«He estado tomando estos antibióticos orales durante 36 horas y mi celulitis no está mejorando. Mi médico me envió porque NECESITO antibióticos intravenosos.»
» Este paciente tiene una celulitis bastante leve, pero tiene fiebre, así que creo que deberíamos usar antibióticos intravenosos.»
» Es una celulitis bastante grande. No hay manera de que mejore con solo antibióticos orales.»
Entre médicos y pacientes por igual, generalmente se acepta que los antibióticos intravenosos son mejores que los orales. Son más fuertes. Trabajarán más rápido. Salvarán el día en que los antibióticos orales hayan fallado. Pero, ¿a las bacterias que flotan en los tejidos blandos de la pierna realmente les importa (o incluso saben) si los antibióticos ingresaron a su sistema a través de una vena o a través del estómago?
Nuestra devoción por la vía INTRAVENOSA siempre me ha parecido un poco tonta. Fuera de unas pocas infecciones verdaderamente emergentes, cuando llevar antibióticos a la fuente unos minutos antes podría ayudar realmente, parece obvio que los antibióticos orales e intravenosos deberían ser bastante similares. Sí, el paciente tiene que ser capaz de tolerar la ingesta oral. Y sí, el agente elegido tiene que ser absorbido efectivamente del tracto gastrointestinal. Pero la mayoría de los pacientes pueden tragar, y la mayoría de los antibióticos que recetamos se absorben bien por vía oral, especialmente para la celulitis.
Biodisponibilidad
Hay muchas cosas farmacológicas nerd de las que se puede hablar, como la muerte dependiente del tiempo versus la dependiente de la concentración, la penetración de tejidos, el efecto post-antibiótico y varios factores del huésped que pueden alterar la eficacia de los antibióticos. Aunque la fisiopatología y la farmacología son interesantes, con frecuencia son engañosas en medicina y pierden importancia cuando tenemos ensayos aleatorios para guiar nuestro manejo (que discutiré en un momento).
Sin embargo, podría valer la pena tomarse un momento para discutir la biodisponibilidad, aunque solo sea porque siempre parece surgir. Por definición, la biodisponibilidad es la proporción de un medicamento que entra en la circulación después de ser introducido en el cuerpo. La biodisponibilidad es variable. Depende de una serie de factores, como la administración conjunta con alimentos, el pH gástrico, la función intestinal y la estabilidad de los medicamentos en el tracto gastrointestinal.
La biodisponibilidad es solo el porcentaje de medicamento que entra en circulación. Una baja biodisponibilidad no significa necesariamente que el medicamento sea ineficaz. Un medicamento con una biodisponibilidad oral del 10% podría funcionar muy bien si el paciente es capaz de tolerar una dosis de 1 gramo por vía oral, pero solo 1 mg necesita alcanzar la circulación para lograr el efecto deseado. Por ejemplo, la azitromicina tiene una biodisponibilidad oral deficiente (37%), pero es eficaz por vía oral en una serie de afecciones, incluida la neumonía. (MacGregor 1997)
Dicho esto, los medicamentos de primera línea para la celulitis tienen una excelente biodisponibilidad. Cefalexina tiene una biodisponibilidad del 90-100%, clindamicina del 90% y doxiciclina >del 90% cuando se toma con alimentos. (MacGregor 1997) La siguiente tabla de MacGregor (1997) resume la biodisponibilidad de muchos antibióticos de uso común.
Ensayos controlados aleatorios
La mejor evidencia que tenemos proviene de ensayos aleatorios que comparan directamente los antibióticos intravenosos con los orales en celulitis. Hay 4 de estos ensayos, y vale la pena revisarlos con un poco más de detalle, pero el resumen rápido es que los antibióticos orales se vieron mejor que los antibióticos intravenosos en los 4 ensayos.
