L-Arginina e hipertensión

Resumen

La hipertensión es un problema de salud importante que afecta a casi 50 millones de personas en los Estados Unidos. A pesar de su fuerte asociación causal con complicaciones de la enfermedad cardiovascular, como infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y accidente cerebrovascular, la mayoría de los pacientes con hipertensión no logran un control óptimo de la presión arterial. Se espera que la prevalencia de la hipertensión aumente con el envejecimiento de la población, la creciente epidemia de obesidad y la creciente incidencia del síndrome metabólico. La disfunción endotelial y la bioactividad reducida del óxido nítrico (NO) representan anomalías fisiopatológicas prominentes asociadas con la enfermedad cardiovascular hipertensiva. Los individuos con hipertensión exhiben dilatación vascular epicárdica y de resistencia embotada a los agonistas del óxido nítrico derivado del endotelio (EDNO) en la circulación periférica y coronaria que probablemente contribuye a los mecanismos de alteración del tono vascular en la hipertensión. El aminoácido L-arginina sirve como sustrato principal para la producción de NO vascular. Numerosos estudios, aunque no de manera uniforme, demuestran un efecto beneficioso de la suplementación con L-arginina aguda y crónica sobre la producción de EDNO y la función endotelial, y se ha demostrado que la L-arginina reduce la presión arterial sistémica en algunas formas de hipertensión experimental. Esta breve revisión discute el papel potencial de la L-arginina en la hipertensión y revisa los posibles mecanismos de acción de la L-arginina, incluida la modulación de la producción de EDNO, la alteración de la dimetilarginina asimétrica (ADMA):Equilibrio de L-arginina y posible mejora de la sensibilidad a la insulina. En vista de la creciente prevalencia de hipertensión, se pueden justificar estudios clínicos aleatorizados en humanos que investiguen el potencial papel terapéutico de la L-arginina.

Aproximadamente 50 millones de personas en los Estados Unidos son hipertensas, definidas por una presión arterial sistólica elevada ≥ 140 mm Hg (18,7 kPa) o presión arterial diastólica ≥ 90 mm Hg (12,0 kPa) (1). La hipertensión está directamente relacionada con complicaciones cardiovasculares, como la enfermedad de las arterias coronarias, la hipertrofia ventricular izquierda y la insuficiencia cardíaca. Representa el factor de riesgo más común de accidente cerebrovascular y es un contribuyente importante al desarrollo de insuficiencia renal y enfermedad renal terminal. Los datos recopilados del National, Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)4 Framingham Heart Study y el Séptimo Informe del Comité Nacional Conjunto (JNC-7) indican que la mayoría de las personas desarrollarán hipertensión durante su vida (2). Se estima que por cada aumento de la presión arterial de 20/10 mm Hg (2,7/1,3 kPa), se duplica el riesgo de muerte cardiovascular. Se espera que el número de hipertensos aumente debido al envejecimiento progresivo de la población. En los individuos más jóvenes, es probable que la epidemia de obesidad que afecta actualmente al 65% de la población de los Estados Unidos y su relación con la presión arterial elevada y el síndrome metabólico produzca un aumento asombroso en la prevalencia de la hipertensión (3). Las tasas de mortalidad por infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y otras enfermedades vasculares disminuyen constantemente con la terapia antihipertensiva efectiva, y el tratamiento de la hipertensión representa la segunda razón más común para las visitas al consultorio médico y la terapia con medicamentos recetados. Sin embargo, los datos de una encuesta nacional muestran que solo el 70% de los estadounidenses son conscientes de su presión arterial elevada, y solo un tercio de las personas con hipertensión reciben un tratamiento adecuado o logran un control óptimo de la presión arterial. Las intervenciones terapéuticas adjuntas a los paradigmas de tratamiento existentes tienen el potencial de efectos terapéuticos marcados.

