kohdun sileän lihastoiminnan säätely raskauden aikana

siirtyminen paikalliseen ja humoraaliseen kontrolliin raskauden aikana

raskaana olevan kohdun kiehtova piirre on sympaattisten, kolinergisten ja peptidergisten hermojen (63,64) ja ilmeisesti myös sisältämättömien hermojen (65) häviäminen. Tällainen muutos viittaa siihen, että kohdun supistumiskyvyn hallinta siirtyy autonomisesta humoraaliseen. Itse asiassa tärkeimmät endogeeniset supistumiskammoiset agonistit synnytetään paikallisesti: prostaglandiinit sikiön korionissa ja äidin deciduassa sekä OT deciduassa.

sukurauhasten Steroidit muuttavat Kalvopotentiaalia

raskauden hormonaalinen miljöö aiheuttaa sekä kohdun sileiden lihassolujen hypertrofiaa että joillakin lajeilla sarkolemman hyperpolarisaatiota. Vaikka estrogeeni yksin voi aiheuttaa hypertrofiaa, sekä estrogeeni että progesteroni aiheuttavat myometrisen sileän lihassolukalvon hyperpolarisaatiota (66). Estrogeeni – ja progesteronivälitteisen hyperpolarisaation mekanismin ajatellaan olevan kalvon läpäisevyyden lisääntyminen K+: lle, mikä viittaa vaikutukseen kalvon ionikanaviin (67). Sileän lihassolukalvon hyperpolarisaatio vähentää solujen kiihtyvyyttä sähköärsykkeillä, lisäämällä sitä depolarisaatioastetta, joka tarvitaan toimintapotentiaalien saamiseksi. Vaikka tiineyden aikaisen kalvopotentiaalin heikkenemisestä on näyttöä, tämä ei ole ilmeistä kaikilla lajeilla, mikä viittaa siihen, että tällainen muutos ei ole kriittinen rauhoittumisen kannalta (67).

raskaus muuttaa Supistumissignalointia

raskauden aikana kohdun kyky reagoida supistumisen aktivoijiin on heikentynyt (68) ja johtuu reseptoripitoisuuksien pienenemisestä. Siten supistumiskykyiset aktivaattorit voivat edelleen toimia, mutta kohtu pysyy normaalisti rauhallisena. Sikiön chorion laeven pgs: n synteesi on yleensä minimaalinen ennen lukukautta (paitsi ehkä ennen tartuntaan liittyvässä ennenaikaisessa synnytyksessä; katso alla oleva ”infektio ja työ”), mutta kasvaa huomattavasti työvoiman mukana (24). Mielenkiintoista on, että napanuora on merkittävä PGE2: n tuotantopaikka aikavälillä ja tuo suurimman osan lapsivedessä esiintyvästä PGE2: sta (69). Ei kuitenkaan ole näyttöä siitä, että PGs voisi ylittää sikiön kalvon ilman infektiota tai repeämää (70). OT: n synteesi kohdussa vähenee myös ennen määräaikaa ja kasvaa huomattavasti aikavälillä, jotta voidaan tarjota itsevaltias mekanismi supistusten edistämiseksi synnytyksen aikana.

supistumiskykyisiä agonisteja hajottavien entsyymien, kuten enkefalinaasin (joka inaktivoi ihmisen korion laevessa voimakkaan supistumiskykyisen agonistin endoteliini-1: n), oksitokinaasin (hajottaa OT: n) ja PGDH: n (hajottaa eikosanoideja), noususäätely estää supistumista; näitä esiintyy suurina pitoisuuksina raskauden aikana (71,72). Pgdh mRNA: n määrä korionissa on vähentynyt merkittävästi spontaanisti työskentelevistä naisista aikavälillä verrattuna niihin, joille tehdään elektiivinen keisarileikkaus (73). Idiopaattista (ts. ilman infektiota) keskosina syntyneillä oli myös pienempi pgdh mRNA-taso kuin elektiivisillä sektiopotilailla. Toiset tutkijat havaitsivat PGDH: n lisääntyneen synnytyksen alkamisen aikoihin (70). Sikiöiden kalvoilla on siis suuri kyky tuhota endogeenisiä supistumiskykyisiä agonisteja raskauden aikana, mutta ei ole selvää, helpottaako pgdh: n väheneminen työvoimaa aikavälillä.

