Los leucotrienos activan el sistema inmunitario después de una infección, lesión o contacto con alérgenos. Aunque su papel en los procesos inflamatorios es beneficioso para ayudar a combatir enfermedades, los niveles más altos de estos productos químicos pueden contribuir a afecciones como el asma, la artritis y las reacciones alérgicas. Siga leyendo para obtener más información sobre los leucotrienos y su función.
¿Qué Son los Leucotrienos?
Los leucotrienos son mensajeros químicos que activan poderosamente la respuesta inmunitaria. Estas moléculas se forman a partir de la descomposición del ácido araquidónico (AA), un componente de ácidos grasos de las membranas celulares que actúa como precursor de una variedad de sustancias químicas inflamatorias.
Más específicamente, la enzima 5-lipoxigenasa (5-LOX) convierte el ácido araquidónico en leucotrieno A4 (LTA4) en los glóbulos blancos.
Dependiendo de las enzimas presentes en la célula, el LTA4 se convierte en dos tipos principales de leucotrienos:
- Leucotrieno B4 (LTB4): Este tipo se forma en las células inmunitarias con la enzima LTA4H (neutrófilos y monocitos). Su función principal es promover la inflamación activando la producción de células inflamatorias (neutrófilos) y moléculas (citoquinas), y reclutando las células a tejidos específicos .Leucotrienos cisteinílicos (CysLT): En las células inmunitarias con la enzima LTC4 sintasa (mastocitos y eosinófilos), la LTA4 se transforma en leucotrieno C4. Fuera de las células, el leucotrieno C4 se convierte en leucotrienos D4 y E4. Estos tipos de leucotrienos tensan los músculos de las vías respiratorias y producen exceso de moco durante las reacciones alérgicas .
Producción de leucotrienos
Durante la inflamación o lesión tisular, el ácido araquidónico es liberado de las membranas celulares por la enzima cPLA2 .
El ácido araquidónico libre se puede descomponer para la producción de leucotrienos o prostaglandinas .
Fuente:
Vía de la Lipoxigenasa
La Vía de la 5-Lipoxigenasa
Funciones del Leucotrieno B4 (LTB4)
El leucotrieno B4 tiene varias funciones durante la inflamación y la defensa inmunitaria.
1) Promueve la Migración de glóbulos blancos
El leucotrieno B4 recluta glóbulos blancos (neutrófilos, células T CD4+ y células T CD8+) a sitios de inflamación y lesión al unirse a su receptor (BLT1) en estas células .
En respuesta a infecciones y reacciones alérgicas, las células inmunitarias (mastocitos) liberan leucotrienos, que atraen los glóbulos blancos (neutrófilos y células T CD8+) a las zonas afectadas .
2) Aumenta la Defensa antimicrobiana
En los glóbulos blancos humanos, el leucotrieno B4 estimula la producción de moléculas con potentes efectos antimicrobianos (por ejemplo, α-defensinas) .
Además de eliminar bacterias y virus, estas moléculas también aumentan la producción de leucotrieno B4 .
En ratones infectados con el virus de la gripe A, el leucotrieno B4 redujo significativamente la cantidad de virus en el pulmón al estimular la liberación de proteínas antimicrobianas .
De manera similar, en un ensayo clínico con 23 personas sanas, la aplicación por pulverización de leucotrieno B4 en la nariz aumentó la producción de mieloperoxidasa (MPO) y otras proteínas antimicrobianas después de 4 horas .
Además, en estudios basados en células, los glóbulos blancos (neutrófilos) activados por el leucotrieno B4 mataron de manera efectiva varios virus .
Sin embargo, en otro estudio clínico en 18 personas sanas infectadas con el virus HRV-16, el leucotrieno B4 no logró reducir la incidencia del resfriado común y sus síntomas después de 6 días .
El leucotrieno B4 también puede mejorar la fagocitosis, o la absorción de bacterias y otros microorganismos causantes de enfermedades por los glóbulos blancos (por ejemplo, macrófagos). Lo hace uniéndose a su receptor en estas células y activando señales celulares que inician el proceso .
A su vez, las células inmunitarias activadas atraen a más células que producen leucotrieno B4, lo que resulta en más células inmunitarias activadas .
El leucotrieno B4 también suprime la acción de otro mensajero de grasa (PGE2) en el bloqueo de la fagocitosis .