Disfunción endotelial en hipertensión

Con relevancia para la vía óxido nítrico / l-arginina, se reconoce que el endotelio modula el tono vascular a través de la síntesis y elaboración de mediadores vasodilatadores, incluido el NO (4). El óxido nítrico derivado del endotelio (EDNO) regula el tono arterial a través de una acción dilatadora en las células del músculo liso vascular que depende de la activación de la guanilil ciclasa soluble y el consiguiente aumento del monofosfato de guanosina cíclico intracelular 3’5′(GMPc). Los estudios que demuestran un aumento de la presión arterial en animales que carecen de óxido nítrico sintasa (NOS) endotelial proporcionan evidencia del papel del NO en la regulación de la presión arterial (5). La evidencia farmacológica que respalda esta afirmación es la observación de que la infusión de inhibidores de la NOS, como la NG-monometil-l-arginina (l-NMMA), produce una elevación aguda de la presión arterial en animales, y la inhibición a largo plazo de la NOS conduce a la hipertensión arterial crónica (6). Los estudios en humanos de hipertensión clínica que examinaron las respuestas vasomotoras también proporcionan evidencia de pérdida de bioacción en este estado de enfermedad. La dilatación vascular coronaria a EDNO-agonistas está alterada en pacientes con hipertensión esencial, y se notificaron hallazgos similares en la mayoría (7,8), pero no en todos (9), los estudios clínicos de circulación del antebrazo. la l-NMMA reduce menos el flujo sanguíneo en reposo en pacientes con hipertensión, lo que sugiere un trastorno en la liberación basal y estimulada de EDNO en la hipertensión (10). La reducción de la síntesis de NO o el aumento de la inactivación pueden desempeñar un papel importante en las alteraciones del tono vascular que contribuyen al aumento de la resistencia arterial. En algunos estudios, la relajación vascular a la nitroglicerina también se embotó (11), lo que indica alteraciones asociadas en la respuesta del músculo liso vascular al NO derivado del endotelio o de una fuente exógena en la hipertensión avanzada.

La inactivación del óxido nítrico debido a la generación excesiva de especies reactivas de oxígeno, el aumento de la producción de vasoconstrictores endógenos como la angiotensina-II y la endotelina, la disminución de la biodisponibilidad de la l-arginina y los defectos en las vías de transducción intracelular son varios de los mecanismos propuestos implicados en la fisiopatología de la hipertensión (12). Además de anomalías funcionales en la vasculatura sistémica, los estudios en animales de hipertensión también proporcionan información sobre los mecanismos de la acción alterada de la ONDE en la regulación renal del volumen plasmático y la hemodinámica, aunque los hallazgos dependen en gran medida del modelo experimental. Por ejemplo, en ratas sensibles a la sal Dahl, la carga de cloruro de sodio induce disfunción endotelial e hipertensión, mientras que la presión arterial y las respuestas vasodilatadoras siguen siendo normales cuando estos animales consumen una dieta baja en sal. En este modelo, la l-arginina previene el desarrollo de hipertensión, y este efecto puede ser superado por un inhibidor de NOS (13). Ahora se entiende que la producción de NO renovascular modula la excreción de sal y agua, y que la hipertensión sensible a la sal puede reflejar un deterioro de la acción de NO (14). En contraste, en ratas espontáneamente hipertensas, la l-arginina no previene el desarrollo de presión arterial elevada, argumentando en contra de una deficiencia absoluta o relativa de sustrato de NOS en algunos mecanismos de hipertensión.

No está claro si la disfunción endotelial se desarrolla como consecuencia de una presión arterial crónicamente elevada o si está involucrada en la patogénesis de la hipertensión en sí. En ratas, el bloqueo de la síntesis de NO por la administración crónica de l-NMMA produce hipertensión severa (15), y los ratones deficientes en el gen endotelial NOS son hipertensos (5,16). La descendencia normotensa de pacientes con hipertensión esencial muestra una relajación mediada por acetilcolina embotada que puede mejorarse mediante la administración de l-arginina, lo que implica una anomalía primaria o una base genética para un defecto en la actividad NULA en algunas formas de hipertensión (17). En contraste, estudios que demuestran que la hipertensión aguda deteriora las respuestas microvasculares sugieren evidencia de que la disfunción vasomotora puede ser un fenómeno secundario, y el tratamiento antihipertensivo tiene el potencial de restaurar la acción EDNO (18).

