Farmacología: Tramadol es un compuesto analgésico de acción central. Al menos 2 mecanismos complementarios parecen aplicables, la unión del metabolito original y M1 a los receptores opioides mu y la inhibición débil de la recaptación de norepinefrina y serotonina.El paracetamol es otro analgésico de acción central. El sitio exacto y el mecanismo de su acción analgésica no están claramente definidos.Cuando se evaluó en un modelo animal estándar, la combinación de tramadol y paracetamol mostró un efecto sinérgico.Farmacocinética: General: El tramadol se administra como un racemato y se detectan en la circulación las formas ( – ) y ( + ) de tramadol y M1. La farmacocinética de tramadol y paracetamol plasmáticos tras la administración oral de 1 comprimido Ultracet se muestra en la tabla. El tramadol tiene una absorción más lenta y una vida media más larga en comparación con el paracetamol. (Véase el cuadro.Después de una dosis oral única de 1 comprimido combinado de tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg), se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de 64,3/55,5 ng/ml y 4,2 mcg/ml (paracetamol) después de 1,8 horas y 0.9 horas (paracetamol), respectivamente. La semivida de eliminación media (t½) es de 5,1/4,7 horas y 2,5 horas (paracetamol).Los estudios farmacocinéticos de dosis única y múltiple de Ultracet en voluntarios no mostraron interacciones farmacológicas significativas entre tramadol y paracetamol.
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Absorción: Tramadol HCl tiene una biodisponibilidad absoluta media de aproximadamente el 75% tras la administración de una dosis oral única de 100 mg de comprimidos de tramadol. La concentración plasmática máxima media de tramadol racémico y M1 tras la administración de 2 comprimidos Ultracet se produce aproximadamente a las 2 y 3 horas, respectivamente, después de la administración de la dosis en adultos sanos.La absorción oral de paracetamol después de la administración de Ultracet es rápida y casi completa y se produce principalmente en el intestino delgado. Las concentraciones plasmáticas máximas de paracetamol se producen en 1 hora y no se ven afectadas por la administración conjunta con tramadol.
Efectos de los alimentos: La administración oral de Ultracet con alimentos no tiene un efecto significativo en la concentración plasmática máxima ni en el grado de absorción de tramadol o paracetamol, de modo que Ultracet puede tomarse independientemente de la hora de las comidas.Distribución: El volumen de distribución de tramadol fue de 2,6 y 2,9 L/kg en hombres y mujeres, respectivamente, tras una dosis IV de 100 mg. La unión del tramadol a las proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente un 20%.El paracetamol parece estar ampliamente distribuido en la mayoría de los tejidos corporales, excepto en la grasa. Su volumen aparente de distribución es de aproximadamente 0,9 L / kg.
Una porción relativamente pequeña (~20%) de paracetamol se une a las proteínas plasmáticas.Metabolismo: Los perfiles de concentración plasmática de tramadol y su metabolito M1 medidos tras la administración de Ultracet en voluntarios no mostraron cambios significativos en comparación con la administración de tramadol solo.Aproximadamente el 30% de la dosis se excreta en la orina como fármaco inalterado, mientras que el 60% de la dosis se excreta como metabolitos. Las principales vías metabólicas parecen ser la desmetilación N y O y la glucuronidación o sulfatación en el hígado. El tramadol se metaboliza ampliamente por varias vías, incluida la CYP2D6.
El paracetamol se metaboliza principalmente en el hígado por cinética de primer orden e involucra 3 vías principales separadas: Conjugación con glucurónido; conjugación con sulfato; y oxidación a través de la vía enzimática del citocromo P-450.Eliminación :El tramadol y sus metabolitos se eliminan principalmente por el riñón. Las semividas de eliminación plasmática de tramadol racémico y M1 son de aproximadamente 6 y 7 horas, respectivamente. La semivida de eliminación plasmática del tramadol racémico aumentó de aproximadamente 6-7 horas tras la administración múltiple de Ultracet.La vida media del paracetamol es de aproximadamente 2-3 horas en adultos. Es algo más corto en niños y algo más largo en neonatos y en pacientes cirróticos. El paracetamol se elimina del cuerpo principalmente mediante la formación de conjugados de glucurónido y sulfato de una manera dependiente de la dosis. Menos del 9% del paracetamol se excreta inalterado en la orina.Toxicología: Datos preclínicos de seguridad: Combinación de Tramadol/Paracetamol: No hay estudios en animales o de laboratorio del producto combinado (tramadol y paracetamol) para evaluar la carcinogénesis, la mutagénesis o el deterioro de la fertilidad.No se observaron efectos teratogénicos relacionados con el fármaco en la progenie de ratas tratadas por vía oral con la combinación de tramadol y paracetamol. La combinación de tramadol/paracetamol demostró ser embriotóxica y fetotóxica en ratas a una dosis tóxica para la madre (50/434 mg/kg de tramadol/paracetamol) 8,3 veces la dosis máxima en humanos, pero no fue teratogénica a este nivel de dosis. La toxicidad embrionaria y fetal consistió en una disminución del peso fetal y un aumento de las costillas supernumerarias. Dosis tóxicas maternas menores y menos graves (10/87 y 25/217 mg/kg de tramadol/paracetamol) no produjeron toxicidad embrionaria ni fetal.Carcinogenicidad / Mutagenicidad: Tramadol HCl: Se observó un aumento leve pero estadísticamente significativo en 2 tumores murinos comunes, pulmonares y hepáticos, en un estudio de carcinogenicidad en ratones, en particular en ratones de edad avanzada (dosis oral de hasta 30 mg/kg durante aproximadamente 2 años, aunque el estudio no se realizó con la dosis máxima tolerada). No se cree que este hallazgo sugiera riesgo en humanos. No se observó tal hallazgo en un estudio de carcinogenicidad en ratas.Tramadol no fue mutagénico en los siguientes ensayos: Prueba de activación microsomal de Salmonella de Ames, ensayo de células de mamíferos CHO/HPRT, ensayo de linfoma de ratón (en ausencia de activación metabólica), pruebas de mutación letal dominante en ratones, prueba de aberración cromosómica en hámsters chinos y pruebas de micronúcleos de médula ósea en ratones y hámsters chinos.Se obtuvieron resultados débilmente mutagénicos en presencia de activación metabólica en el ensayo de linfoma de ratón y en la prueba de micronúcleos en ratas. En general, el peso de las pruebas obtenidas de estas pruebas indica que el tramadol no presenta un riesgo genotóxico para los seres humanos.Alteración de la Fertilidad/Efecto sobre la reproducción: No se observaron efectos sobre la fertilidad de tramadol a dosis orales de hasta 50 mg/kg en ratas macho y 75 mg/kg en ratas hembra.El tramadol se evaluó en estudios peri y postnatales en ratas. La progenie de madres que recibieron dosis orales (por sonda) ≥50 mg/kg presentó una disminución del peso, y la supervivencia de las crías disminuyó al principio de la lactancia a 80 mg / kg (6-10 veces la dosis máxima en humanos). No se observó toxicidad en la progenie de madres que recibieron 8, 10, 20, 25 o 40 mg/kg. En este estudio se observó toxicidad materna a todos los niveles de dosis de tramadol, pero los efectos en la progenie solo fueron evidentes a niveles de dosis más altos cuando la toxicidad materna fue más grave.