keskeisen PG-syntetisoivan entsyymin, syklo-oksygenaasi-2: n ilmentyminen on vähäistä raskauden alkuvaiheessa, minkä jälkeen se indusoituu voimakkaasti amnion-lähiaikoina rotilla, lampailla ja ihmisillä. Ihmisen amnionissa eräs tutkimus arvioi syklo-oksigenaasi-2:n ja syklo-oksigenaasi-1: n mRNA: n (74) suhteeksi 100: 1. Näin ollen supistumiskykyisten agonistien saatavuus kohdussa voidaan pitää alikynnystasolla alentuneen synteesin kautta ennen lukukautta sekä aktiivisen katabolian avulla.

ionikanavien säätely raskauden aikana

mRNA VOC-tyyppisille Ca2+-kanaville (mitattuna polymeraasiketjureaktiolla) lisääntyy ennen synnytystä ja myös antiprogesteronin aiheuttaman ennenaikaisen synnytyksen yhteydessä Rotalla, mutta mRNA-tasot laskevat synnytyksen aikana (75).

Na+ – kanavia (nopeatyyppisiä) on myometriumissa, ja niiden näennäinen pitoisuus (päätelty virrantiheydestä) kasvaa lähellä aikavälillä rotilla (76). Myös oletettu jännitteen säätelemä Na+ – kanava, jota esiintyy voimakkaasti ihmisen sydämessä ja kohdussa (77) ja joka on tunnistettu molekyylikloonausanalyysillä (78), on paikallistettu hiirillä kohdun hermoihin ja myometriumiin. Raskauden aikana tämän Na+ – kanavan neuronaalinen ilmentymä katosi, kun taas myometrinen ilmentymä ilmestyi saavuttaen maksimin aikavälillä; Na+ – kanava paikantui yhdessä C43: n kanssa (79). Tämä sääntelymalli viittaa rooliin synnytyksessä, ja Co-lokalisointi C43: n kanssa voi viitata funktionaaliseen rooliin liitoskohdassa (Sähkökytkentä). Edellä mainittua (30) epätavallista jännitteellä varustettua k+-kanavaa säätelee myös raskaus; sitä ilmaistaan korkeammilla tasoilla aikavälillä hiiren kohdussa, ja tämä ilmaisu heikkenee huomattavasti syntymän jälkeen (80), mikä viittaa siihen, että sillä on rooli synnytyksessä.

aktivaatio/stimulaatio

kohdun stimulaatioagonistien reseptorit. Monet tutkimukset ovat dokumentoineet Alhainen ot reseptorien myometrium ja decidua ennen aikavälillä ja merkittävä kasvu juuri ennen (tai sen aikana) synnytystä. OT: n, asetyylikoliinin, norepinefriinin ja ETs: n reseptorit ovat seitsemän transmembrane-domeenin reseptorirakenneperheen jäseniä, jotka toimivat heterotrimeerisen Gqaßyn kautta aktivoidakseen PLCß: n ja käynnistääkseen IP3-diasyyliglyserolin signalointijärjestelmän (Fig. 4). PG-reseptorit kuuluvat samaan g-proteiinikytkentäiseen reseptoriperheeseen . Molekyylikloonaustutkimuksissa on tunnistettu neljä erillistä reseptoria E-tyypin PGs: lle (82-85) ja yksi kullekin F-tyypin PG-reseptorille, I-tyypin (prostasykliini) (86) ja D-tyypin PGs: lle. E-tyypin PG-reseptori 3-reseptoriperhe koostuu useista alatyypeistä, jotka johtuvat vaihtoehtoisesta mRNA-liitoksesta (87) ja joista jokainen pariutuu eri efektorireitteihin (88). Tällainen monimuotoisuus signaloinnissa voi selittää ristiriitaisia havaintoja biokemiallisesta vasteesta prostanoideille kohdussa. Esiintymisestä I-tyypin PG (prostasykliini) reseptoreihin kohdussa ei ole vielä raportoitu, vaikka on huomattava, että prostasykliini on tehokas E-tyypin PG reseptoreihin sekä I-tyypin PG (prostasykliini) reseptoreihin.