Estudios longitudinales recientes demuestran que la pérdida de la homeostasis endotelial en la hipertensión juega un papel clave en las complicaciones miocárdicas, cerebrales y renales asociadas con el proceso de la enfermedad. En apoyo de esto, Perticone et al. (19) examinaron las respuestas vasculares a la acetilcolina en pacientes con hipertensión no tratada y, tras un periodo de seguimiento de 31 meses, notificaron un marcado aumento de los eventos cardiovasculares adversos en pacientes con disfunción endotelial. También es importante un estudio reciente de Modena et al. (20) que examinaron la dilatación mediada por flujo de la arteria braquial en 400 mujeres posmenopáusicas consecutivas con hipertensión de leve a moderada proporciona evidencia de que la restauración de la homeostasis endotelial puede ser un determinante crítico del resultado cardiovascular general en pacientes hipertensos. En ese estudio prospectivo, el fracaso para mejorar la función endotelial dentro de un período de 6 meses de terapia farmacológica predijo un desenlace cardiovascular precario independientemente del método de tratamiento o la magnitud de la disminución de la presión arterial. En conjunto, estos estudios clínicos complementarios sugieren que revertir la disfunción endotelial puede ser una diana terapéutica importante en la enfermedad vascular hipertensiva.

l-Arginina, función vasomotora e hipertensión

Debido a que la pérdida de bioactividad del NO es una característica central de la disfunción endotelial en la hipertensión, se ha sugerido como abordaje terapéutico racional proporcionar sustrato suplementario para reforzar la producción de NO. La administración de l-arginina mejoró la vasodilatación dependiente del endotelio en varios estudios clínicos en humanos de hipercolesterolemia y aterosclerosis (21,22). Sin embargo, solo unos pocos estudios han examinado el efecto de la l-arginina sobre la función vasomotora específicamente en la hipertensión, y los resultados han sido mixtos. Por ejemplo, en 14 sujetos con presión arterial elevada, la infusión de l-arginina no aumentó el flujo sanguíneo del antebrazo mediado por acetilcolina, argumentando en contra de una deficiencia absoluta o relativa del sustrato de NOS (23). Por el contrario, 6 g de l-arginina oral mejoraron de forma aguda la dilatación mediada por el flujo de la arteria braquial en pacientes con hipertensión esencial, pero la mejora de las respuestas dilatadoras no se asoció con una disminución de la presión arterial (24). También hay escasez de información con respecto al papel de la l-arginina en la modulación de la hemodinámica específicamente en pacientes hipertensos, aunque varias líneas de evidencia demuestran un modesto efecto reductor de la presión arterial con el tratamiento. En un informe sobre pacientes con hipertensión de leve a moderada recién diagnosticada, l-arginina oral (2 g t.i.d.) reducción de la presión arterial y mejora de la función endotelial tras 1 semana de tratamiento (25). En pacientes con hipertensión leve, la perfusión de l-arginina (500 mg/kg durante 30 min) redujo la presión arterial media en un 8% y redujo la resistencia renovascular (26). la l-arginina reduce la endotelina-1 sérica y la angiotensina II, que pueden desempeñar un papel en su efecto hipotensor (27,28). Por el contrario, la l-arginina no indujo hipotensión en adultos con hipertensión maligna acelerada, lo que sugiere que la duración de la enfermedad, la gravedad y el grado subyacente de disfunción endotelial pueden ser factores importantes en la respuesta al tratamiento (29). Los efectos hemodinámicos de la l-arginina también son evidentes en sujetos normales, que muestran una reducción de la presión arterial dependiente de la dosis con dosis crecientes de hasta 30 g de l-arginina (30). En adultos normotensos, una infusión de 30 minutos de l-arginina (500 mg/kg) redujo la presión arterial media en ∼9%, y este efecto hipotensor se asoció con un aumento del NO espirado y de la l-citrulina plasmática, lo que proporciona evidencia de una mayor producción endógena de NO (31). Estos hallazgos se extienden a los niños normotensos, que demuestran una disminución brusca de la presión sistémica media en respuesta a la l-arginina (500 mg/kg i.v. durante 30 min) que se correlaciona estrechamente con los cambios en la l-citrulina plasmática (32).

