5.12.2.1 Voie buccale
L’administration de médicaments buccaux est destinée à administrer des médicaments à l’intérieur / à travers la muqueuse buccale afin d’obtenir un effet local ou systémique. Cette voie est particulièrement intéressante car les substances absorbées par la muqueuse buccale contournent la dégradation enzymatique gastro-intestinale et l’effet de premier passage hépatique. La bouche a une surface relativement grande pour l’application de médicaments et une bonne accessibilité par rapport au nez, au rectum et au vagin.3 De plus, la muqueuse résiste aux dommages ou aux irritations en raison du retournement rapide des cellules 4 et de l’exposition fréquente aux aliments. La muqueuse buccale est constituée d’une couche superficielle d’épithélium squameux stratifié liée au tissu conjonctif sous-jacent (lamina propria et sous-muqueuse) par une lame basale. Dans le tissu conjonctif, un réseau de capillaires sanguins est présent où les médicaments qui ont pénétré à travers l’épithélium peuvent entrer dans la circulation systémique. Les couches superficielles de l’épithélium (environ les 25 à 30% les plus élevés) constitueraient la principale barrière à la pénétration des substances.Les couches cellulaires 5,6 de la muqueuse buccale contiennent des granules de revêtement membranaire (MCG), qui sont des organites sphériques ou ovales, de 100 à 300 nm de diamètre. Les MCG semblent fusionner avec les membranes cellulaires et extruder leur contenu, principalement des lipides, dans l’espace intercellulaire. Au moyen d’une microscopie confocale à balayage laser, la région correspondent à MCG dans l’épithélium buccal porcin a été visualisée comme la couche limitant la vitesse de diffusion de l’isothiocyanate de fluorescéine hydrophile.7 Les lipides intercellulaires extrudés par MCG (150-200 µm de profondeur) représentent la barrière de perméabilité pour les composés hydrophiles. Un article récent a proposé un modèle de diffusion bicouche pour décrire quantitativement les contributions relatives de l’épithélium et du tissu conjonctif à la barrière de perméation de la 2′, 3′-didéoxycytidine.8 Il a été démontré que la couche de la lame basale à l’intérieur de l’épithélium buccal agissait comme une barrière importante à la perméation des médicaments.
Les voies de transport du médicament à travers la muqueuse buccale peuvent être à la fois transcellulaires et paracellulaires, mais pour de nombreux médicaments hydrophiles, la perméation est principalement due à une diffusion passive via la voie paracellulaire. La plupart des études de perméation transbuccale ont été menées dans vitro9 en utilisant diverses cellules de diffusion (cellules traversantes, cellules de Franz verticales, cellules horizontales, chambre d’Ussing). Une représentation schématique d’une cellule de diffusion verticale commune de Franz est reproduite à la figure 1.
Figure 1. Représentation schématique d’une cellule de diffusion verticale de Franz assemblée: D, compartiment donneur; M, membrane; SP, orifice d’échantillonnage; R, compartiment récepteur; MB, barre magnétique; WJ, chemise d’eau.