Reseptorikytketyt efektorit ja myometriset g-proteiinit ovat myös estrogeenin ja progesteronin säätelyn sekä raskauden kohteita. Estrogeeni lisää PLC-aktiivisuutta vasteena adrenergiselle, mutta ei kolinergiselle, stimulaatiolle (89) ja vähentää GS: n (90) ilmentymistä kanin kohdussa. Raskauden edetessä Gs-pitoisuudet lisääntyvät (91) ihmisen raskaana olevassa kohdussa, kun taas rotan myometriumissa Gi-pitoisuudet pienenevät ja Gq-pitoisuus suurenee (92). Nämä muutokset ovat yhdenmukaisia raskauden vaikutusten kanssa, jotka edistävät kohdun rauhoittumista reseptori-efektorikytkennän muutosten kautta.

Stimulaatioagonistit. Endometriumin stroomasolut syntetisoivat et: tä, joka on voimakas myometristen supistusten stimulaattori. ET-reseptorit on paikallistettu rotan kohdun myosyytteihin (93), ja estrogeenihoito lisää reseptoripitoisuutta. ET-1 syntetisoidaan myometriumissa myös synnytyksen alkuvaiheessa (94), mikä viittaa et-1: n parakriinirooliin synnytyksessä, kuten OT: llä (KS.jäljempänä). Et-1: n sitoutuminen lisääntyy työssä käyvien rottien myometriaalisessa kalvofraktiossa (95). Ihmisen kohdussa ET: n vasteet välittyvät ETA-reseptorin alatyypin (96) kautta. ET-1 on paikallistettu sekä decidua-että myometriumiin myöhäisraskaassa ihmisen kohdussa, mutta ei raskauden ulkopuolisessa kohdussa (97). Toisessa tutkimuksessa ei kuitenkaan onnistuttu havaitsemaan et-1-immunoreaktiivisuutta joko raskaana olevalla tai raskauden ulkopuolella olevalla ihmisen myometriumilla (98). Ihmisen myometriumista löytyi sekä ETA-että ETB-reseptoreita, mutta raskaus ei vaikuttanut reseptoritasoihin (97). Voimakkaat, tehokkaat supistumiskykyagonistit, kuten ET ja OT, auttavat todennäköisesti myös verenvuodon hallinnassa heti synnytyksen jälkeen ja helpottavat synnytystä.

supistumisen estäjät

kohdun supistuksia estävien lääkeaineiden käyttö on ollut tärkein strategia ennenaikaisen synnytyksen hillitsemiseksi. Valitettavasti erittäin tehokkaiden, kohtuselektiivisten estoaineiden tunnistaminen on edelleen vaikeaa. Tärkeimmät syyt ovat 3-kertaisia. Ensiksikin keskosten täsmällinen diagnosointi on vaikeuttanut todella tehokkaiden aineiden tunnistamista, mikä on vaikeuttanut kliinisten tutkimusten suunnittelua. Toiseksi käytettävissä olevilla aineilla ei ole suurta kohdun selektiivisyyttä ja ne ovat rajoitettuja, koska ne vaikuttavat sydänlihakseen ja verisuonistoon, mukaan lukien sikiön. Kolmanneksi, raskauden luonne prosessina, jolle on ominaista erittäin tarpeeton valvontamekanismit voivat edellyttää useiden järjestelmien komponenttien samanaikaista estoa turvalliseen, pitkittyneeseen kohdun supistusten estoon.

endogeeniset estäjät. Progesteronilohko. Vaikka progesteronin tuotanto on tärkeää lampaiden ja jyrsijöiden tiineyden säilymisen kannalta, kädellisillä ei voida havaita progesteronin tuotannon vähenemistä, joka merkitsee tiineyden päättymistä. Csapon (99) progesteronilohkohypoteesi raskausajan hiljenemisen mekanismista, joka perustuu kaniineilla tehtyihin havaintoihin, näyttää olevan ensiarvoisen tärkeä kaikille lajeille paitsi ihmisille ja kädellisille. Näiden progesteronimuutosten noudattamatta jättäminen ihmisissä on johtanut käsitykseen, että progesteronivasteen antagonismi sen sijaan, että se vähentäisi tuotantoa, ohittaa progesteronilohkon ihmisillä aikavälillä. Muuntava kasvutekijä-β estää progesteronin induktiivisen vaikutuksen enkefalinaasiaktiivisuuden in vitro ilmentymiseen ihmisen endometriumin stroomasoluissa (100). Tämän mekanismin merkitystä mahdollisen synnytyksen kannalta ei ole vielä vahvistettu. Ottaen huomioon kaikki käytettävissä olevat tiedot, työvoiman ilmeisesti seuraa yhtä hyvin läsnä ja ilman progesteronia .