En experimentos con animales sobre hipertensión sistémica, el tratamiento oral con l-arginina parece regular la hemodinámica y restaurar la homeostasis renovascular, aunque este efecto parece ser específico de los modelos sensibles a la sal, como se mencionó anteriormente. En animales sensibles a la sal Dahl, la l-arginina previene el desarrollo de hipertensión y corrige la elevación de la presión arterial en ratas expuestas a una dieta alta en sal (13). Estos efectos fisiológicos son paralelos a un aumento en la excreción urinaria de GMPc y nitrato, lo que apoya la hipótesis de que la l-arginina desempeña un papel en la modulación de la producción de NO renovascular. Por el contrario, la l-arginina no afecta a la presión arterial en ratas espontáneamente hipertensas, pero atenúa la hipertrofia cardíaca inducida por la presión en estas ratas (33). En los seres humanos, la caída de la presión con el tratamiento con l-arginina es más pronunciada en sujetos sensibles a la sal (34). Desde una perspectiva clínica, estos hallazgos plantean la cuestión de si la l-arginina tendría un mayor efecto terapéutico en pacientes susceptibles a mecanismos de hipertensión sensibles a la sal.

Dimetilarginina asimétrica

Aunque un número convincente de estudios demuestran un efecto beneficioso de la l-arginina sobre la función vascular y la biodisponibilidad de EDNO, los mecanismos precisos por los que la l-arginina modula el tono vasomotor siguen siendo incompletos. (En el cuadro 1 se enumeran varios mecanismos propuestos. En condiciones fisiológicas normales, la disponibilidad de l-arginina como sustrato para la NO sintasa endotelial (eNOS) y la producción de NO no parece limitar la velocidad, porque las concentraciones de arginina intracelular ambiente están en el rango milimolar, mientras que Km de eNOS para sustrato está en el rango micromolar (35). En un estudio observacional de hombres finlandeses de mediana edad, los quintiles de ingesta dietética de l-arginina de hasta 6 g / d no se correlacionaron con la presión arterial o el riesgo cardiovascular (36). Además, un paciente con deficiencia metabólica genética asociada a una concentración plasmática de l-arginina marcadamente reducida no presentó hipertensión (37). Es difícil explicar una deficiencia relativa de sustrato biodisponible como mecanismo dominante, y las acciones alternativas de la acción de la l-arginina merecen consideración. Es posible que en condiciones de enfermedad, las constantes cinéticas in vitro no se apliquen a condiciones compartimentadas in vivo. Otros factores, como la absorción intracelular de l-arginina alterada y la actividad de la NO sintasa endotelial alterada o desacoplada, pueden ser importantes. Además, un creciente cuerpo de evidencia indica que la acumulación in vivo de inhibidores competitivos endógenos de la NOS puede alcanzar concentraciones suficientemente altas en condiciones patológicas de enfermedad para cambiar el entorno enzimático que convierte a la l-arginina en un factor fisiológico. Uno de esos inhibidores, la dimetilarginina asimétrica (ADMA), ha recibido considerable atención. El significado fisiológico de ADMA fue descrito inicialmente por Vallance et al. (38), que notificaron niveles plasmáticos elevados de ADMA en pacientes con enfermedad renal terminal. En pacientes hipercolesterolémicos, el aumento de ADMA se asocia con disfunción endotelial que se revierte con el tratamiento con l-arginina. El aumento de los niveles de ADMA se correlaciona con la gravedad de la enfermedad en pacientes con enfermedad arterial periférica y está relacionado con un aumento del riesgo cardiovascular (39,40).