3) Determina la Duración de las Respuestas Inflamatorias
PPARa es una proteína que promueve la producción de enzimas involucradas en la descomposición de los ácidos grasos y sus derivados, como el leucotrieno B4. Debido a que el leucotrieno B4 activa PPARa, su interacción con esta proteína controla la respuesta inflamatoria al reducir su duración .
4) Activa la Respuesta Inmunitaria
El leucotrieno B4 se une a su receptor (BLT1) en las células dendríticas (glóbulos blancos que capturan y digieren sustancias extrañas). Esto conduce al aumento de la producción de IL-12, que se requiere para el desarrollo de la inmunidad Th1 .
Las funciones de los leucotrienos cisteinílicos (CysLT)
Los leucotrienos cisteinílicos (leucotrienos C4, D4 y E4) son conocidos principalmente por su poderosa capacidad para estrechar las vías respiratorias, aumentar la producción de moco y promover la hinchazón e inflamación en los pulmones, lo que empeora los síntomas del asma.
1) Reclutar glóbulos blancos
Inhalar leucotrieno E4 aumentó el número de glóbulos blancos (eosinófilos y neutrófilos) en el revestimiento mucoso de las vías respiratorias después de 4 horas en pacientes con asma .
En un estudio basado en células, las citocinas IL-4 e IL-13 aumentaron la producción de receptores de cisteinil leucotrienos (CysLT1) en monocitos humanos y macrófagos pulmonares (glóbulos blancos que capturan y «comen» sustancias extrañas y dañinas) .
Los receptores de cisteinil leucotrienos también están altamente concentrados en los glóbulos blancos (eosinófilos y mastocitos) de los tejidos de la nariz de pacientes con fiebre del heno e inflamación de la nariz .
De manera similar, la producción de receptores de cisteinil leucotrienos (CysLT1) aumenta en los glóbulos blancos de las personas con inflamación nasal crónica sensible a la aspirina (rinosinusitis) .
2) Desencadenan la producción de citoquinas
Los leucotrienos D4 y E4 desencadenan la liberación de IL-4 por los eosinófilos (glóbulos blancos que combaten las infecciones virales y parasitarias y causan síntomas alérgicos). Las moléculas que bloquean los receptores cisteinílicos (CysLT1) impiden la producción de esta citocina .
Los mastocitos (glóbulos blancos implicados en reacciones alérgicas) también liberan varias citocinas, incluidas la IL-5 y el TNF-α, en respuesta a la estimulación de leucotrienos C4 y E4 .
3) Necesarios para el Transporte y la Función de las Células Inmunitarias
Los leucotrienos C4 y D4 restauraron la migración de las células dendríticas (glóbulos blancos que eliminan sustancias extrañas) en ratones que carecen de una proteína que transporta el leucotrieno C4 fuera de la célula después de su síntesis .
En ratones asmáticos, los leucotrienos cisteinílicos desencadenaron una respuesta Th2 en los pulmones al aumentar la producción de IL-5 a partir de células dendríticas .
4) Promover fugas en los vasos sanguíneos
En ratones deficientes en la enzima que produce leucotrienos cisteinílicos (LTC4S) o receptores para leucotrienos cisteinílicos (CysLT1), la fuga de los vasos sanguíneos se redujo en un 50%. Estos resultados indican la participación de los leucotrienos cisteinílicos en el aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos .
Otras funciones de los leucotrienos
1) Mejoran la Formación de Glóbulos Blancos
Al unirse a los receptores de cisteinil leucotrienos (CysLT1) en las células sanguíneas y de la médula ósea, el leucotrieno D4 estimula la formación de eosinófilos (glóbulos blancos implicados en reacciones parasitarias y alérgicas) .
En ratones, la adición de leucotrienos B4, C4 y D4 a las células de la médula ósea previamente tratadas con bloqueadores de la producción de leucotrienos restauró la formación de varios tipos de glóbulos blancos .
Los leucotrienos cisteinílicos también pueden anular la inhibición de la producción de glóbulos blancos (eosinófilos) por otras moléculas inflamatorias (prostaglandina E2) .
2) Pérdida ósea
La masa ósea se mantiene mediante un equilibrio entre la formación ósea y la pérdida ósea. Durante la pérdida ósea, las células llamadas osteoclastos descomponen el tejido óseo y liberan sus minerales, incluido el calcio, en la sangre. En estudios basados en células, la adición de leucotrienos B4 y D4 a osteoclastos de aves aumentó la actividad de pérdida ósea de estas células .