La muqueuse buccale porcine est la barrière modèle la plus courante pour les expériences in vitro. L’anatomie et le métabolisme de cet épithélium non kératinisé sont similaires à ceux de la muqueuse buccale humaine. En général, la muqueuse buccale de pleine épaisseur est utilisée dans les études de perméation. Techniquement, le tissu buccal de porc (joue) est obtenu à partir d’un abattoir et transporté au laboratoire dans un tampon Krebs froid (pH 7,4). La muqueuse buccale, ainsi qu’une partie de la sous-muqueuse, est soigneusement séparée de la graisse et des muscles à l’aide d’un scalpel. Ensuite, au moyen d’un électro-dermatome, l’épithélium (y compris la couche de mucus et la lame basale) est isolé du tissu sous-jacent. L’épaisseur moyenne des échantillons est d’environ 500 µm. En raison de la viabilité dépendante du temps, l’épithélium buccal doit être utilisé dans les 2 h suivant l’ablation. La muqueuse est montée, par exemple, sur une chambre d’Ussing avec la face muqueuse tournée vers le compartiment donneur. Les compartiments donneur et accepteur sont remplis de tampon Krebs (pH 7,4). Le gaz carbogène (95% d’O2, 5% de CO2) circule dans les deux compartiments afin de maintenir la viabilité des tissus et de fournir un mélange adéquat. Des paramètres électrophysiologiques sont déterminés pour évaluer l’intégrité et la viabilité de l’échantillon biologique. Après une période d’équilibrage de 1 h à 34 ±0,5 ° C, le récepteur est remplacé par du tampon de Krebs frais et le côté donneur est rempli de la solution donneuse. Une solution saturée de médicament est utilisée comme donneur pour mesurer le coefficient de perméabilité. Les expériences de diffusion sont menées pendant 3 h. Dans le cas de la détermination du profil de concentration du médicament dans l’épithélium buccal, la technique de tranchage mince a été appliquée après les expériences de transport.10 échantillons de muqueuse buccale ont également été congelés dans de l’azote liquide et conservés à -85 °C pendant des périodes allant jusqu’à 6 mois. Des échantillons congelés ont ensuite été utilisés pour des études de perméabilité: il a été observé que les caractéristiques de perméabilité de la muqueuse n’étaient pas altérées par la congélation et le stockage.11
L’analyse des données pour la détermination du coefficient de perméabilité à travers la muqueuse est généralement effectuée pendant la période de transport à l’état d’équilibre.8 Pour une diffusion unidimensionnelle, la perméabilité d’un diffusant à travers une membrane solide peut être calculée comme suit:
où Pe est le coefficient de perméabilité du diffusant (cm s−1), ΔC est la différence de concentration entre les deux surfaces de la membrane, et JSS est le flux à l’état stationnaire (mg s−1 cm−2).
Le flux à l’état stationnaire est donné par l’équation suivante :
où ΔM est la quantité de diffusant transportée à travers la membrane pendant l’intervalle de temps Δt à l’état stationnaire, et A est l’aire de diffusion.
Des études d’absorption des médicaments buccaux ont été réalisées in vitro et in vivo avec la muqueuse buccale porcine.12 La distribution des dextranes marqués à l’isothiocyanate de fluorescéine (FITC) dans l’épithélium par microscopie confocale à balayage laser a permis de visualiser les voies de perméation. À des poids moléculaires inférieurs à 20 kDa, le passage des FITC-dextranes hydrophiles était entravé. La voie paracellulaire s’est avérée être la voie principale pour ces molécules. Un dispositif d’administration in vivo, constitué d’une chambre d’application contenant une solution de dextrane 4400 (FD4) ou de buséréline marquée FITC, a été fixé sur la muqueuse buccale pendant 4 h avec un adhésif. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre ont été rapidement atteintes. L’administration concomitante de glycodésoxycholate de sodium de 10 mM, un activateur d’absorption, a augmenté la biodisponibilité absolue du FD4.
Dans une étude plus récente13, la perméabilité in vitro de la muqueuse buccale porcine a montré des valeurs constamment inférieures avec différents marqueurs (arécoline, 17β-estradiol, eau et vasopressine) par rapport à la muqueuse buccale porcine. La muqueuse buccale porcine était un bon modèle de muqueuse buccale humaine utilisant un système de perfusion à écoulement continu (20 ° C, 24 h).
Pour permettre des études in vitro sur l’irritation, les pathologies buccales et les phénomènes de base de la cavité buccale, des modèles de tissus épioraux et épigingivaux sont disponibles, constitués de cellules épithéliales normales d’origine humaine (MatTek corporation, Ashland, MA, USA). Les cellules ont été cultivées pour former des modèles multicouches et hautement différenciés des phénotypes buccaux et gingivaux humains.
