Su descanso en el teatro de Broadway llegó en 1985, cuando fue elegida para el papel principal (junto a Matthew Broderick) en la obra de Neil Simon Biloxi Blues. (También actuó con Broderick en la versión cinematográfica de 1988 de esa obra).Interpretó un papel en un episodio («Death and the Lady») de la serie de televisión Miami Vice (que se emitió el 16 de octubre de 1987), y aceptó varios otros pequeños papeles en películas y trabajos de televisión. Luego regresó a Broadway en una reposición de Our Town; su interpretación de Emily le valió una nominación al premio Tony. Luego apareció como la prometida de Pee-wee Herman (Paul Reubens), Winnie Johnston, en el lanzamiento de 1988 de Big Top Pee-wee. Interpretó un papel secundario en «Dead Bang» de 1989, un thriller policial protagonizado por Don Johnson.
En 1990, interpretó a Paula en Awakenings, protagonizada por Robert De Niro y Robin Williams. También apareció en las películas de 1990 Downtown, con Anthony Edwards y Forest Whitaker, y Kindergarten Cop, junto a Arnold Schwarzenegger, interpretando a un maestro, escondiéndose con su hijo Dominic de su marido criminal traficante de drogas Cullen Crisp (Richard Tyson).Posteriormente apareció en varias otras películas teatrales, en particular como Edna Purviance en Chaplin y con Tim Daly como Margaret «Maggie» Harwood en la película de Peter Yates, Año del Cometa, ambas en 1992, y al año siguiente apareció como el interés amoroso del personaje de Al Pacino en Carlito’s Way.
Miller coprotagonizó como la hija del personaje interpretado por Marlon Brando en la década de 1990, The Freshman, de nuevo junto a Matthew Broderick, y como la abogada e hijastra del personaje interpretado por Gregory Peck en la película de 1991 Other People’s Money. Apareció como Margo Lane en La Sombra con Alec Baldwin, así como en la película Miles from Home dirigida por Gary Sinise.Tuvo el papel principal en la película de criaturas de gran presupuesto The Relic (1997) como la Dra. Margo Green. En 1998, interpretó a Barbara Henry en Ruby Bridges, una película hecha para televisión que fue hecha por The Disney Company, sobre Ruby Bridges, la primera estudiante negra en asistir a una escuela primaria totalmente blanca en Nueva Orleans. En 2000, interpretó a la escandalosa maestra Mary Kay Letourneau en la versión televisiva de una historia real, All-American Girl: The Mary Kay Letourneau Story.
En 2002, Miller protagonizó la película Dead in a Heartbeat y en un episodio de dos partes de la serie A Nero Wolfe Mystery de A&E. Su película de 2005 Funny Money fue votada como la mejor película del Festival de Cine de Sarasota. Apareció en la serie de Fox Vanished durante seis episodios, interpretando a la ex esposa de un senador estadounidense cuya esposa ha desaparecido misteriosamente. Su comedia de 2007 Blonde Ambition co-protagonizada por Jessica Simpson y Luke Wilson, que es considerada como una brillante & película de culto por su escritura y por las muchas referencias que tiene. Interpretó a Fran en Desperate Housewives.Miller apareció en la película de terror The Messengers, co-protagonizada por Dylan McDermott y Kristen Stewart. La película fue producida por la compañía de producción del director Sam Raimi, Ghost House Pictures.In en 2011, interpretó a Doris, la esposa del protagonista George Valentin (Jean Dujardin), en la película ganadora del Premio de la Academia The Artist.
Después de un papel recurrente en la serie de telenovelas de ABC, Mistresses, Miller fue elegida en 2015 como regular en la primera temporada de la serie dramática de ABC American Crime.
En octubre de 2020, Miller fue elegida como la Primera Dama Nancy Reagan en Reagan, una próxima película biográfica de 2022 basada en la vida del presidente Ronald Reagan.