Además, el leucotrieno B4 promovió la producción de osteoclastos funcionales en glóbulos blancos humanos .
Los leucotrienos de todo tipo también participaron en el reclutamiento y la producción de osteoclastos durante la actividad de pérdida ósea en ratones .
Leucotrienos y salud
Cuando se forman de forma excesiva o inapropiada, los leucotrienos pueden estar involucrados en la aparición o el mantenimiento de enfermedades inflamatorias crónicas.
1) Asma
Las personas con asma son muy sensibles a la inhalación de leucotrienos cisteinílicos C4, D4 y E4. Estas moléculas estrechan las vías respiratorias, aumentan la producción de moco y promueven la filtración de vasos sanguíneos en los pulmones .
Además, reclutan células inflamatorias (eosinófilos) que participan en el desarrollo del asma en el revestimiento mucoso de las vías respiratorias .
El leucotrieno B4 también empeora los síntomas del asma. Aunque no constriñe las vías respiratorias, el leucotrieno B4 causa acumulación de líquido y aumenta la secreción de moco, reduciendo así el ancho interno de las vías respiratorias .
Se encuentra en alta concentración en las muestras de aliento de pacientes con asma grave y crónica .
Las células T CD8 + desempeñan un papel en el desarrollo de la constricción e inflamación de las vías respiratorias. Se ha identificado un subconjunto de estas células que contienen el receptor de leucotrieno B4 (BLT1) en el tejido pulmonar de pacientes con asma, lo que indica una afectación del leucotrieno B4 en el asma .
Además, en dos ensayos clínicos con 50 personas, un medicamento (zileutón) que inhibe la enzima que produce leucotrienos (5-LOX) mejoró los síntomas en las personas con asma .
2) Alergias
Las personas con fiebre del heno (rinitis alérgica) muestran niveles elevados de todos los tipos de leucotrienos en la nariz y el aliento .
Además, los glóbulos blancos de pacientes con asma producen más leucotrieno B4 y C4 que los de individuos sanos .
Además, los medicamentos que inhiben la enzima que produce leucotrienos (5-LOX) en personas con alergias estacionales redujeron los síntomas y los niveles de leucotrieno B4 .
Las personas con sinusitis crónica también responden favorablemente a los medicamentos que bloquean los receptores de cisteinil leucotrienos .
Ambos tipos de leucotrienos están involucrados en el desarrollo del eccema. El leucotrieno B4 recluta células inflamatorias a la piel (neutrófilos, eosinófilos y células Th2), mientras que los cisteinil leucotrienos causan cicatrices en la piel .
Además, se encuentran altos niveles de leucotrieno B4 y C4 en lesiones cutáneas de personas con eccema .
En ratones con eccema, el rascado desencadena una inflamación alérgica de la piel, mediada por la unión del leucotrieno B4 a su receptor .
El leucotrieno B4 también hace que los glóbulos blancos migren al revestimiento mucoso del ojo externo. Esto puede explicar en parte por qué los niveles de leucotrieno B4 son más altos en las lágrimas de los pacientes con conjuntivitis alérgica estacional .
Las células secretoras de moco de la rata y el ojo humano contienen receptores para cisteinil leucotrienos. Cuando son estimuladas por el leucotrieno D4, estas células secretan moco, que se transporta a la superficie ocular. Esta actividad puede desempeñar un papel en las afecciones oculares alérgicas .
Los tratamientos para la conjuntivitis alérgica incluyen:
- La combinación de bloqueadores de los receptores de histamina H1 y medicamentos que bloquean las enzimas que producen leucotrieno B4
- Bloqueadores de los receptores de leucotrieno B4 y cisteinil leucotrieno .
En la anafilaxia, una reacción alérgica potencialmente mortal que se produce después de la exposición a un alérgeno, el aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos es esencial, ya que mejora el transporte de moléculas que promueven la reacción (leucotrienos, prostaglandinas, histamina) .
Los ratones que carecían de los principales receptores para los leucotrienos cisteinílicos (CysLT1) mostraron una reducción de la permeabilidad de los vasos sanguíneos durante las reacciones alérgicas cutáneas. Esta respuesta aumentó en ratones que producían niveles altos de otro tipo de receptor de cisteinil leucotrieno (CysLT2) .