Aboltins CA, Hutchinson AF, Sinnappu RN. Antimicrobianos orales versus parenterales para el tratamiento de la celulitis: un ensayo aleatorizado de no inferioridad. El Diario de quimioterapia antimicrobiana. 2015; 70(2):581-6. PMID: 25336165
Métodos
- Ensayo aleatorizado, controlado, de no inferioridad en un solo centro en Australia
- Se incluyeron pacientes que tenían celulitis aguda (<5 días) y el médico de urgencias pensó que necesitaban antibióticos intravenosos (debido a la gravedad de la enfermedad o la progresión a pesar de los antibióticos orales).
- Los pacientes fueron aleatorizados a terapia oral con cefalexina 1 gramo QID o terapia parenteral con cefazolina 2 gramos dos veces al día.
- Se administraron antibióticos orales durante 10 días. En el grupo parenteral, se administraron antibióticos intravenosos hasta que la celulitis dejó de progresar y el paciente estaba afebril, luego se cambiaron a terapia oral durante el resto del curso de 10 días.
- El resultado primario fue el tiempo hasta que no se avanzara más en el área de la celulitis.
Resultados
- Se incluyeron 47 pacientes.
- el 43% ya había recibido un ciclo de antibióticos antes de ser incluido en el estudio.
- El resultado primario (tiempo medio hasta no avanzar más) fue de 1,29 días en el grupo oral y 1.78 días en el grupo IV (diferencia media de 0,49 días; IC del 95%: 1,02 a -0,04 días). Oral no era inferior a IV, pero no muy superior estadísticamente.
- El fracaso del tratamiento fue mayor, pero no estadísticamente en el grupo IV (5 vs 1, p=0,1)
- No hubo diferencia en las complicaciones.
- Los pacientes calificaron los dos tratamientos como similares en conveniencia, eficacia y satisfacción general.
Advertencias
- Una prueba de un solo centro pequeña.
- El grupo oral estaba algo más enfermo al principio (más fiebre, taquicardia, pacientes con recuento de glóbulos blancos alto y PCR alto), lo que podría haber sesgado los resultados a favor del grupo de tratamiento IV.
- El ensayo no fue ciego y el resultado primario es bastante subjetivo. Aunque normalmente pensaría que esto favorecería al grupo intravenoso, cualquier investigador que aborde esta cuestión probablemente cuestione el dogma de la superioridad intravenosa.Bernard P, Chosidow O, Vaillant L. Pristinamicina oral versus régimen estándar de penicilina para tratar la erisipela en adultos: ensayo aleatorizado, de no inferioridad, abierto. BMJ (Clinical research ed.). 2002; 325(7369):864. PMID: 12386036
Métodos
- Un ensayo multicéntrico, abierto, aleatorizado y de no inferioridad en 22 hospitales franceses (salas de dermatología, no de urgencias).
- Incluyó pacientes adultos con erisipela (inflamación bien delineada durante menos de 5 días con fiebre o escalofríos).
- Se excluyeron los pacientes con sospecha de infecciones necrotizantes, abscesos, mordeduras, VIH, inmunosupresores, exposición previa a antibióticos o alergias a los medicamentos del estudio.
- Los pacientes fueron aleatorizados a pristinamicina oral 1 gramo TID durante 14 días o bencilpenicilina IV 18 millones de unidades al día divididas en 6 perfusiones.
- El resultado primario fue la tasa de curación clínica (afebrilo y erupción completamente resuelta) en el seguimiento aproximadamente 1 mes después.
Resultados
- Se incluyeron 289 pacientes. Hubo mucha pérdida de seguimiento (22% en el grupo oral y 27% en el grupo IV).
- Para el resultado primario, la tasa de curación fue de 81% con tratamiento oral y de 67% con IV en el análisis por protocolo. El análisis de intención de tratar también favoreció el tratamiento oral (tasa de curación del 65% frente al 53%). Estos números permiten concluir que la terapia oral no es estadísticamente inferior a la terapia intravenosa.
- duración Media de la estancia hospitalaria fue la misma para los dos grupos (11 días!!).
- Hubo más efectos secundarios (la mayoría de los GI) en el grupo de administración oral (28% frente a 17%). En el grupo de penicilina hubo un caso de leucopenia y un caso de eritema multiforme.
Advertencias
- de Nuevo, este estudio no fue ciego.