Karalis ym. (102) ehdotti, että kortisoli voi olla progesteronin toiminnan fysiologinen antagonisti. Äidin plasmassa olevat CRH-pitoisuudet (jotka on saatu istukkatrofoblasteista) kasvavat eksponentiaalisesti tiineyden aikana ja saavuttavat maksimiarvonsa raskauden aikana. CRH itsessään (103) voi määrittää synnytyksen ajoituksen, koska CRH-pitoisuudet nousevat nopeammin naisilla, joiden raskaudet johtivat spontaaniin ennenaikaiseen synnytykseen kuin niillä, jotka synnyttivät synnytyksen jälkeen, ja kortisolin tuotanto lisääntyy vain hieman raskauden aikana. Inducible NOS expression on down-regulated by glukokortikoidit; näin endogeenisen NO: n oletettu hiljentävä rooli voisi liittyä CRH: n säätelymekanismiin. CRH: n merkitys ihmisen synnytyksessä kaipaa selvennystä.

reseptorit ja signalointiprosessit. Amnion-korionista ja siihen kiinnittyneestä deciduasta koostuvat sikiökalvot tuottavat ainetta, joka estää VOC-tyypin Ca2+ – kanavaaktiivisuutta (104). Sikiökalvot estävät myös prostaglandiinien mutta ei OT: n aiheuttamia supistuksia, mikä viittaa epätavalliseen agonistiselektiivisyyteen tämän vaikutuksen suhteen (105). Ot-reseptorikytkentä PLC-β-aktivaatioon estyy cAMP-riippuvaisella proteiinikinaasivälitteisellä fosforylaatiolla (Fig. 4), vaikka kinaasin kohdetta (esim.PLC, Gq, Gi tai reseptori) ei tunnistettu (106). Tämä vastakkaisten reseptorijärjestelmien välinen ”ristipuhe” on vahvistettu solujärjestelmässä sekä HL60-soluissa, joissa PLC: n β2-isoformin agonistiaktivaatio (kemotaktinen peptidi) estettiin cAMP-riippuvaisen proteiinikinaasin katalysoimalla seriinijäämien fosforylaatiolla (107). Inhibition havaittiin välittyvän Gißy-alayksiköiden kautta, jotka vapautuvat Gia: sta reseptorin agonistiaktivaation yhteydessä ; inhibitio ei tapahdu gq-kytkettyjen PLC-aktivoivien reseptorien kautta. Nämä havainnot viittaavat siihen, että rotan myometrisen PLC-vasteen havaittu hinkuyskätoksiiniherkkyys OT: lle (106 109) saattaa selittyä sillä, että Gi-proteiini vaikuttaa tämän cAMP-riippuvaisen mekanismin kautta estäen OT-vasteen. Tällainen ristipuhe reseptorijärjestelmien välillä (Kuva. 4) on selvästi mahdollista selittää mekanismi tällaisia arvoituksellisia ilmiöitä kuin Camp-välitteinen ”rentoutumista” sileän lihaksen. Tämän käsitteen tiukka testaus on perusteltua.

typpioksidi. Kohdun tuotanto ei ole lisääntynyt raskauden aikana, mutta heikkenee selvästi aikavälillä, ja tämä tuotanto ei ole vaikea havaita ei-raskauden kohtu (tarkistettu Sladek et al. (110)). Indusoituvien NOS: ien ilmentyminen on lokalisoitu tiineen rotan myometrisiin sileälihassoluihin ja decidual-epiteeliin (65). Vaikka kaikki kolme ISOFORMS NOS löytyy kohtuun eri olosuhteissa, vain inducible NOS expression noudattaa mallia yhteensopiva rooli kohdun rauhoittumista. Ilmentyminen inducible NOS ihmisen myometrium laskee huomattavasti aikavälillä tai ennenaikaista työtä (111), mikä viittaa siihen, että ei voi olla tärkeä osa endogeenisen järjestelmän, joka ylläpitää kohdun hiljaisuutta ennen aikavälillä. Näiden signalointimekanismien lisääminen voi tarjota innovatiivisia lähestymistapoja tokolyysiin, vaikka tämä on vahvistettava tiukasti ja sekä äidin että sikiön turvallisuus on osoitettava selvästi.

