Mecanismos de acción
Los hallazgos de animales y de laboratorio durante las décadas de 1980 y 1990 permitieron un mejor conocimiento de los mecanismos moleculares subyacentes a la hipotermia, ayudando a definir estrategias adecuadas de enfriamiento y a prevenir posibles efectos secundarios.
En las décadas de 1950 y 1960, cuando se realizaron los primeros procedimientos de enfriamiento, se presumió que los efectos beneficiosos de la hipotermia estaban relacionados con la reducción de las solicitudes metabólicas cerebrales . Aunque esta afirmación es correcta (se ha observado una disminución en el metabolismo cerebral del 6% al 10% para cada grado de reducción de la temperatura corporal), este no es el mecanismo único involucrado .
Los daños cerebrales después de un paro cardíaco pueden considerarse como un modelo de lesión por isquemia-reperfusión. Los hallazgos en animales y de laboratorio durante los años 80 y 90 mostraron un aumento en la apoptosis, una disfunción en la actividad mitocondrial y una alteración en la función de la bomba de iones que controla la entrada de calcio en las células . Durante el enfriamiento se observó una inhibición de la activación de la enzima caspasa, una prevención de la disfunción mitocondrial, una disminución de la sobrecarga de neurotransmisores excitadores y una modificación de las concentraciones de iones intracelulares . El sistema inmunitario también se activa en el cerebro lesionado. Una hora después del insulto isquémico se detecta un aumento de moléculas inflamatorias (interleucina-1, factor de necrosis tumoral alfa) liberadas por microglía, células endoteliales y astrocitos . Este fenómeno se asocia a la quimiotaxis y a la activación del sistema de complemento facilitando el paso de neutrófilos, macrófagos y monocitos a través del endotelio .
Numerosos experimentos con animales y algunos estudios clínicos mostraron que la hipotermia suprime las reacciones inflamatorias inducidas por isquemia y la liberación de citoquinas proinflamatorias y disminuye la producción de óxido nítrico, que es un agente clave en el desarrollo de lesión cerebral post isquémica . Además, la hipotermia puede afectar la función de los neutrófilos y macrófagos, reduciendo el recuento de glóbulos blancos .
Otro mecanismo de daño está relacionado con el aumento de radicales libres como el superóxido, el peroxinitrito, el peróxido de hidrógeno y los radicales hidroxilo que desempeñan un papel importante en la determinación de si las células lesionadas se recuperarán o morirán . El enfriamiento parece reducir la producción de radicales libres y mitigar el daño, permitiendo a las células una mejor recuperación después de una lesión. Esta función y la capacidad de preservar la integridad de la barrera hematoencefálica también determinan una reducción del edema cerebral y la consecuente hipertensión intracraneal .
Además, la utilización de glucosa en el cerebro se ve afectada por la isquemia-reperfusión, y hay evidencia que sugiere que la hipotermia puede mejorar el metabolismo de la glucosa en el cerebro; en particular, la capacidad del cerebro para utilizar glucosa .
Una alteración en el equilibrio de sustancias vasoactivas como la endotelina, el tromboxano A2 (TxA2) y la prostaglandina I2, después de un evento isquémico o traumático, puede conducir a vasoconstricción, hipoperfusión y trombogénesis en áreas lesionadas del cerebro .
Varios estudios mostraron cómo la hipotermia afecta la secreción local de estos agentes en el cerebro y en otros sitios que reproducen la hemostasia natural de los agentes vasoactivos .
En algunos pacientes, durante la fase post isquémica, también es detectable una actividad epiléptica, probablemente asociada al daño cerebral en curso. La hipotermia se asocia a una reducción de la actividad convulsiva, proporcionando una protección neurológica adecuada .
La hipotermia aumenta la expresión de los llamados genes tempranos inmediatos, que son parte de la respuesta protectora al estrés celular ante una lesión, y estimula la inducción de proteínas de choque frío, que pueden proteger a la célula de lesiones isquémicas y traumáticas . La isquemia-reperfusión también conduce a aumentos sustanciales en los niveles de lactato cerebral que se muestran reducidos durante el enfriamiento . La importancia del efecto protector de la hipotermia en el cerebro también se puede deducir por la observación de que la fiebre está asociada con un aumento del riesgo de resultados adversos, lo que empeora la mortalidad en lesiones cerebrales .
Estrategia de enfriamiento
Gracias a un mejor conocimiento de los mecanismos de hipotermia, se estableció un enfoque racional y de gestión de la estrategia de enfriamiento y se identificaron tres fases principales .
