Redding se crió en Macon, Georgia, donde fue profundamente influenciado por la sutil gracia de Sam Cooke y la energía cruda de Little Richard. A finales de la década de 1950, Redding se unió a la banda de Richard, The Upsetters, después de que Richard se hubiera ido en solitario. Fue como un imitador de Little Richard que Redding experimentó su primer éxito menor, «Shout Bamalama», para el sello Confederate de Athens, Georgia.
La historia del avance de Redding es parte de la mitología de la música soul. Redding se unió a Johnny Jenkins Pinetoppers, una banda local de Georgia, y también sirvió como conductor del grupo. Cuando el grupo viajó a Memphis, Tennessee, para grabar en los famosos estudios Stax, Redding cantó dos canciones propias al final de la sesión. Uno de los dos,» These Arms of Mine » (1962), lanzó su carrera, atrayendo tanto a un ejecutivo de la discográfica (Jim Stewart) como a un mánager (Phil Walden) que creían apasionadamente en su talento.
El canto de garganta abierta de Redding se convirtió en la medida de los grandes artistas del soul de la década. Descaradamente emocional, cantó con un poder abrumador y una sinceridad irresistible. «Otis llevaba su corazón en la manga», dijo Jerry Wexler, cuyo sello Atlantic se encargó de la distribución de Stax, llevando así a Redding a un mercado nacional.
La relación entre Redding y su sección rítmica—Cropper en la guitarra, Donald («Duck») Dunn en el bajo, Al Jackson en la batería y Booker T. Jones en los teclados (conocidos colectivamente como Booker T. and the MG’s)—fue extraordinaria. Redding también demostró ser un adepto compañero de dúo; sus éxitos con Carla Thomas («Tramp» y «Knock on Wood», 1967) se sumaron a su aura romántica.
Cuando la Revista Stax/Volt irrumpió en Europa, Redding lideró la brigada. Convirtió el hippiedom en música soul en el Festival Pop de Monterrey (California) de 1967 y estaba entrando en una nueva fase de popularidad cuando la tragedia golpeó. El 10 de diciembre de 1967, Redding y la mayoría de su banda de apoyo murieron cuando su avión chárter se estrelló en un lago de Wisconsin. Redding tenía 26 años.
Irónicamente, el éxito generalizado que Redding había buscado se realizó solo después de su muerte. Su composición más inquietante, coescrita con Cropper, llegó a la cima de las listas de éxitos y se convirtió en su único éxito número uno: «(Sittin’ on) The Dock of the Bay » (1968), un lamento agridulce de indolencia y amor. El público lloró su muerte tocando sus discos. Durante 1968, otras tres canciones de Redding—» The Happy Song (Dum Dum)»,» Amen «y»Papa’s Got a Brand New Bag» – llegaron a las listas de éxitos. Sigue siendo un gigante del género, un maestro muy venerado del canto soul directo. Redding fue incluido en el Salón de la Fama del Rock and Roll en 1989 y en el Salón de la Fama de Compositores en 1994. También recibió un premio Grammy por su trayectoria (1999).