Miocarditis viral y miocardiopatía dilatada: mecanismos, manifestaciones y manejo | Revista Médica de Posgrado

Etiología y fisiopatología

LOS virus QUE CAUSAN MIOCARDITIS

Los virus que se sabe que causan miocarditis se enumeran en el recuadro 1. El VIH es una causa importante de enfermedad del músculo cardíaco, pero una revisión completa está más allá del alcance de este artículo (para una revisión, consulte Barbaro5). El virus Coxsackie B se asocia con mayor frecuencia con miocarditis. Es un miembro de la familia de los picornavirus y del género enterovirus, y está estrechamente relacionado con otros enterovirus como el echovirus, el poliovirus y el rinovirus. La mayoría de los adultos en algún momento han sido infectados con este virus cardiotrópico. En una serie de adultos sanos, se detectaron anticuerpos neutralizantes frente a dos serotipos de coxsackie B en sueros del 86% de los analizados.6

patogénesis

ith la investigación de los mecanismos del daño miocárdico viral, nuestra comprensión de la miocarditis y su progresión a miocardiopatía dilatada ha aumentado sustancialmente. Una comprensión clara de la fisiopatología de la progresión del daño del músculo cardíaco y el desarrollo de la miocardiopatía dilatada es importante en el manejo de esta enfermedad a menudo fluctuante.

Es probable que los mecanismos citotóxicos virales tanto inmunitarios como directos de destrucción del tejido miocárdico sean importantes en la patogénesis de la enfermedad cardíaca viral (para ver las revisiones, consulte Kawai7 y Knowlton y Bardorff8).

MECANISMOS INMUNITARIOS DE DAÑO MIOCÁRDICO

En el paciente inmunocompetente, la respuesta inmunitaria estimulada por proteínas virales limita la replicación viral y, en la mayoría de los pacientes, elimina el virus del huésped. Sin embargo, la respuesta inmune en sí misma puede causar daño al miocardio, y el equilibrio entre los efectos beneficiosos y perjudiciales de la respuesta influye significativamente en el grado de pérdida de células cardíacas.

Después de la invasión viral del miocardio, la primera ola de células inmunitarias infiltrantes consiste en células asesinas naturales (NK). Se cree que las células NK tienen un efecto cardioprotector al limitar la replicación del virus. Hay evidencia en modelos murinos de miocarditis de que los ratones deficientes en respuestas de células NK tienen una miocarditis más grave.9 La infiltración de células NK se acompaña de la producción de varias citocinas, incluidas la interleucina (IL)-1β, el factor de necrosis tumoral α (TNFa), el interferón γ y la IL-2β. Estas citocinas pueden tener efectos beneficiosos y perjudiciales sobre la función miocárdica (para una revisión, ver Matsumori10). Estudios experimentales han reportado efectos beneficiosos de la IL-10 en la supervivencia y la función miocárdica subsiguiente en un modelo murino de miocarditis,11 y hay datos convincentes que muestran un efecto perjudicial del TNFa en la miocarditis.12 También hay datos recientes que muestran que la sustancia vasoconstrictora endotelina desempeña un papel en la patogénesis de la miocarditis.13

Al mismo tiempo que la primera ola de células NK, también hay células similares a NK, que, a diferencia de las células NK, causan daño miocárdico por la liberación de moléculas de perforina. Estos forman lesiones circulares en forma de poros en la superficie de la membrana de los miocitos cardíacos y contribuyen a la alteración del citoesqueleto miocárdico.14

La segunda ola de células observadas en el miocardio son los linfocitos T, que alcanzan su pico a los 7-14 días después de la inoculación del virus. Esto coincide con la fase más grave de daño miocárdico.Se cree que 15 células T desempeñan un papel importante tanto en el aclaramiento viral como en el daño cardíaco mediado por el sistema inmunitario. Se ha demostrado que las células T son capaces de destruir los cardiocitos infectados por virus in vitro.16 Se ha propuesto que estas células pueden dañar los miocitos infectados por virus debido a la imitación molecular, es decir, los antígenos miocárdicos que tienen similitudes con la proteína viral hacen que los linfocitos T originalmente dirigidos al virus reaccionen de forma cruzada con el antígeno huésped y produzcan daño en los miocitos. Los productos de la destrucción de las células cardíacas por sí mismos pueden estimular una mayor lisis celular por parte de las células T.17

El equilibrio entre los efectos beneficiosos y perjudiciales de la respuesta inmune en humanos es menos claro. Un gran ensayo de tratamiento inmunosupresor en pacientes con miocarditis no mostró un efecto beneficioso en pacientes que recibían inmunosupresores.18 Sin embargo, en un ensayo más pequeño se observó un efecto beneficioso de administrar inmunoglobulina a pacientes con miocarditis.19

Un estudio reciente ha arrojado algo de luz sobre esta dicotomía20(para una revisión, véase Knowlton y Bardorff8). En ratones knockout infectados por el virus coxsackie B que carecían de diferentes componentes del sistema inmunitario celular, Opavsky et al mostraron que la actividad de diferentes subtipos de células T era un determinante importante del daño miocárdico.20 Demostraron que la ausencia de linfocitos T CD4+ y CD8 + redujo notablemente la inflamación celular y la mortalidad causadas por la infección por coxsackie B. Por lo tanto, el tratamiento selectivo dirigido a subconjuntos de células inmunitarias puede ser una intervención más efectiva en la enfermedad cardíaca viral aguda. También es probable que el momento de cualquier tratamiento sea un determinante importante de la eficacia.