El papel de la ADMA en la patogénesis de la hipertensión clínica no se ha examinado completamente, aunque hay sugerencias de que concentraciones fisiológicas elevadas pueden estar relacionadas con acciones presoras sistémicas. En modelos animales, la administración aguda de ADMA aumenta la resistencia periférica y eleva la presión arterial sistémica que se invierte con la l-arginina. En estudios de hipertensión con sensibilidad a la sal en animales y seres humanos, el estado de ADMA se correlaciona estrechamente con la elevación de la presión arterial (41). ADMA también puede circular en concentraciones suficientes para inducir directamente la vasoconstricción y contribuir a la resistencia vascular, y el equilibrio dinámico de la relación l-arginina:ADMA puede ser un determinante endógeno del tono arterial en algunas formas de hipertensión. Recientemente, Kielstein et al. proporcionaron pruebas más directas de que la ADMA tiene un papel en la modulación de la hemodinámica cardiovascular. (42), que llevó a cabo una serie de experimentos controlados con infusiones intravenosas graduales de ADMA en individuos sanos. Los aumentos agudos de ADMA plasmático dentro de un rango fisiopatológicamente relevante (2-10 µmol/L) produjeron aumentos marcados de la resistencia vascular y de la presión arterial media, y disminuciones sostenidas del gasto cardíaco y de la concentración plasmática de GMPc. Estos hallazgos plantean la cuestión de si la elevación crónica de ADMA plasmático modula la fisiología vascular bajo ciertas condiciones de enfermedad y si la terapia con l-arginina tiene un papel potencial en la eliminación de estos efectos.

acción de l-arginina e insulina

Los datos experimentales demuestran que la insulina media la dilatación vascular y modula el tono vascular a través de mecanismos NO dependientes (43,44). La resistencia a la insulina es una característica común de la hipertensión, y la vasodilatación mediada por insulina se ve afectada en estos pacientes (45). Las anomalías en el metabolismo de la glucosa, la insulina y las lipoproteínas son comunes en la hipertensión, y la resistencia a la insulina puede representar un mecanismo fisiopatológico unificador (46). Esta relación se ha hecho más evidente con la creciente epidemia de obesidad que actualmente afecta al 65% de los Estados Unidos. población (47). La obesidad está estrechamente relacionada con un conjunto de anomalías fisiológicas denominadas síndrome metabólico (ver Tabla 2), definidas por intolerancia a la glucosa, hipertensión, dislipidemia aterogénica y adiposidad central. La prevalencia de síndrome metabólico en adultos > 60 y de la edad es >40% y >80% en pacientes diabéticos. El aumento de las tasas de obesidad y el fracaso de los regímenes de tratamiento estándar para abordar este problema de atención médica pueden conducir potencialmente a niveles asombrosos de hipertensión en la población general.

Con respecto al tratamiento con l-arginina, los estudios experimentales sugieren que las acciones hemodinámicas de la l-arginina pueden estar mediadas por un efecto sobre la insulina. Pequeños estudios clínicos controlados en seres humanos proporcionan pruebas de la función de la terapia con l-arginina en la modulación de la liberación o sensibilidad de insulina. En un estudio con 10 sujetos sanos, la l-arginina intravenosa (1 g/min durante 30 min) aumentó el flujo sanguíneo de las piernas, aumentó la insulina plasmática y redujo la presión arterial sistólica en 11 mm Hg (1,5 kPa). Estos efectos hemodinámicos se atenuaron en su mayoría por la supresión de insulina con octreotida, y se restablecieron mediante el desafío repetido de insulina (48). El mismo grupo también informa que la infusión de l-arginina (1 g/min durante 30 min) revierte la elevación de la presión arterial producida por la hiperglucemia aguda (49). En 6 individuos sanos, la l-arginina oral (10 g / día por 1 semana), suministrada a través de una dieta alimentaria natural o una preparación farmacológica, redujo la presión arterial y la glucosa plasmática en ayunas sin afectar a la insulina, lo que respalda la evidencia de un efecto sensibilizante del tratamiento (50). De manera similar, en sujetos con diabetes tipo 2, 1 mes de tratamiento oral con l-arginina (3 g t.i.d.) redujo la presión arterial sistólica, mejoró la sensibilidad a la insulina sin afectar a la glucosa y aumentó el GMPc plasmático (51). En pacientes diabéticos con bajo control glucémico, l-arginina aguda (0.perfusión de 52 mg * kg-1 * min-1) redujo la glucosa plasmática en estado estacionario sin cambiar de insulina, y simultáneamente aumentó el flujo sanguíneo del antebrazo, evaluado mediante pletismografía venosa (52). En conjunto, estos estudios clínicos complementarios sugieren que la l-arginina puede tener acciones endocrinas que gobiernan la sensibilidad a la insulina y la función vasodilatadora.