vaikka solulähteitä ei tunneta, kaikki kolme NOS-isoentsyymiä ilmaistaan kohdunkaulassa. Kohdunkaulan indusoituvien NOS: ien säätely on lisääntynyt työläisrotilla (112), mikä viittaa siihen, että niillä on osuutta lisääntyneeseen kohdunkaulan laajentumiseen, jota tarvitaan synnytykseen. Verrattaessa d 19: ää termiin suurin muutos oli indusoituvassa nos-lausekkeessa, joka kuitenkin kasvoi alle 10%. Tämän vaatimattoman muutoksen fysiologinen merkitys on edelleen epäselvä.

eksogeeniset estäjät (tokolyyttiset aineet). Yksi kliininen lähestymistapa kohdun supistusten estämiseen ennenaikaisessa synnytyksessä on ollut käyttää tokolyyttisiä aineita, kuten nifedipiiniä, jotka vähentävät solunsisäisiä Ca2 + – ionipitoisuuksia estämällä VOC-tyyppisiä Ca2+ – kanavia. Näillä aineilla ei kuitenkaan ole kohdun selektiivisyyttä ja ne aiheuttavat sydän-ja verisuonisairauksia, kuten kohdun ja napanuoran verenkierron vähenemistä (113). β-Adrenoreseptoriagonistit (esim. ritodriini ja terbutaliini) vähentävät solunsisäistä Ca2 + – ionipitoisuutta cAMP-signalointikaskadin kautta. Nämä aineet ovat tärkeitä, mutta niitä rajoittavat äidin keuhkopöhön kehittyminen ja huomattava takyfylaksia β-adrenoreseptorin alasäätelyn kautta (113). Vaikka cAMP voi myös vaikuttaa rentoutumiseen vähentämällä MLC-kinaasin herkkyyttä Ca2+: ksi, tätä mekanismia ei ole osoitettu. Magnesiumsulfaatti vaikuttaa estämällä Ca2+ – virtaa, todennäköisesti yhteisvaikutuksella VOC-tyyppisten Ca2+ – kanavien (114) sytoplasmapinnan kanssa.

muita tokolyyttisiä strategioita on ollut reseptoriantagonistien käyttö OT: n tai PGF2a: n estämiseen. Vaikka nämä lähestymistavat ovat teoreettisesti järkeviä, niiden menestys on ollut vähäistä. Korkeat endogeeniset agonistipitoisuudet saattavat rajoittaa kilpailevien OT-antagonistien tehoa. Satunnaisessa, kaksoissokkoutetussa kliinisessä tutkimuksessa 112: lla ennenaikaista synnytystä kokeneella naisella yksi tällainen agonisti, atosibaani, vähensi supistumistiheyttä noin kaksi kertaa enemmän kuin lumelääke (115). Viime aikoina, nonrandomized tutkimus 62 potilaat osoittivat 70% onnistumisprosentti viivästyttää toimitus enemmän että 48 h, vaikutus vastaa ritodrine, mutta vähemmän sivuvaikutuksia (116). Vaikka 48 tunnin viive synnytyksessä ei ehkä näytä olevan ilmeinen merkitys sikiölle, joka syntyy kuukausia ennenaikaisesti, se on itse asiassa ratkaisevan tärkeää selviytymisen kannalta. Jopa 24 tunnin viive synnytyksessä mahdollistaa keuhkoja kypsyttävien glukokortikoidien, kuten beetametasonin, antamisen, jotka käynnistävät pinta-aktiivisten aineiden tuotannon ja erityksen tyypin II alveolaarisissa soluissa. Vaikka pinta-aktiivinen aine ei kuulukaan tämän tarkastelun piiriin, se on ratkaisevan tärkeää riittävän alveolaarisen pintajännityksen tuottamisessa alveolaarisen ilmapussin laajenemisen helpottamiseksi, jotta kaasun vaihto voi tapahtua ja hengitysvaikeusoireyhtymä voidaan estää. Näin ollen synnytyksen viivästyminen tarjoaa tilaisuuden valmistaa keuhkoja niiden rooliin kaasunvaihtoelimenä synnytyksen jälkeen, ja se on olennaisen tärkeää keskosten eloonjäämiselle (117).

