Revisión de la Anatomía Renal y los Sistemas de Transporte Renal
Debido a que el conocimiento de la anatomía renal y los sistemas de transporte de células epiteliales renales es un requisito previo para comprender cómo los medicamentos afectan la función excretora renal, vale la pena revisar estos aspectos de la fisiología renal antes de abordar el tema de la farmacología renal. Para obtener información adicional sobre la biología básica del riñón, consulte los artículos Circulación Renal; Barrera de Filtración Glomerular: De la Biología Molecular a los Mecanismos de Regulación; La Base Molecular de la Excreción Renal de Potasio.
Para cualquier sustancia dada, la capacidad de igualar la tasa de ingesta y producción con la tasa de eliminación es esencial para mantener la composición de fluidos corporales dentro de límites estrictos y, por lo tanto, es de importancia crítica para la supervivencia. El papel del riñón en esta tarea es primordial. El riñón filtra, mediante un proceso llamado filtración glomerular, grandes cantidades de agua y solutos disueltos, reabsorbe la mayor parte de lo que se filtra, pero deja y secreta en el compartimiento urinario la cantidad justa de cada sustancia para mantener la homeostasis. En adultos jóvenes sanos, los dos riñones juntos producen aproximadamente 120 ml min−1 de filtrado (que es la tasa de filtración glomerular normal (TFG)); sin embargo, solo se excreta aproximadamente 1 ml min−1 de orina. Por lo tanto, se reabsorbe más del 99% del volumen de filtrado. Este proceso consume mucha energía; en consecuencia, a pesar de que los riñones representan solo el 0,5% del peso corporal, consumen el 7% de la ingesta total de oxígeno del cuerpo.
La sangre que debe ser procesada por las unidades de filtrado del riñón se entrega a cada riñón a través de una arteria renal principal que se ramifica en arterias segmentarias que se ramifican en arterias interlobares. En el borde de la médula renal (parte interna del riñón) y la corteza (parte externa del riñón), las arterias interlobulares se curvan para formar arterias arqueadas, que a su vez brotan ramas perpendiculares llamadas arterias interlobulares. Las arterias interlobulares entran en la corteza renal y suministran sangre a las arteriolas aferentes. La nefrona es la estructura formadora de orina del riñón (un riñón humano contiene aproximadamente un millón de nefronas), y consiste en un corpúsculo renal (que contiene el glomérulo) conectado a una estructura tubular extendida (Figura 1, panel central). Una única arteriola aferente entra en cada glomérulo y ramas para formar los capilares glomerulares (Figura 2). Estas ramas se recombinan para formar la arteriola eferente, que transporta la sangre fuera del glomérulo (Figura 2). Las arteriolas eferentes se ramifican en los capilares peritubulares que rodean las estructuras tubulares en la corteza renal o descienden a la médula para formar el vasa recta, que suministra sangre a los capilares medulares.
la Figura 1. La ilustración resume las principales estructuras de la nefrona y dónde y cómo influyen los diuréticos en la función de la nefrona.
la Figura 2. El corpúsculo renal contiene un haz de capilares llamado glomérulo. El glomérulo recibe sangre a través de una arteriola aferente y la sangre sale del glomérulo a través de la arteriola eferente. El ultrafiltrado es forzado a través de los capilares glomerulares del glomérulo hacia el espacio de Bowman y entra en el túbulo proximal para el procesamiento final para producir orina.
En los capilares glomerulares, el agua plasmática es forzada por presión hidrostática a través de un ultrafiltro que consta de tres componentes en serie: células endoteliales fenestradas, una membrana basal no celular y diafragmas de hendidura formados por células epiteliales especiales llamadas podocitos que rodean firmemente los capilares glomerulares. El diámetro medio «operacional» del «poro» glomerular es de aproximadamente 4 nm. En consecuencia, las moléculas con un diámetro efectivo > 4 nm se retienen cada vez más a medida que aumenta el diámetro efectivo de la molécula. Por lo tanto, los átomos y las moléculas de bajo peso molecular pasan con agua filtrada al espacio de Bowman (Figura 2); mientras que, en un riñón sano, los elementos celulares y las macromoléculas de alto peso molecular en la sangre se excluyen en su mayoría del compartimiento urinario por el filtro. Por lo tanto, el fluido filtrado se conoce como ultrafiltrado.
