l’année suivant le diagnostic. L’os érodé ne semble démontrer aucune preuve de réparation dans la PR, ce qui suggère que l’objectif principal devrait être de prévenir l’érosion osseuse, comme indiqué dans les critères de classification ACR / EULAR de 2010.1,8 Les lésions articulaires entraînent des douleurs et un handicap.19 Jusqu’à un tiers des patients sont handicapés au travail dans les 2 ans suivant l’apparition de la maladie, et environ 50% sont handicapés au travail après 10 ans.15,19 L’impact physique, émotionnel et social de la PR contribue à une mauvaise qualité de vie liée à la santé.19 La gravité de la maladie est corrélée au degré de douleur et au fonctionnement physique, bien que les patients obtiennent une douleur pire que ce que les médecins estiment.20,21

La charge de morbidité de la PR ne se limite pas aux articulations touchées et à son impact physique. La PR est associée à un certain nombre de complications systémiques liées au processus de la maladie sous-jacente. Le tableau 2 résume les composants de la PR extra-articulaire.1,2,11,22 Un certain nombre d’organes et de systèmes organiques sont potentiellement impliqués dans la PR, en particulier dans les maladies graves.2 Il apparaît que la persistance des médiateurs inflammatoires contribue à l’atteinte extra-articulaire. Les patients présentant des manifestations extra-articulaires de la PR semblent avoir une mortalité plus élevée, en particulier chez les hommes par rapport aux femmes.2 Il semble qu’une majorité des décès chez les patients atteints de PR soient liés à une maladie cardiovasculaire.1,6 La baisse de la mortalité dans la population générale au cours des 40 dernières années n’a pas été reflétée dans la population de PR, et elle ne semble pas s’expliquer uniquement par les facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels, tels que la dyslipidémie, le tabagisme, le diabète et l’hypertension.1,6,23 La mortalité cardiovasculaire semble être au moins 1,5 fois plus élevée dans la population de PR que dans la population générale, et elle est probablement liée à une combinaison de différences entre les facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels et les facteurs liés à la maladie de PR.1,6

Évaluation de l’activité de la maladie

Le pronostic de la PR est affecté par la gravité de la maladie et l’efficacité du traitement.24 La rémission clinique, définie comme l’absence de signes et de symptômes significatifs d’inflammation avec ou sans traitement supplémentaire, survient chez 20% ou moins des patients. En revanche, la rémission ou l’atteinte d’une faible activité de la maladie (LDA), généralement avec un traitement continu, peut être obtenue chez jusqu’à 75% des patients.24 Malgré l’obtention du LDA, des preuves radiographiques de la progression des lésions articulaires et de la synovite par le suivi des résultats de l’IRM ou de l’échographie ont été notées.24 Plus d’un tiers des patients en rémission clinique présentent des signes de synovite à l’échographie.25 De plus, une progression radiologique rapide au cours de la première année suivant le diagnostic est pronostique pour une incapacité fonctionnelle de plus de 8 ans par rapport aux personnes sans progression rapide.26 Bien que la preuve radiographique de la progression de la maladie soit un moyen utile et spécifique d’évaluer la progression de la maladie et l’efficacité du traitement, elle est moins utile pour la surveillance de routine au bureau.