También hay evidencia que sugiere que la suplementación con l-arginina puede ofrecer sinergia a las modalidades de tratamiento existentes en pacientes con resistencia a la insulina. En un estudio de 10 pacientes diabéticos no insulinodependientes recién diagnosticados con hiperglucemia leve, la infusión de l-arginina (1 g/min durante 30 min) aumentó la insulina plasmática y causó una disminución del 6% en la presión arterial sistémica (53). El tratamiento con metformina durante 8 semanas amplificó el efecto hipotensor de la l-arginina, pero no afectó las concentraciones de insulina estimuladas o en ayunas, apoyando la propuesta de que la metformina aumenta la sensibilidad a los cambios hemodinámicos inducidos por la l-arginina. El tratamiento con metformina también se asocia con disminuciones en la concentración de ADMA y aumentos favorables en la proporción de l-arginina:ADMA (54). Otras intervenciones terapéuticas, como la pérdida de peso y las modificaciones en el estilo de vida, también parecen aumentar los efectos vasculares de la l-arginina. En un estudio de mujeres premenopáusicas, la l-arginina (3 g i.v.) disminuyó la presión arterial en sujetos obesos en un tercio de la respuesta dilatadora exhibida por sujetos de control magros emparejados. Después de un programa multidisciplinario de 12 meses para reducir el peso corporal en un 10%, la respuesta vasodilatadora a la l-arginina mejoró notablemente y no se diferenció de la del grupo control (55).

Direcciones futuras

Los datos clínicos experimentales y humanos sugieren que el tratamiento con l-arginina produce una disminución modesta de la presión arterial en individuos normotensos y en individuos con algunas formas de hipertensión, pero los mecanismos no están claramente definidos. Muchos de los datos proceden de pequeños estudios clínicos en los que participaron de 10 a 20 pacientes, diseñados para ser predominantemente exploratorios y mecanicistas, con regímenes de dosificación variables. Además, la duración del tratamiento fue corta, desde infusiones agudas hasta varias semanas de tratamiento. No hay ensayos controlados aleatorizados grandes de terapia con l-arginina para la hipertensión, y los efectos del tratamiento a largo plazo siguen sin conocerse. Dada la eficacia de los agentes farmacológicos actualmente disponibles para el tratamiento de la hipertensión, cualquier efecto aditivo de la terapia con l-arginina sigue siendo una pregunta abierta. Además, se deben explorar las relaciones entre la duración de la hipertensión clínica, el alcance de la disfunción vasomotora endotelial y la respuesta al tratamiento, ya que la l-arginina puede ser menos eficaz en la enfermedad hipertensiva avanzada. Dada la importancia crítica del metabolismo del NO en la homeostasis vascular, se deben considerar estudios futuros que aborden estas cuestiones para examinar cualquier posible función de la terapia como complemento de los paradigmas de tratamiento existentes. La exploración adicional de los posibles efectos endocrinos de la l-arginina en la modulación de la bioacción de la insulina puede tener implicaciones generalizadas con respecto a la epidemia actual de obesidad y las anomalías metabólicas asociadas.

referencias bibliográficas

Abreviaturas

• ADMA

  dimetilarginina asimétrica

• cGMP

  GMP cíclico

• EDNO

  derivado del endotelio de óxido nítrico

• JNC-7

  Séptimo Informe del Comité Nacional Conjunto

• l-NMMA

  NG-monometil-l-arginina

• NHLBI

  el Nacional, el Corazón, los Pulmones y la Sangre del Instituto

• NO

  el óxido nítrico

• NOS

  óxido nítrico sintasa

Notas de pie de página