3) Enfermedad cardíaca
El leucotrieno B4 se produce en placas (acumulación de colesterol, grasa y calcio) dentro de las arterias .
Además, los pacientes con enfermedad cardíaca tienen niveles más altos de leucotrieno E4 en la orina .
Además, las deficiencias en las enzimas involucradas en la producción de leucotrienos, así como el tratamiento con medicamentos que bloquean estas enzimas, previnieron el endurecimiento de las arterias en ratones .
La producción de todas las enzimas involucradas en la vía de los leucotrienos aumenta en las células ubicadas en las paredes arteriales de los pacientes con endurecimiento de las arterias .
En ratones alimentados con una dieta alta en grasas, la eliminación de la enzima que inicia la producción de leucotrienos (5-LOX) está protegida contra un aneurisma aórtico (un bulto en la pared de la aorta). Sin embargo, estos efectos desaparecieron con una dieta normal .
Tanto la deleción del receptor B4 de leucotrieno (BLT1) como el tratamiento con un fármaco que bloquea este receptor previnieron el desarrollo temprano de un aneurisma en ratones .
La producción de cisteinil leucotrienos es mayor en la pared de los aneurismas aórticos del estómago humano (ampliaciones de la aorta del estómago). Esto causa la liberación de enzimas involucradas en el desarrollo y ruptura de aneurismas .
De manera similar, se han observado niveles elevados de leucotrienos cisteinílicos en ratones y en pacientes humanos después de isquemia cerebral .
En ratas, las células inmunitarias (macrófagos) que producen leucotrieno B4 dañan los vasos sanguíneos de los pulmones. Este efecto se evitó bloqueando el receptor leucotrieno B4 .
Se encontraron niveles altos de cisteinil leucotrienos en recién nacidos con presión arterial alta en los pulmones. Un desenlace clínico precario después del diagnóstico se relacionó con niveles altos de leucotrienos B4, C4 y E4 .
La producción de leucotrienos se activa en personas con estrechamiento de la válvula aórtica (estenosis). Su función inflamatoria aumenta la gravedad de esta enfermedad .
4) Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC)
El leucotrieno B4 es más alto en las muestras de aliento exhalado de pacientes con EPOC que en las de personas sanas .
El reclutamiento de glóbulos blancos en las vías respiratorias aumenta durante la progresión de la EPOC y disminuye durante su recuperación .
5) Trastornos metabólicos
Los ratones con diabetes tipo 1 mostraron niveles más altos de leucotrieno B4 en sangre. Como resultado, sus glóbulos blancos (macrófagos) produjeron niveles más altos de citoquinas inflamatorias. Los tratamientos con bloqueadores de la síntesis de insulina o leucotrienos restauraron los niveles de leucotrieno B4, reduciendo así la inflamación .
Los niveles de leucotrieno B4 están elevados en el tejido graso, donde desencadenan la producción de citoquinas y empeoran la inflamación .
La unión del leucotrieno B4 a su receptor promueve la resistencia a la insulina en ratones obesos .
Además, la enzima productora de leucotrienos 5-LOX se activa tanto en ratones con resistencia a la insulina como en tejido graso de pacientes obesos .
Su deficiencia reduce la inflamación del hígado y la muerte de las células hepáticas en ratones .
Aunque sus productos leucotrieno B4 y D4 pueden causar la muerte de las células hepáticas, el 5-LOX también desempeña un papel en el mantenimiento de la función pancreática .
6) Cáncer
Las concentraciones de leucotrieno B4 aumentan en los tejidos de cáncer de colon y próstata humanos .
además, la producción de su receptor es mayor en los tumores pancreáticos .
Además, en ratas, el bloqueo de la enzima que participa en la fabricación de leucotrieno B4 reduce el cáncer de esófago .
En estudios basados en células, los niveles altos de leucotrieno D4 llevaron a un aumento de la producción de COX2 de colon, que promueve el cáncer de colon .
Los receptores de cisteinil leucotrienos (CysLT1) también son muy abundantes en el cáncer de colon y próstata humano. Las concentraciones más altas se relacionan con una supervivencia deficiente .
Además, los leucotrienos de ambos tipos mejoran la supervivencia, la adherencia y la migración de las células cancerosas de colon .
Sin embargo, los leucotrienos cisteinílicos tienen efectos opuestos en el cáncer colorrectal. Dependiendo del receptor al que se unan, pueden promover (CysLT1) o reducir (CysLT2) la reproducción de células cancerosas .