- El ensayo se suspendió temprano porque el análisis intermedio demostró que el tratamiento oral no era inferior a la vía intravenosa.
- Comparar dos clases diferentes de antibióticos hace que la comparación sea más compleja que simplemente «vía intravenosa versus oral».
- Los pacientes son probablemente diferentes a los que veo, ya que ingresaron en salas de dermatología. Sin embargo, estaban claramente enfermos, ya que la fiebre era un criterio de inclusión, y si la terapia oral es lo suficientemente buena para los pacientes más enfermos, es casi seguro que lo es para los pacientes ambulatorios más sanos.
Bernard P, Plantin P, Roger H. Roxitromicina versus penicilina en el tratamiento de la erisipela en adultos: un estudio comparativo. El British journal of dermatology. 1992; 127(2):155-9. PMID: 1390144
Métodos
- Ensayo prospectivo, multicéntrico, aleatorizado.
- Se incluyeron pacientes mayores de 15 años ingresados en el hospital con infecciones de piel y tejidos blandos no gangrenosas. Los pacientes tenían que tener fiebre y un recuento de glóbulos blancos elevado.
- Se excluyó a las pacientes embarazadas, con alergia conocida a macrólidos o betalactámicos, con enfermedad hepática o renal, con uso de antibióticos en los 7 días previos, con infección cutánea de la cabeza o con un diagnóstico alternativo como absceso o TVP.
- Los pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento oral con roxitromicina (150 mg dos veces al día) o por vía intravenosa con penicilina (2,5 millones de unidades, 8 veces al día). Los antibióticos se continuaron hasta que el paciente estaba afebril durante 10 días.
- No indican explícitamente un resultado primario.
Resultados
- incluyeron 72 pacientes.
- La duración media del tratamiento fue de 13 días en ambos grupos. (El grupo IV pasó a oral después de un promedio de 6 días).
- Las tasas de curación fueron del 84% con roxitromicina por vía oral y del 76% con penicilina intravenosa (p=0,43).
- No hubo eventos adversos con roxitromicina, sino 2 erupciones con penicilina.
Advertencias
- Este estudio no fue ciego.
- Comparar dos clases diferentes de antibióticos hace que la comparación sea más compleja que simplemente «IV versus oral».
- No estoy familiarizado con roxithmycin, así que no puedo hacer comentarios sobre la dosis.
Jorup-Rönström C, Britton S, Gavlevik A, Gunnarsson K, Redman AC. El curso, los costos y las complicaciones de la terapia con penicilina oral versus intravenosa para la erisipela. Infección. 1984;12(6):390-4. PMID: 6394505
Métodos
- Este es un ensayo controlado, aleatorizado, abierto, de un solo centro.
- Se incluyeron los pacientes que ingresaron en el hospital por erisipela (fiebre alta y placa roja indurada con un borde distintivo).
- Se excluyó a los pacientes que tenían una temperatura inferior a 38,5 grados celsius, terapia antibiótica previa, sepsis, abscesos, gangrena, diarrea, vómitos o eran menores de 15 años.
- Hubo 4 grupos
- fenoximetil penicilina oral (0.8 + 0.8 + 1.6 gramos). Ajustado a 1.6 grams TID for patients over 90 kg
- Oral phenoxymethyl penicillin (0.8 + 0.8 + 1.6 grams) plus flucloxacillin (0.5 + 0.5 + 1 gram). Adjusted to phenoxymethyl penicillin 1.6 grams TID and flucloxacillin 1 gram TID.
- Intravenous benzylpenicillin 3 grams TID. Adjusted to QID.
- Intravenous benzylpenicillin 3 grams TID plus cloxacillin 2 grams TID. Both adjusted to QID
- For penicillin allergic patients, they compared clindamycin 300 mg TID orally to 600 mg TID intravenously.
- Los pacientes del grupo IV pasaron al tratamiento oral después de 2 temperaturas consecutivas por debajo de 37,5 C. El tratamiento se administró durante un mínimo de 10 días.
- No hay un resultado primario claramente indicado.