Un certain nombre d’indices d’activité de la maladie ont été développés pour être utilisés dans les essais cliniques et en cabinet afin de normaliser les définitions et d’orienter le traitement. Le développement de mesures normalisées de l’activité de la maladie (qui définissent la rémission, la LDA et l’activité élevée de la maladie) permet une stratégie de « traitement à cible” utilisant un traitement pharmacologique.15 Ces cibles permettent aux médecins et aux patients de fixer des objectifs de traitement. Un examen détaillé des indices / échelles dépasse le cadre de ce manuscrit, mais quelques-uns seront brièvement mis en évidence. Le Score d’activité de la maladie (DAS) 28 est un score de 28 articulations tendres ou enflées, une évaluation globale du patient et une évaluation globale du médecin, ainsi que la VS (DAS28-ESR) ou la CRP (DAS28-CRP).24 Valeurs définissent HDA, activité modérée de la maladie (MDA), LDA ou rémission. Les changements de scores définissent l’amélioration ou l’aggravation de la maladie, en fonction de la direction du changement. D’autres échelles couramment utilisées comprennent l’indice d’activité de la maladie simplifié (SDAI), l’indice d’activité clinique de la maladie (CDAI), l’évaluation de routine des données d’index des patients 3 (RAPID3) et les critères ACR pour l’amélioration en pourcentage du nombre d’articulations impliquées (par exemple, ACR20, ACR50 et ACR70).27,28 Fait important, tous ces indices diffèrent légèrement par le nombre et le type de points de données collectés. Il convient de noter que les critères ACR et CDAI sont généralement utilisés dans les essais cliniques randomisés, alors que RAPID3 (une mesure de la fonction physique, de la douleur et de l’état global) est principalement utilisé par les rhumatologues américains en pratique clinique. Une étude récente a comparé le HDA, le LDA et l’obtention d’une rémission (définie par 8 indices différents) chez les patients traités par des agents anti-TNF et a trouvé une grande variation dans la classification résultante du LDA, du HDA et de la rémission selon les différents indices.29 Compte tenu de ces limites des indices d’activité de la maladie et de leur dépendance à la participation conjointe, il y a beaucoup d’intérêt à développer de nouveaux marqueurs pour la PR précoce, et des recherches sont en cours.30

Pour une utilisation dans les essais cliniques, l’ACR/EULAR a récemment recommandé l’incorporation de 1 des 2 approches possibles pour définir la rémission clinique.31 Les enquêteurs peuvent choisir un critère booléen, dans lequel tous les 4 des critères suivants doivent être satisfaits: nombre d’articulations sensibles de 1 ou moins, nombre d’articulations gonflées de 1 ou moins, taux de protéines C-réactives de 1 mg / dL ou moins et évaluation globale du patient de 1 ou moins (sur une échelle de 0 à 10). Alternativement, le SDAI peut être utilisé avec un score cible de 3,3 ou moins.31

Les indices établis se concentrent principalement sur les mesures articulaires, mais ne tiennent pas compte spécifiquement des manifestations extra-articulaires. La mise à jour de 2012 des recommandations de traitement de la RA ACR de 2008 fournit des conseils pour déterminer l’activité de la maladie (LDA, MDA, HDA ou rémission) et les caractéristiques d’un mauvais pronostic.32,33 Un mauvais pronostic est associé à l’une des caractéristiques suivantes de la maladie: limitation fonctionnelle des questionnaires de santé normalisés, maladie extra-articulaire, RF positive, ACPA positive ou érosions osseuses documentées par radiographie.

Conclusion

La PR, une maladie auto-immune systémique impliquant les articulations et d’autres organes, est associée à la douleur, au handicap et à la mortalité. L’accent mis récemment sur l’identification de la maladie plus tôt dans le processus, avant que des lésions articulaires et osseuses étendues ne se produisent, laisse espérer de nouvelles améliorations dans la prise en charge de la PR. La présentation de l’antigène, l’activation des cellules T, la production d’auto-anticorps, le TNF-α et l’IL-6 sont des médiateurs centraux de la physiopathologie de la PR articulaire et extra-articulaire. Les indices d’activité standard de la maladie peuvent être utilisés pour guider les approches d’intervention pharmacologique de treatto-target, qui est au centre du prochain article de ce supplément.Affiliation de l’auteur: Weill Medical College de l’Université Cornell, Hôpital de chirurgie spéciale, New York, NY.

Source de financement: Cette activité est soutenue par une subvention éducative de Bristol-Myers Squibb.

Divulgation de l’auteur: Le Dr Gibofsky rapporte la composition de conseils / conseils consultatifs, les honoraires, les conférences et l’actionnariat chez Abbott, Amgen, Genentech, Pfizer et UCB. Il rapporte également la propriété d’actions avec Johnson &Johnson et GlaxoSmithKline.

Informations sur la paternité: Analyse et interprétation des données; rédaction du manuscrit; et révision critique du manuscrit pour un contenu intellectuel important.

Adresse de correspondance à: Courrier à: Allan Gibofsky, MD, Hospital for Special Surgery, 535 E 70th St, New York, NY 10075. Adresse électronique : gibofskya@ hss.edu .

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