PAPEL DEL ÓXIDO NÍTRICO EN LA PATOGÉNESIS DE LA MIOCARDITIS AGUDA

Recientemente ha habido mucho interés en el papel de la óxido nítrico sintasa (NOS) en la miocarditis aguda. En el corazón sano, el óxido nítrico derivado de las células endoteliales modula la relajación miocárdica y la función diastólica2122 y la respuesta de Frank-Starling 23,y mejora la eficiencia energética.El óxido nítrico también puede influir en el acoplamiento excitación-contracción, la frecuencia cardíaca y la respuesta de los receptores adrenérgicos β.25 Durante la miocarditis aguda, hay una expresión significativa de la isoforma inducible de NOS (iNOS), tanto en células inflamatorias infiltradas25 como en miocitos cardiacos26,que genera grandes cantidades de óxido nítrico y peroxinitrito radical.27 La expresión de iNOS es probablemente inducida por citoquinas como el TNFa y la IL-1β.El óxido nítrico derivado de 25 iNOS puede tener efectos beneficiosos debido a su actividad antiviral.28 Por otro lado, la producción excesiva de óxido nítrico, especialmente en el contexto de un aumento del estrés oxidativo, puede ser perjudicial, por ejemplo, al causar depresión miocárdica, apoptosis y necrosis.2930 Es probable que el equilibrio entre los efectos beneficiosos y perjudiciales dependa de los patrones espaciales y temporales de expresión de iNOS durante el curso de la enfermedad.

MECANISMOS VIRALES DE DAÑO MIOCÁRDICO

Los efectos directos de la toxicidad mediada por virus incluyen necrosis focal de los miocitos en ausencia de infiltrado de células inflamatorias en los tres días siguientes a la infección. Al mismo tiempo que las células NK, los anticuerpos antivirales protectores y los macrófagos infiltrantes comienzan a eliminar el virus del miocardio, con o sin la ayuda de citocinas. A pesar de estos mecanismos de defensa, la replicación viral aguda puede, dependiendo de las circunstancias del paciente, causar descompensación cardíaca rápida y grave. En modelos experimentales de miocarditis, la virulencia de los virus cardiotrópicos aumenta por desnutrición, edad de 31 años,32 años y ejercicio.33 Un estudio de animales obligados a realizar ejercicio físico regular después de una infección con un virus cardiotrópico mostró un aumento de la necrosis cardíaca y la mortalidad. El estado de las hormonas sexuales también contribuye al resultado de la infección viral del corazón, siendo el embarazo un factor predisponente particularmente potente.34-36 Sin embargo, el factor más importante es el estado inmunitario. Si la respuesta inmunitaria inicial es ineficaz y el virus no se elimina, la miocarditis crónica puede evolucionar, con el posible desarrollo de miocardiopatía dilatada.

Los mecanismos implicados en la transición de la miocarditis viral a la miocardiopatía dilatada han sido difíciles de dilucidar. Hasta hace poco, había controversia sobre si la presencia de genomas enterovirales en el corazón es significativa en la etiología de la enfermedad crónica o si simplemente representan restos de infección previa. Dos estudios llegaron a conclusiones opuestas. Figulla et al sugirieron que la presencia de ARN enteroviral en biopsias endomiocárdicas es un factor pronóstico positivo con respecto al resultado hemodinámico y clínico37,mientras que un estudio prospectivo de nuestra propia institución mostró que la presencia de ARN enteroviral en el miocardio de pacientes con miocarditis o miocardiopatía dilatada era un predictor independiente de un pronóstico adverso.

Se han identificado genomas enterovirales y adenovirales persistentes por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) e hibridación in situ del corazón. En un estudio reciente, Pauschinger et al mostraron que el 22% de los pacientes con disfunción ventricular izquierda y sospecha clínica de miocarditis tenían replicación activa de ARN enteroviral en el miocardio.39 En ese estudio se utilizó la PCR de transcriptasa inversa para detectar ARN de hebra negativa. La transcripción del ARN de la hebra menos a partir de la plantilla enteroviral de la hebra más es el primer paso esencial en la replicación enteroviral y es una indicación de la replicación activa de ARN de genomas enterovirales.

La pregunta clave fue si esta replicación podría producir una nueva proteína viral antigénica no infecciosa suficiente para causar daño miocárdico continuo. En un elegante experimento in vitro, Wesselyet al exploró los efectos de la replicación restringida de bajo nivel de genomas enterovirales en miocitos cardíacos aislados, en un patrón similar al observado en corazones con infección viral persistente.40 La presencia de material genético viral fue suficiente para inducir la interrupción del filamento cardíaco y otras características de lesión miocárdica independientes de los efectos inmunitarios de la célula huésped. En un experimento similar, el mismo grupo produjo datos persuasivos que respaldaban el papel de la alteración mediada por proteasa enteroviral del citoesqueleto celular cardíaco, una característica reconocida de la miocardiopatía dilatada.41

Posteriormente, el mismo grupo mostró que los ratones transgénicos con expresión cardíaca específica de copia completa del genoma del virus coxsackie B desarrollaron cambios morfológicos y acoplamiento de excitación–contracción anormal similares a los observados en la miocardiopatía dilatada. Los corazones de estos ratones tenían características moleculares, histológicas y funcionales que se parecían a la miocardiopatía dilatada humana, con un aumento de las dimensiones diastólica y sistólica final del ventrículo izquierdo y un acortamiento fraccional reducido del ventrículo izquierdo. El examen histológico reveló fibrosis y degeneración de los miocitos.42 Estos estudios apoyan de manera convincente la hipótesis de que la expresión de bajo nivel del genoma viral—en ausencia de maduración de la progenie de virus infecciosos—puede inducir una lesión miocárdica dinámica crónica.