Resultados
- Se incluyeron 73 pacientes (pero 233 fueron elegibles).
- La mediana de duración de la fiebre fue de 2 días con tratamiento oral frente a 3 días con IV.
- La estancia hospitalaria media fue de 5 días con tratamiento oral frente a 6 días con IV (p<0,05).
- La mediana de baja por enfermedad fue de 13 días por vía oral frente a 16 por vía intravenosa.
- Recurrencia fue del 11% con oral vs 16% con IV.
- costo Diario en el grupo oral fue de $2 USD vs $27 USD en el grupo IV.
Advertencias
- De nuevo, este fue un ensayo sin enmascaramiento.
- Existe un riesgo de sesgo de selección debido al gran número de pacientes elegibles no incluidos.
- Tuvieron 4 grupos, pero solo presentaron los datos por vía oral versus intravenosa por alguna razón.
Solo hay 4 ECA. Todos son pequeños, y todos tienen sus defectos. Sin embargo, ni siquiera hay un indicio de superioridad intravenosa aquí. De hecho, en cada uno de estos ensayos, la terapia oral se ve mejor que la terapia intravenosa. Un metaanálisis Cochrane de los 2 artículos de Bernard y del artículo de Jorup-Rönström concluyó que la terapia oral era en realidad superior a la terapia intravenosa (RR 0,85; IC del 95%: 0,73 a 0,98). (Kilburn 2010) Los pacientes incluidos en estos ensayos tendieron a estar más enfermos que el paciente promedio de celulitis en el departamento de emergencias (con fiebre, síntomas sistémicos o falla previa de los antibióticos), lo que me hace confiar bastante en que la no inferioridad de los antibióticos orales se extrapolará bien a una población más generalizada. Sería bueno ver más investigación, pero en lugar de tratar de demostrar que la terapia oral no es inferior a la intravenosa, teniendo en cuenta los costos y daños adicionales de la terapia intravenosa, creo que la investigación futura debería considerar la terapia oral como el estándar de oro, y tratar de demostrar que la terapia intravenosa es en realidad superior.
Antibióticos orales en otras afecciones
Aunque los datos sobre antibióticos intravenosos frente a orales son relativamente escasos para la celulitis, las vías IV y oral se han comparado en varias otras enfermedades infecciosas. En la neumonía pediátrica, los antibióticos orales han demostrado ser equivalentes a IV en 4 ECA multicéntricos grandes. (Addo-Yobo 2004; Atkinson 2007; Hazir 2008; Agweyu 2015) También hay 4 ECA que demuestran que la terapia oral es tan eficaz como la intravenosa en adultos con neumonía, aunque en 2 de esos ensayos los primeros dos días de terapia se administraron por vía intravenosa en ambos grupos. (Vogel 1991; Siegel 1996; Castro-Guardiola 2001; Oosterheert 2006) Un ECA demostró fracasos de tratamiento equivalentes pero menos toxicidad farmacológica al usar terapia oral para tratar la endocarditis en comparación con la terapia intravenosa. (Heldman 1996) También hay revisiones Cochrane que concluyen que los antibióticos orales son tan buenos como los intravenosos en neutropenia febril, osteomielitis crónica y pielonefritis pediátrica. (Conterno 2013; Vidal 2013; Strohmeier 2014)
Estos ensayos son solo la punta del iceberg. Hay muchos otros estudios, sobre una amplia gama de enfermedades infecciosas, y todos parecen llegar a la misma conclusión: los antibióticos orales son tan buenos como los intravenosos. En toda mi búsqueda (aunque mi búsqueda no es de ninguna manera sistemática) todavía tengo que encontrar un ensayo en el que los antibióticos intravenosos fueran en realidad mejores que los orales.