7) Artritis reumatoide
El leucotrieno B4 hace que los glóbulos blancos inflamatorios (neutrófilos) se adhieran a las paredes de los vasos sanguíneos, lo que promueve el desarrollo de la artritis reumatoide al activar la respuesta inflamatoria .
Además, la producción de receptores de leucotrieno B4 aumenta en los tejidos y las células de las articulaciones de las personas con artritis reumatoide .
La gravedad de esta enfermedad se reduce con tratamientos que bloquean estos receptores .
La eliminación de una proteína que activa la enzima responsable de la producción de leucotrienos (5-LOX) redujo la gravedad de la artritis reumatoide en un 73% y su incidencia en un 23% en ratones .
Del mismo modo, la presencia de enzimas funcionales que producen leucotrieno B4 es necesaria para que los ratones desarrollen la enfermedad .
8) Enfermedades neurodegenerativas
Al activar la vía inflamatoria NF-kB, el leucotrieno D4 aumenta las enzimas que producen β amiloide, lo que en última instancia aumenta el riesgo de enfermedad de Alzheimer .
La eliminación de la enzima necesaria para la producción de leucotrienos (5-LOX) ralentiza la progresión de la enfermedad de Alzheimer en ratones .
Curiosamente, las personas con enfermedad de Alzheimer muestran un aumento de la producción de esta enzima y los niveles de leucotrieno B4 en comparación con las personas sanas .
De manera similar, en las células cerebrales de ratones tratadas con una neurotoxina, se incrementó la producción de una enzima que inicia la síntesis de leucotrienos (5-LOX) y leucotrienos B4, causando la muerte de las células cerebrales. La adición de un bloqueador de esta enzima promovió la supervivencia de estas células cerebrales .
9) Dolor de estómago
En personas con fiebre mediterránea familiar (FMF), un trastorno inflamatorio que causa dolor de estómago, los niveles de leucotrieno B4 en la orina son más altos que los de personas sanas .
Además, se encuentran altas concentraciones de leucotrienos B4, C4 y D4 en los jugos estomacales de niños infectados con Helicobacter pylori, lo que causa dolor de estómago .
En 5 niños con alergias alimentarias, el bloqueo de los receptores de leucotrienos con medicamentos (montelukast sódico) previno el dolor de estómago durante un año de inmunoterapia oral .
Esta estrategia también alivió los síntomas de dolor de estómago en otras enfermedades inflamatorias como la púrpura de Henoch-Schönlein, la mastocitosis y la gastroenteritis eosinofílica .
Por el contrario, el dolor de estómago fue el efecto secundario no psiquiátrico más frecuente observado en niños con asma o sibilancias tempranas tratados con bloqueadores de los receptores de leucotrienos .
10) Sensibilidad al dolor
Después de una lesión nerviosa, los niveles de leucotrieno B4 y su receptor (BLT1) son más altos en las células nerviosas espinales. Esto aumenta la actividad de los receptores implicados en el dolor (NMDA), aumentando en última instancia la sensibilidad al dolor .
De manera similar, la unión de leucotrieno B4 a su receptor aumenta la actividad de un receptor involucrado en el dolor inflamatorio (TRPV1). Mientras que las bajas concentraciones de este leucotrieno desencadenan este proceso, las concentraciones más altas permiten que el leucotrieno B4 se una a otro receptor (BLT2), lo que produce un efecto opuesto .
11) Cicatrización del tejido pulmonar
En ratones que carecían de los agentes necesarios para la producción de leucotrienos, se redujo la inflamación pulmonar crónica y la cicatrización del tejido .
Más información
- Leucotrienos: Inhibidores & Formas naturales de bloquearlos
Para llevar
Los leucotrienos son compuestos hechos de ácido araquidónico que activan las respuestas inmunitarias e inflamatorias. Son necesarios para reacciones inmunitarias saludables a los microbios patógenos, y atraen y activan los glóbulos blancos para prevenir y resolver enfermedades.
El exceso de leucotrienos puede promover una reacción inflamatoria poco saludable. Las personas con asma, alergias, enfermedades cardíacas, trastornos metabólicos y otras afecciones inflamatorias tienden a tener niveles más altos de leucotrienos que las personas sanas. Los leucotrienos también pueden aumentar la sensibilidad al dolor y promover la pérdida ósea.