L’administration de thiocolchicoside, un relaxant musculaire, par la muqueuse buccale a été étudiée en étudiant sa perméation in vitro par la muqueuse buccale porcine et son transport buccal in vivo chez l’homme.10 Un disque bioadhésif et un disque à dissolution rapide pour l’administration buccale et sublinguale, respectivement, ont été testés. La perméation in vitro du thiocolchicoside à travers la muqueuse buccale porcine de ces formes posologiques a été comparée à l’absorption in vivo du médicament chez l’homme. Le test d’absorption buccale a été effectué sur des volontaires sains conformément à Rathbone.14 Avant chaque administration, les volontaires se lavaient la bouche avec 100 mL d’eau distillée. La forme posologique (4 mg de thiocolchicoside) a ensuite été placée sous la langue (disque à dissolution rapide) ou en contact avec la muqueuse gingivale (disque bioadhésif) et maintenue en place en évitant d’avaler pendant une période de temps fixe. Le résidu de la forme posologique a ensuite été expulsé et la bouche a été rincée à l’eau. Le résidu de forme posologique et les solutions de lavage ont été combinés et analysés pour la teneur résiduelle en médicament. La forme à dissolution rapide (sublinguale) a entraîné une absorption rapide de 0.5 mg de thiocolchicoside en 15 min, alors qu’avec la forme buccale bioadhésive, la même dose pourrait être absorbée sur une période prolongée. Malgré la variabilité des résultats in vivo, une corrélation intéressante entre les données in vitro (porcines) et in vivo (humaines) pour les deux formes posologiques a été trouvée.
Les systèmes d’administration buccale comprennent les bains de bouche, les sprays, les chewing-gums, les comprimés bioadhésifs, les gels et les patchs. Les dispositifs d’administration transbuccal peuvent être facilement appliqués et retirés. Cependant, le traitement médicamenteux dans la cavité buccale est soumis à une élimination rapide du médicament en raison de l’action de rinçage de la salive et peut nécessiter des doses répétées et fréquentes. Cet aspect peut influer sur la variabilité inter-patients et dépend probablement fortement de la technologie du système utilisée pour maintenir le produit médicamenteux en contact avec la muqueuse absorbante. En fait, une absorption significative est obtenue par une exposition prolongée du médicament à la surface de la muqueuse. Des lectines ou des substances bioadhésives ont été proposées pour prolonger le temps de séjour du système et améliorer l’absorption du médicament par la muqueuse buccale.15 Un comprimé sublingual pour une absorption rapide du médicament à base de mélanges de particules de support partiellement recouvertes de fines particules de médicament a été étudié pour l’administration buccale du citrate de fentanyl.16 Concentrations plasmatiques de fentanyl ont été obtenues en 10 min, sans deuxième pic. Le composant bioadhésif empêchait l’ingestion du fentanyl, sans entraver sa libération et son absorption. Les agglomérats de chimère, une formulation sous forme de poudre à base de particules primaires agglomérées en grappes molles et poreuses, représentent une nouvelle forme posologique pour l’insufflation buccale.17 Ces poudres à écoulement libre peuvent être utilisées pour générer un aérosol buccal ou pour une introduction directe dans l’espace gingival afin d’obtenir une bioadhérence et une dissolution rapide ou retardée. Le choix approprié de la formulation et du mode d’application du produit médicamenteux peut améliorer la reproductibilité de l’administration et de la réponse. Cependant, il faut se rappeler que les doses pouvant être appliquées restent de l’ordre de quelques dixièmes de milligrammes et que la solubilité lipidique du médicament améliore la fiabilité de l’administration. Ce dernier aspect a été soutenu par la bonne absorption du fentanyl par rapport à la morphine plus hydrophile.18
Une immunisation buccale avec des films chargés d’ADN plasmidique (CMV-bêta-gal) ou de protéine bêta-galactosidase a également été étudiée.19 films bicouches ont été développés en utilisant différents polymères comme couche mucoadhésive et une cire pharmaceutique comme couche de support imperméable. Ces films ont été appliqués sur la poche buccale des lapins et la réponse immunitaire au bêta-gal a été déterminée. Tous les lapins ont été immunisés avec de l’ADN plasmidique administré par voie buccale, alors qu’aucun ne l’a été par injection sous-cutanée de la protéine antigénique. Différents films muco-adhésifs à base de chlorhydrate de chitosane et de sel de sodium d’acide polyacrylique ont montré la possibilité d’obtenir une absorption buccale de médicaments problématiques tels que l’acyclovir.20
Enfin, une autre approche de l’administration buccale était basée sur un dispositif bioadhésif comme méthode de contrôle de l’administration de cyanocobalamine dans le tractus gastro-intestinal chez les chiens beagles mâles.21 La nouveauté réside dans l’utilisation de l’administration contrôlée bioadhésive dans la bouche pour améliorer l’absorption gastro-intestinale de ce médicament activement transporté. Une biodisponibilité significativement plus élevée a été observée avec le dispositif bioadhésif buccal qu’avec la capsule à libération immédiate par voie orale.