Daños
Hay daños asociados con los antibióticos intravenosos. Incluso una sola dosis de antibióticos intravenosos en el departamento de emergencias se ha asociado con un aumento significativo de la diarrea asociada con antibióticos. (Harán, 2014) Además, la terapia intravenosa puede provocar flebitis, trombosis, lesiones por extravasación, infección localizada y bacteriemia. (Li 2015) El riesgo general de bacteriemia es bajo con el acceso intravenoso periférico, pero aumenta con la duración de la terapia, y podemos esperar entre 0,2 y 2 casos por cada 1.000 días de catéter intravenoso. (Maki 2006, Edgeworth 2009). Para facilitar la terapia intravenosa ambulatoria, los médicos a menudo eligen medicamentos que se dosifican una vez al día, que son innecesariamente de amplio espectro. Además, incluso cuando se realiza de forma ambulatoria, la terapia intravenosa es significativamente más cara que la terapia oral. (Li 2015)
Resumen
Juntando todo esto, creo que está bastante claro que se deben usar antibióticos orales para la gran mayoría de los pacientes con celulitis. Incluso los pacientes que ya han tomado antibióticos orales parecen tener un gran éxito cuando se aleatorizan a cefalexina. (Aboltins 2015) De hecho, los antibióticos orales parecen ser la opción correcta para casi todas las enfermedades infecciosas que se han estudiado. Eso tiene sentido, teniendo en cuenta que la bacteria que vive en sus tejidos sigue ignorando el puerto de entrada del antibiótico.
Claramente hay momentos en que se requiere terapia intravenosa. Si un paciente no puede tragar. Si la dosis requerida no puede tolerarse por vía oral. Si los antibióticos orales no se pueden absorber, ya sea debido a la estructura química del antibiótico, o debido a problemas intestinales, que a menudo ocurren en los enfermos críticos. O en escenarios emergentes, cuando alcanzar rápidamente los niveles máximos de antibióticos podría importar. Sin embargo, estos representan una minoría de escenarios clínicos, especialmente cuando se habla de celulitis.
Es hora de que disipemos el pensamiento mágico que rodea a los antibióticos intravenosos.
Publicación más reciente sobre antibióticos orales vs IV: Los antibióticos orales son equivalentes a IV (de nuevo) – the OVIVA trial (Li 2019)
Pregunta relacionada: ¿necesita antibióticos en absoluto en las mordeduras de perro?
Addo-Yobo E, Chisaka N, Hassan M. Amoxicilina oral versus penicilina inyectable para neumonía grave en niños de 3 a 59 meses: un estudio de equivalencia multicéntrico aleatorizado. Lancet (Londres, Inglaterra). ; 364(9440):1141-8. PMID: 15451221
Agweyu A, Gathara D, Oliwa J. Amoxicilina oral versus penicilina bencil para neumonía grave en niños kenianos: un ensayo controlado aleatorizado pragmático de no inferioridad. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America (en inglés). 2015; 60(8):1216-24. PMID: 25550349
Atkinson M, Lakhanpaul M, Smyth A. Comparison of oral amoxicillin and intravenous benzyl penicillin for community acquired pneumonia in children (PIVOT trial): a multicentre pragmatic randomised controlled equivalence trial. Tórax. 2007; 62(12):1102-6. PMID: 17567657
Edgeworth J. Infecciones por catéter intravascular. The Journal of hospital infection (en inglés). 2009; 73(4):323-30. PMID: 19699555
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Conterno LO, Turchi MD. Antibióticos para el tratamiento de la osteomielitis crónica en adultos. La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas. 2013; PMID: pubmed
Haran JP, Hayward G, Skinner S. Factores que influyen en el desarrollo de diarrea asociada a antibióticos en pacientes con disfunción eréctil dados de alta en casa: riesgo de administrar antibióticos intravenosos. The American journal of emergency medicine (en inglés). 2014; 32(10):1195-9. PMID: 25149599
Hazir T, Fox LM, Nisar YB. Amoxicilina oral ambulatoria de dosis altas de ciclo corto para el tratamiento de neumonía grave en niños: un ensayo de equivalencia aleatorizado. Lancet (Londres, Inglaterra). 2008; 371(9606):49-56. PMID: 18177775
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Cite este artículo como: Justin Morgenstern, «Magical thinking in modern medicine: IV antibiotics for cellulitis», blog de First10EM, 2 de abril de 2018. Disponible en: https://first10em.com/cellulitis-antibiotics/.