prostaglandiinituotannon tukahduttamista steroideihin kuulumattomilla tulehduskipulääkkeillä, kuten indometasiinilla, on valvottava huolellisesti, erityisesti käytön kestoa (113), jotta voidaan estää sivuvaikutukset, kuten valtimotiehyen prenataalinen supistuminen, jonka läpinäkyvyyttä ylläpitää PGE2 (118). PG-syntetaasin h: n eli syklo-oksigenaasi-2: n indusoituva isoformi on suurelta osin vastuussa PG: n tuotannon lisääntymisestä aikavälillä (119,120). Syklo-oksigenaasi-2-spesifiset estäjät voivat olla tehokkaita tokolyyttisiä aineita, eikä niillä ole haitallisia vaikutuksia valtimotiehyeen eikä muihin sikiön elimiin.

tokolyysiä voidaan lähestyä manipuloimalla Myometriumin no-signalointireittiä. Ei ole aktiivinen kemiallinen aine, joka välittää sileiden lihasrelaksanttien, kuten nitroso vasodilataattoreiden (esim.nitroglyseriini) vaikutuksia. Näin nitroglyseriini tai vastaava ei-luovuttaja voi lopulta osoittautua toiseksi mahdolliseksi tokolyyttiseksi aineeksi. Samoin cGMP: n hajoamisen estäminen tietyn cGMP: n fosfodiesteraasi-inhibiittorin avulla voi vähentää kohdun supistumista.

on olemassa spesifisiä ATP-herkkien K+ – kanavien estäjiä ja aktivaattoreita; niiden käyttö tokolyyttisinä aineina ei kuitenkaan ole erityisen lupaavaa, koska niiden estävä vaikutus raskaana olevaan myometriumiin on parhaimmillaan osittainen (15). Aineet, jotka aktivoivat KCa-kanavia, kuten äskettäin tunnettu Afrikkalainen kasviperäinen glykosidi, dehydrosoyasaponin I (121), tarjoavat jonkin verran tokolyyttistä potentiaalia, mutta niillä ei ole kohdun spesifisyyttä, mikä voi rajoittaa niiden kliinistä käyttöä.

Prepartaalinen Raskausdiabetesasetus

aktivaatio / normaali synnytys. Signalointi ja synnytys: muuntaminen hiljaisuudesta aktivointiin. Työn lähestyminen ja alkaminen aikavälillä sisältää muutoksia monissa supistumiskykyisen signalointijärjestelmän osissa. Supistumiskykyisten agonistien paikallinen tuotanto lisääntyy, ja sytoarkkitehtuurin rakenteelliset muutokset lisäävät endogeenisten agonistien tehoa. Vuosikymmenten tutkimuksesta huolimatta mekanismit, jotka viestivät aktiivisen työvoiman alkamisesta ihmisillä, ovat edelleen epätäydellisesti ymmärrettyjä.

muutokset myometriarakenteessa ja toiminnallisessa säätelyssä aikavälillä. Merkittävä muutos myometristen solujen kyvyssä kommunikoida naapurisolujen kanssa on kuilun liitosproteiinien, erityisesti C43: n, lisääntynyt synteesi raskauden loppupuolella. Lähempänä termiä kuilun liitosproteiinit kootaan konneksoneiksi, jotka muodostavat kuilun liitosproteiinit. Lisääntynyt sähköinen kytkentä vierekkäisten solujen välillä helpottaa myometrisen heräteen koordinointia, jolloin supistuminen voi kehittää työntövoimaa. Ei kuitenkaan ole osoitettu, että konneksonit olisivat välttämättömiä supistusten koordinoimiseksi.

sekä myometriaalisten että decidual-solujen ot-reseptorit ovat huomattavasti koholla juuri ennen synnytyksen alkamista. Äskettäin kloonatun ihmisen OT-reseptorin dynamiikkaa tiineyden aikana on kuvattu. OT-reseptoriproteiinia esiintyy raskauden ulkopuolisessa myometriumissa alentuneina pitoisuuksina, jotka nousevat lähes 300-kertaisiksi (mRNA-tasot) synnytyksessä (122). Reseptorit jakautuvat epätasaisesti koko myometriumiin sen sijaan, että ne ilmentyisivät homogeenisesti solusta soluun. Decidual OT-reseptorien ajatellaan parittavan OT: n ja PG: n tuotannon parakriiniamplifikaatiomekanismissa, joka tehostaa OT: n supistuvaa vaikutusta myometriumiin. Toisin kuin aivolisäkkeen takaosan OT, joka on muuttumaton, amnionissa, korionissa ja deciduassa (123124) OT: n paikallinen tuotanto lisääntyy selvästi aikavälillä; tämä voi toimia parakriinimekanismina OT: n supistusten stimuloinnissa . Estrogeeni lisää kohdun OT-tuotantoa aikavälillä sekä rotan että ihmisen kohdussa (123126127).