Una vez formado, el ultrafiltrado fluye hacia el túbulo proximal (TP), que es contiguo con el espacio de Bowman (Figura 2). El TP toma una trayectoria enrevesada en la corteza renal hasta formar finalmente una porción recta que entra en la médula renal (Figura 1, panel central). El TP es responsable de la mayor parte de la reabsorción, por ejemplo, aproximadamente el 65% del Na+ filtrado se reabsorbe aquí; dado que el TP es altamente permeable al agua, el agua se reabsorbe junto con los electrolitos.
A continuación, el TP cambia la morfología y forma el miembro delgado descendente (DTL). El DTL se sumerge profundamente en la médula y hace un giro en horquilla para convertirse en el miembro delgado ascendente (ATL). En la médula renal, la LTA cambia de morfología para convertirse en el miembro ascendente grueso (TAL) (Figura 1, panel medio). Juntos, la parte recta del PT junto con el DTL, el ATL y el TAL forman una estructura en forma de U llamada bucle de Henle. El TAL tiene una gran capacidad de reabsorción y es responsable de capturar aproximadamente el 25% del Na+filtrado.
Es importante destacar que la TAL pasa entre las arteriolas aferentes y eferentes, lo que posiciona idealmente la TAL para enviar señales químicas a la arteriola aferente de la misma nefrona (Figuras 1 y 2, panel central). En este sentido, una placa de células epiteliales especializadas en el TAL, llamada mácula densa, monitorea la concentración de NaCl que sale del asa de Henle. Si esta concentración excede los límites, la mácula densa envía señales químicas a la arteriola aferente. Estas señales constriñen la arteriola aferente, lo que reduce la presión hidrostática en el glomérulo correspondiente y, por lo tanto, reduce la carga de ultrafiltrado que la nefrona debe procesar. Este mecanismo homeostático se llama retroalimentación tubuloglomerular (TGF). Además del TGF, la mácula densa regula la liberación de renina de las células yuxtaglomerulares que residen en la pared de las arteriolas aferentes (Figura 2). Los aumentos y disminuciones en la entrega de NaCl a la mácula densa inhiben y estimulan, respectivamente, la liberación de renina. La renina actúa sobre el angiotensinógeno para generar angiotensina I; y la enzima convertidora de angiotensina (ECA) transforma la angiotensina I en angiotensina II. Debido a que la angiotensina II tiene efectos de gran alcance en los sistemas cardiovascular, nervioso autónomo y renal, el mecanismo de la mácula densa puede afectar profundamente la homeostasis.
Apenas distal a la mácula densa, el túbulo cambia de nuevo la morfología para formar el túbulo contorneado distal (DCT) (Figura 1, panel medio). Al igual que con el TAL, el DCT transporta activamente NaCl, pero no es permeable al agua. Esto permite que tanto el TAL como el DCT produzcan una orina diluida. Los DCT de diferentes nefronas se vacían en el sistema de conductos colectores a través de túbulos de conexión (Figura 1, panel central). A través de una interacción de mecanismos intrincados, los conductos colectores proporcionan una modulación precisa de la composición y el volumen de ultrafiltrado. Es aquí donde la aldosterona (un esteroide suprarrenal) y la vasopresina (también llamada hormona antidiurética) regulan la excreción de electrolitos y agua, respectivamente.