La primera es la fase de inducción, con el objetivo de alcanzar una hipotermia leve (una temperatura central entre 32°C y 34°C), lo antes posible. Algunos experimentos con animales sugieren que la neuroexcitotoxicidad solo puede bloquearse o revertirse si el tratamiento se inicia en las primeras etapas de la cascada neuroexcitatoria . Otros estudios han informado de marcos de tiempo algo más amplios, que van de 30 minutos a 6 horas . La posibilidad de alcanzar la hipotermia en el campo para un paro cardíaco extrahospitalario sigue siendo objeto de debate. Un ensayo con energía insuficiente demostró una tendencia hacia un mejor desenlace neurológico cuando el enfriamiento se inició fuera del hospital con infusión rápida de solución salina a 4 ° C, y los datos preliminares del estudio PRINCE mostraron que el enfriamiento antes de la RCE con un dispositivo de enfriamiento nasal es factible, y en grupos seleccionados de pacientes permitió una mayor tasa de supervivencia neurológicamente intacta en comparación con el inicio en el hospital . La segunda fase es la de mantenimiento, con el objetivo de mantener la temperatura del núcleo lo más cerca posible del objetivo (fluctuación máxima 0,2-0,5 0C).
La tercera fase es el período de recalentamiento, que consiste en un retorno lento y controlado a la normotermia (0,2-0,3 0C/h). Esta fase comienza 24 horas después de la inducción de la hipotermia y termina cuando el paciente alcanza la normotermia. El enfriamiento lento evita fluctuaciones hemodinámicas violentas y trastornos electrolíticos y previene la hipoglucemia debido al aumento de la sensibilidad a la insulina. Además, algunos estudios sugieren que el recalentamiento rápido podría revertir algunos efectos protectores de la hipotermia , mientras que se demuestra una disminución significativa en la saturación venosa yugular de oxígeno durante el recalentamiento rápido del paciente después de la cirugía cardíaca, y la incidencia y gravedad de la desaturación del bulbo yugular pueden reducirse con un recalentamiento más lento.
Cada fase TH se caracteriza por cambios fisiológicos. El temblor es una estrategia protectora activada por el organismo humano en contraste con la pérdida de temperatura y conduce a un aumento indeseable de la tasa metabólica y el consumo de oxígeno .
Su prevención y tratamiento agresivo requieren pasos posteriores: enfriamiento rápido por debajo de 34°C, administración de magnesio, sedación y analgesia adecuadas y, finalmente, bloqueo neuromuscular . Algunos autores describen los beneficios del calentamiento de la piel durante el enfriamiento . La prevención y el tratamiento de los escalofríos es de suma importancia para evitar la pérdida de beneficios.
Durante la hipotermia de leve a moderada (32 ° C-34°C), el gasto cardíaco disminuye entre un 25% y un 40%, principalmente debido a una disminución de la frecuencia cardíaca; dado que la disminución metabólica excede la reducción del gasto cardíaco, el sistema circulatorio general no cambia o mejora. A 32°C, la frecuencia cardíaca generalmente disminuye alrededor de 40-45 latidos por minuto y cuando se permite que la frecuencia cardíaca disminuya, la función sistólica generalmente aumenta. Por el contrario, la contractilidad miocárdica disminuye cuando se administran agentes cronotrópicos o se coloca una estimulación; si es necesario un aumento de la frecuencia cardíaca, puede ser suficiente recalentar al paciente a una temperatura ligeramente más alta. La aparición de arritmias malignas se describe solo para hipotermia grave .
El aumento del retorno venoso inducido por la hipotermia puede conducir a la activación del péptido natriurético auricular y a una disminución de los niveles de hormona antidiurética que conduce a un marcado aumento de la diuresis, lo que puede conducir a hipovolemia, pérdida de electrolitos renales y hemoconcentración con aumento de la viscosidad sanguínea . La hipovolemia es la causa más frecuente de inestabilidad hemodinámica durante la fase de inducción, su prevención y tratamiento inmediato es de importancia fundamental .
La hipotermia también induce trastornos electrolíticos: durante la fase de inducción, los niveles de potasio y magnesio disminuyen debido a la pérdida urinaria y al desplazamiento intracelular. Si bien la corrección de electrolitos puede prevenir arritmias, es necesario considerar que en la fase de recalentamiento el movimiento de electrolitos ocurre en la dirección opuesta .
En pacientes enfriados también se observa una reducción en el metabolismo. La ingesta calórica y la ventilación mecánica deben reducirse para equilibrar el O2 y el CO2 y evitar alteraciones que puedan empeorar la lesión isquémica/reperfusión .
Se observa una disminución de la secreción de insulina y, en muchos pacientes, una resistencia a la insulina moderada (y a veces grave). Esto puede producir hiperglucemia y/o un aumento significativo de las dosis de insulina necesarias para mantener los niveles de glucosa dentro de un intervalo aceptable .
A pesar de que las pruebas de coagulación estándar no mostrarán anomalías a menos que se realicen a la temperatura central real del paciente, debido a los efectos sobre el recuento y la función de plaquetas, la cinética de las enzimas de coagulación y otros pasos en la cascada de coagulación, la hipotermia produce una diátesis de sangrado leve .
La hipotermia comienza a afectar la función plaquetaria solo cuando la temperatura disminuye por debajo de 35°C, y otros factores de coagulación se ven afectados cuando la temperatura disminuye por debajo de 33°C ; el riesgo de sangrado clínicamente significativo inducido por hipotermia en pacientes que no están sangrando activamente es muy bajo.