on pitkään väitetty, että estrogeeni:progesteronin suhde säätelee kohdun excitability koko raskauden, ja että kasvu tämän suhteen taustalla aktivointi kohtu aikavälillä. Suhdetta voitaisiin kasvattaa lisäämällä estrogeenituotantoa progesteronia muuttamatta. Sikiön lisämunuaisen steroidi, DHEAS, joka voidaan muuntaa estrogeenin istukan entsyymit, voi olla mukana tällainen säätelymekanismi, jossa istukan estrogeenin palautetta estää sikiön lisämunuaisen DHEAS tuotantoa (101). Raskauden loppupuolella tämä esto voi kadota, mikä johtaa lisääntyneeseen DHEAS: iin ja äidin estrogeenituotantoon, kuten aikavälillä. Lisääntynyt estrogeeni voisi voittaa progesteronin tukahduttavan vaikutuksen OT-reseptorin ilmentymiseen sekä lisätä OT-ja prostaglandiinituotantoa, jotka kaikki edistävät kohdun aktivaatiota ja työvoimaa. Vaikka DHEAS: n anto kädelliselle sikiölle lisää äidin estrogeenituotantoa ja kohdun supistumiskykyä, äidin anto eksogeenista estrogeenia ei muuta supistumiskykyä. Näin ollen DHEAS: n rooliin voi liittyä monimutkainen sikiön ja istukan välinen vuorovaikutus, johon liittyy muita, toistaiseksi tunnistamattomia välittäjiä.

ET-pitoisuudet ihmisen lapsivedessä ovat korkeammat raskauskolmanneksen puolivälissä kuin aikavälillä (128) jättäen avoimeksi kysymyksen sikiön kalvoperäisen ET: n roolista synnytyksessä (ja myös enkefalinaasin merkityksestä). PG tuotanto sekä kohdun decidua rotan (119) ja sikiön chorion laeve on lisääntynyt aikavälillä, joka tarjoaa lähde supistumiskykyinen PGs. Kuitenkin, pgs tai ET vapautunut lapsivesi osasto voi päästä myometrium ennen kalvon repeämä.

läksyt tyrmäyksistä

geenin poisto (”knockout”) on yksi tapa analysoida biologisten signaalien oletettua roolia. Geenit useita merkittäviä signalointi molekyylejä on poistettu, mutta ainoa raportoitu oletettu kohdun inhibitory liittyvä poisto on geeni inducible NOS. poistaminen tämä geeni ei ollut ilmeistä vaikutusta raskauden tai synnytyksen (129-131), vaikka erot fenotyyppi tuotettu . Myös ot-reseptorin (133), syklo-oksigenaasi-1: n (134) ja syklo-oksigenaasi-2: n (135) geenit on poistettu, eikä niillä ole myöskään ilmeistä vaikutusta tiineyteen tai synnytykseen. Syklo-oksigenaasi – 2-tyrmäys hiirillä johti ovulaation estymiseen.

C43-geenin deleetio aiheutti eteis-kammiokatkoksen, joka esti hapetuksen ja perfuusion sekä eloonjäämisen ylläpitämiseen tarvittavan sydämen tuotoksen lisääntymisen (136). Progesteronireseptorigeenin häiriö aiheuttaa hedelmättömyyttä ja kyvyttömyyttä tukea implantaatiota; siksi sikiömuutoksia ei voida tutkia näillä hiirillä (137). Prolaktiinireseptorigeenin poisto esti myös implantaation TBASE, ID: 4223; ei vielä julkaistua raporttia). Rotan ja ihmisen myometriumissa ja endometriumissa on sitoutumiskohtia epidermaaliseen kasvutekijään; estrogeeni lisää epidermaalisen kasvutekijän reseptoritasoja (13). Estrogeenireseptorigeenin poisto tuotti myös hedelmättömyyttä, mutta hiiret olivat muuten törkeän normaaleja (138). Huomattava, estrogeenireseptorin geeni knockout hiirillä ei ollut uterotrofista vastetta (progesteronireseptorin induktio) epidermaaliseen kasvutekijään (139).