Las células epiteliales que recubren los túbulos de la nefrona tienen una membrana apical (en contacto con el líquido tubular) y una membrana basolateral (en contacto con el líquido intersticial) (Figura 2). La membrana apical muestra microvellosidades (Figura 2) que juntas se llaman «borde de cepillo».»El borde del cepillo aumenta enormemente la superficie de reabsorción de ultrafiltrado. El proceso de reabsorción es iniciado por la Na+, K + – ATPasa (también llamada bomba Na+) en la membrana basolateral que hidroliza adenosina 5′-trifosfato (ATP) y utiliza esta energía química para transportar Na+ al espacio intersticial y simultáneamente K+ a la célula. Esto crea un gradiente electroquímico dirigido hacia adentro para Na+ a través de la membrana celular, y la mayor parte del transporte por el riñón es, directa o indirectamente, impulsado por este gradiente. En este sentido, la energía en el gradiente Na+ es aprovechada por varios mecanismos, por ejemplo, por transportadores apicales que cotransportan solutos en el lumen tubular contra sus gradientes electroquímicos hacia las células epiteliales renales. Estos cotransportadores se llaman symporters y el proceso se llama symport o cotransporte. Ejemplos importantes incluyen simportadores que cotransportan Na+ con glucosa, Na+ con H2PO4 -, Na + con aminoácidos, Na + con Cl-y Na + con K + y Cl -. Por lo tanto, los simportadores median el movimiento de solutos Na+ y cotransportados fuera del lumen tubular hacia la célula. Además de los simportadores, las membranas apicales pueden expresar contratransportadores, llamados antiportadores, que transportan Na+ a la célula mientras mueven simultáneamente solutos específicos hacia la luz tubular para su excreción (un proceso conocido como contratransporte o antiport). Un ejemplo principal sería el intercambiador Na+–H+ (NHE), del cual existen múltiples isoformas. Finalmente, el gradiente de Na + hacia el interior puede ser aprovechado directamente por los canales epiteliales apicales de Na+ (ENAC), que permiten la difusión hacia el interior de Na + luminal en las células epiteliales. Una vez dentro de la célula, el Na+ reabsorbido sale de la membrana basolateral hacia el espacio intersticial. Esto también es impulsado principalmente por bombas Na+, pero también puede involucrar otros tipos de sistemas de transporte dependiendo del segmento de nefrona; por ejemplo, en el PT, participa el cotransportador basolateral de bicarbonato de sodio (NBC).
Los simportadores ligados a Na+en las membranas apicales aumentan las concentraciones intracelulares de sus co-sustratos en las células epiteliales renales. Si estos co-sustratos son permeables a la membrana, simplemente se difunden a través de la membrana basolateral hacia el espacio intersticial. Si no, su movimiento en el espacio intersticial ocurre a través de un transporte mediado que puede involucrar simportadores, antiportadores, uniportadores (transporta la sustancia sin pareja) o canales específicos.
A medida que el Na+ y otros solutos se acumulan en el espacio intersticial, se forma un gradiente de presión osmótica a través de la célula epitelial, y dado que algunas células epiteliales son permeables al agua, el agua puede difundirse a través de la célula hacia el compartimiento intersticial (vía transcelular). En este sentido, el agua se mueve a través de canales de agua específicos (acuaporinas, de los cuales hay muchos tipos) ubicados tanto en las membranas celulares apicales como basolaterales. Además, en algunos segmentos de nefrona, el agua puede difundirse entre las células epiteliales (vía paracelular). A medida que el agua se difunde desde la luz tubular hacia el compartimiento intersticial, la concentración de otros solutos que permanecen en el fluido tubular aumenta. Esto proporciona un gradiente para que estas sustancias se difundan en el espacio intersticial. Una vez más, esto puede ocurrir a través de las vías transcelulares (difusión simple, simportadores, antiportadores, uniportadores y canales) y paracelulares; sin embargo, algunos solutos (por ejemplo, creatinina) no pueden negociar las vías transcelulares o paracelulares y, por lo tanto, se retienen en la luz tubular y se excretan en la orina. Finalmente, la acumulación de agua y solutos en el compartimiento intersticial aumenta la presión hidrostática intersticial, lo que impulsa el material reabsorbido hacia los capilares peritubulares para que el cuerpo lo recapture. Para una revisión más detallada de la anatomía y fisiología renal, ver Reilly y Jackson (2011).