La eliminación de los medicamentos se ve afectada por el enfriamiento, la vida media aumenta y se alcanzan concentraciones plasmáticas más altas con las mismas dosis . Esto debe tenerse en cuenta al administrar sedantes, analgésicos, bloqueadores neuromusculares u otros medicamentos necesarios.
Múltiples evidencias muestran que la hipotermia puede suprimir la actividad epiléptica , incluso si durante la administración de medicamentos antiepilépticos para sedar al paciente, se recomienda la monitorización continua del EEG cuando se sospecha actividad epiléptica convulsiva o no convulsiva, especialmente cuando se requiere relajante muscular para controlar los escalofríos.
La hipotermia deteriora las funciones inmunitarias e inhibe diversas respuestas inflamatorias, aumentando el riesgo de infecciones . Se describe que la incidencia de neumonía aumenta en algunos casos, en particular para la hipotermia prolongada, y algunos autores sugieren tratamientos profilácticos. Se debe prestar la debida atención al cuidado de las heridas .
Se produce otra alteración menor, como deterioro transitorio de la función intestinal o recuento de amilasas, pero se normalizan una vez que se alcanza la normotemia.
En la tabla 2 se muestra una lista de pruebas de laboratorio e instrumentales que utilizamos en nuestro departamento para monitorear y prevenir cambios, efectos secundarios y posibles complicaciones debido a la TH.
Horario de pruebas de laboratorio e instrumentales en uso en nuestro instituto.
Métodos de enfriamiento
Después de identificar al paciente para enfriar y excluir las condiciones que contraindican la TH (Tabla 1), los médicos deben comenzar a enfriar lo antes posible y deben considerar las diferentes opciones para obtener la temperatura objetivo.
Indicaciones y contradicciones a la hipotermia terapéutica.
Las necesidades de otros procedimientos, como la intervención coronaria percutánea, no deberían retrasar el enfriamiento, ya que se ha demostrado que la angioplastia coronaria transluminal percutaneosa es factible y segura .
En primer lugar, debe colocarse una sonda de temperatura. El sitio elegido para medir la temperatura del núcleo es de importancia clave. El catéter de arteria pulmonar es el estándar de oro para la detección de la temperatura central, pero se deben considerar los riesgos relacionados con el procedimiento; las sondas esofágicas y vesicales son menos precisas y más lentas en la detección de cambios de temperatura, pero se usan ampliamente debido a la alta correlación con la temperatura central, el posicionamiento relativamente simple y los pocos efectos secundarios.
También se utilizan sondas timpánicas, especialmente indicadas para mediciones extrahospitalarias, son rápidas y fáciles de colocar, pueden reflejar la temperatura cerebral, pero las lecturas a veces pueden ser inexactas.
La mejor manera de lograr un enfriamiento rápido, mantenimiento de la temperatura y un recalentamiento lento y controlado es integrar diferentes métodos de enfriamiento.
La administración de líquidos fríos en la fase de inducción es un procedimiento común, práctico, eficaz, seguro y barato. Un bolo rápido de 20-30 ml/kg de solución salina isotónica a 4°C es eficaz para disminuir la temperatura y su uso está respaldado por múltiples evidencias en el entorno prehospitalario como en el departamento de emergencias .
Los dispositivos de refrigeración modernos funcionan de forma controlada, midiendo continuamente la temperatura del paciente y, en consecuencia, cambiando la temperatura de los elementos de refrigeración (catéteres, almohadillas o mantas).
Los dispositivos de enfriamiento intravascular permiten lograr un control estricto de la temperatura, pero se ven afectados por los riesgos y complicaciones del cateterismo venoso central .
Los dispositivos de refrigeración de superficie permiten un buen control de la temperatura, son bien tolerados y relativamente seguros debido a la poca frecuencia de sobreenfriamiento y la falta de complicaciones de cateterismo vascular, y son útiles para el mantenimiento de la normotermia después del enfriamiento . Ambos tipos de dispositivos representan, en este momento, la mejor y preferida opción para el período de mantenimiento y recalentamiento. Los datos preliminares del estudio PRINCE muestran que el enfriamiento intranasal es factible y eficaz, y se necesitan más estudios para confirmar los beneficios en el desenlace cuando se utiliza en un entorno extrahospitalario .
También se utilizan métodos de bajo costo como cubrir al paciente con hielo o colocar bolsas de hielo en la ingle, el cuello y las axilas. Esas técnicas son baratas, pero carecen de control de bucle con la temperatura corporal central y exponen al paciente a un riesgo de sobreenfriamiento, no permiten un control estricto de la temperatura, no permiten un recalentamiento controlado y producen una carga de trabajo adicional para las enfermeras.
Otros métodos como el lavado de cavidades corporales, la inmersión en agua helada para todo el cuerpo, los cascos refrigerantes o los dispositivos extracorpóreos se utilizan menos debido a la falta de eficacia o a los mayores riesgos y costos/efectividad .