Estrogeenireseptorigeenin yliekspressio taas aiheutti viivästynyttä synnytystä ja pitkittynyttä synnytystä (140). Estrogeenireseptorin toinen molekyylimuoto (nimetty estrogeenireseptori β) ilmenee kohdussa, mikä vaikeuttaa estrogeenireseptorin α knockout-fenotyypin (141) tulkintaa.

raskauden ja synnytyksen aikana kohdun toimintaa ohjaa selvästi monimutkainen, tarpeettomien kontrollien verkosto, joten yksittäisen komponentin poistaminen ei välttämättä riitä suistamaan mekanismia raiteiltaan. Tästä tulkinnasta seuraa, että useiden geenien strateginen kohdentaminen saattaa olla tarpeen, jotta sikiömekanismit häiriintyisivät riittävästi, jotta saataisiin käsitys säätelevistä vuorovaikutuksista.

infektio ja synnytys

on kiinnitetty paljon huomiota infektion ja siitä johtuvan kohdun decidua-ja sikiökalvontulehduksen rooliin ennenaikaisen synnytyksen etiologiassa. Kohdunsisäinen infektio ja siitä johtuva tulehdusvälittäjien (sytokiinien ja kasvutekijöiden) tuotanto on todellakin dokumentoitu ennenaikaisessa synnytyksessä, joka liittyy kalvojen ennenaikaiseen repeämiseen. Tulehdusvälittäjät IL-1β ja tuumorinekroositekijä-α aiheuttavat syklo-oksygenaasi-2: n säätelyä rotan endometriumin solulinjoissa (119), mikä on sopusoinnussa infektoituneen kohdun prostaglandiinituotannon lisääntymisen kanssa. Intensiteetti, jolla kohdunsisäinen infektio stimuloi synnytystä, on johtanut spekulaatioihin siitä, että kaikki työ on seurausta infektion kaltaisesta prosessista. Tämän prosessin käynnistäjää ei kuitenkaan ole määritetty, koska suurin osa työvoimasta liittyy havaittavan infektion puuttumiseen.

ajoituksen mekanismien ymmärtäminen voisi valottaa ennenaikaisen synnytyksen luontaisia muutoksia ja siten ehdottaa parempia tokolyyttisiä hoitoja. Huolta on kyky selvittää panos tulehduksellinen välittäjien normaali ja ennenaikaista työtä ymmärtää kaikkein arvoituksellinen ongelma noninfection, ”idiopaattinen” ennenaikaista työtä, joka voi selittää suurin osa ennenaikaisia synnytyksiä, joille tocolytic interventio voisi olla lääketieteellistä arvoa (toisin sanoen, ei monimutkainen ennenaikaisesti revennyt kalvot) (113). Jos normaali synnytys ei johdu bakteeri-infektiosta, niin ehkä hormonimuutoksia, jotka johtavat sytokiinin ja kasvutekijän tuotannon muutoksiin aikavälillä, tarvitsee vain etsiä, mikä kaventaa tavoitteita huomattavasti. Vaihtoehtoisesti voidaan väittää, että normaalissa työssä on resistenssin menetys infektioon liittyville signalointimolekyyleille (esim.sytokiinit), joka säilyy koko suurimman osan tiineydestä.

ennenaikaiseen synnytykseen liittyvän kohdunsisäisen infektion ennustavaa arvoa on tutkittu useissa kliinisissä monikeskustutkimuksissa (142-145). Vaikka tutkimukset vahvistavat, että kohonnut lapsivesi IL-6 tasot (144) ovat indikaattori varhaisessa vaiheessa kohdunsisäinen infektio ja läsnäolo bakteeri vaginosis liittyy lisääntynyt riski spontaani ennenaikaisen syntymän, nousu cervicovaginal sikiön fibronektiinitasot, lyhyt kohdunkaula, ja edellinen ennenaikainen syntymä todettiin (145) ovat vahvempia ennustavat ennenaikaista syntymää. Aiemmat tutkimukset osoittivat, että bakteerivaginoosi on yhteydessä kohonneisiin sikiön fibronektiinipitoisuuksiin (146). Tällä hetkellä kohonneet kohdunkaulan sikiön fibronektiinitasot näyttävätkin olevan yksi voimakkaimmista ennenaikaisen synnytyksen ennustajista ja liittyvät läheisesti kohdunsisäisen infektion esiintymiseen.