Letang jugó en el Major Junior hockey para el Val-d’Or Foreurs de la Major Junior Hockey League de Quebec durante tres temporadas. Después de registrar 32 puntos en su temporada de novato junior, fue nombrado para el equipo All-Rookie de QMJHL y CHL. Ese verano, fue seleccionado en la tercera ronda, 62 en general, en el Draft de Entrada de la NHL de 2005 por los Pittsburgh Penguins. La siguiente temporada, un esfuerzo de 68 puntos en solo 60 partidos le valió honores de Estrellas del Primer Equipo de la QMJHL.
Haciendo salir a los Pingüinos del campo de entrenamiento, Letang hizo su debut en la NHL en la temporada 2006-07. Anotó su primer gol de la NHL en su tercer partido, contra Henrik Lundqvist de los Rangers de Nueva York en una victoria por 6-5. Sin embargo, después de dos goles en siete partidos, Letang fue rayado dos veces y luego regresó a Val-d’Or para un mayor desarrollo. Jugando en su tercera temporada con Val-d’Or, lideró a los Foreurs a las Finales de la QMJHL de 2007 con 31 puntos en la postemporada, solo para ser barrido por los Lewiston MAINEiacs en cuatro partidos. Tras la eliminación de los Foreurs, fue asignado a los Pittsburgh Penguins, afiliados de la Liga Americana de Hockey (AHL), los Wilkes-Barre/Scranton Penguins, que estaban en la segunda ronda de los playoffs de la Copa Calder, y registraron una asistencia en su único juego. Al final de la temporada, recibió tres importantes premios QMJHL. Además de recibir el Trofeo Emile Bouchard como el mejor defensa de la QMJHL y el Trofeo Paul Dumont como la mejor personalidad, Letang también recibió el Trofeo Kevin Lowe, como el mejor defensa defensivo, indicativo de las habilidades de Letang en ambos extremos del hielo.
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Pittsburgh Penguinseditar
En la temporada 2007-08 en Wilkes-Barre / Scranton, Letang fue llamado rápidamente por Pittsburgh después de registrar siete puntos en diez juegos en la AHL. Letang destacó en su temporada de novato con Pittsburgh y fue invitado al Juego de la NHL YoungStars de 2008 durante el fin de semana de Estrellas, junto a su compañero de equipo Tyler Kennedy. Completó la temporada con 17 puntos en 63 partidos, sexto entre los defensas novatos. Haciendo su debut en los playoffs de la Stanley Cup, Letang ayudó a los Penguins a la final de la Stanley Cup de 2008, donde fueron derrotados en seis juegos por los Detroit Red Wings.
Entrando en la temporada 2008-09, los dos mejores defensas de los Pingüinos, Sergei Gonchar y Ryan Whitney, fueron puestos en la reserva de lesionados a largo plazo, aumentando inmediatamente las responsabilidades de Letang en la línea azul del equipo. Fue colocado en el emparejamiento defensivo de los Pingüinos con Brooks Orpik, reemplazando a Gonchar. El aumento del tiempo de juego resultó en una temporada de 10 goles y 33 puntos, liderando a todos los defensas del equipo. Durante la temporada, Letang también fue invitado a su segundo Juego de la NHL YoungStars durante el Fin de semana de Estrellas de 2009 en su ciudad natal de Montreal, jugando para el equipo de Segundo año.
Después de que los Penguins eliminaran a los Philadelphia Flyers en la primera ronda, Letang anotó su primer gol de playoffs de la NHL en el tercer partido de la segunda ronda contra los Washington Capitals el 6 de mayo de 2009, en tiempo extra. El estado de juego de Letang para el juego había sido incierto debido a una sospecha de lesión en el hombro resultante de un hit de Mike Green recibido en el Juego 3. Sin embargo, su gol de la victoria cortó la ventaja de la serie de los Capitals a 2-1, ayudando a Pittsburgh a superar el déficit inicial de la serie de 2-0 y ganar en siete juegos. Avanzando a la Final, se enfrentaron a los Red Wings por segundo año consecutivo. Letang anotó un gol en la serie, en el Juego 3, ayudando a los Pingüinos a derrotar a los Alas Rojas en siete juegos. Ganaron la Copa Stanley el 12 de junio de 2009, ganando el juego decisivo 2-1 en el Joe Louis Arena. Letang terminó la postemporada con 4 goles y 13 puntos en 23 partidos.
La temporada siguiente, Letang registró un récord de tres goles para ir con 24 asistencias. A finales de la temporada regular, Letang firmó una extensión de contrato de cuatro años hasta la temporada 2013-14 el 30 de marzo de 2010, con un salario anual de 3,5 millones de dólares. Entrando en los playoffs de la Copa Stanley 2010 como campeones defensores, los Penguins fueron eliminados en la segunda ronda por los Montreal Canadiens. Letang superó su total de goles de temporada regular con 5 recuentos en 13 partidos de postemporada, junto con dos asistencias para siete puntos.
Con la marcha de los Pingüinos’ top defenceman, Sergei Gonchar, el verano siguiente, Letang asumido un papel más importante con el club en el 2010-11. Disfrutando de un año de carrera, fue votado como titular para el Juego de Estrellas de la NHL 2011 en Raleigh, Carolina del Norte. Con 50 puntos (ocho goles y 42 asistencias), Letang terminó la temporada como el segundo anotador más alto de los Pingüinos, detrás de Sidney Crosby. Sus esfuerzos ayudaron a los Pingüinos al cuarto mejor récord en la NHL con 49 victorias y 106 puntos a pesar de las lesiones a largo plazo en los tres mejores centros del equipo: Crosby, Evgeni Malkin y Jordan Staal. Compitiendo contra Tampa Bay Lightning en la primera ronda, Pittsburgh perdió la serie en siete juegos; Letang tuvo cuatro asistencias.
El 23 de enero de 2012, Letang entró en la lista de Estrellas de la NHL 2012 como reemplazo de Dustin Byfuglien, uniéndose a sus compañeros de equipo Evgeni Malkin y James Neal. En su derrota en la primera ronda ante los playoffs de la Copa Stanley contra los Philadelphia Flyers, Letang anotó un gol y tuvo dos asistencias mientras ganaba una mala conducta en el Juego 3 por luchar contra Kimmo Timonen.
El 2 de julio de 2013, Letang firmó un contrato de ocho años con Pittsburgh valorado en 58 millones de dólares que entró en vigor en la temporada 2014-15. Letang jugó en 34 partidos en la temporada 2013-14 antes de que se anunciara que se perdería seis semanas después de sufrir un derrame cerebral. El 16 de marzo de 2014, Dan Bylsma, entonces entrenador en jefe de los Pingüinos, anunció que Letang fue autorizado por los médicos para volver a la práctica completa.
En la temporada 2015-16, Letang fue nombrado para jugar para el equipo de la División Metropolitana en el Juego de Estrellas de la NHL 2016. Anotó el gol de la Copa en el sexto partido de la Final de la Copa Stanley 2016, contra Martin Jones de los San José Sharks. Se convirtió en el cuarto jugador en la historia de la NHL en registrar un punto en los cuatro goles ganadores del juego en la Final de la Copa Stanley. Terminó cuarto en la votación por el Trofeo James Norris Memorial como el mejor defensa de la NHL, y fue nombrado al final de la temporada segundo equipo all-star.
En la temporada 2016-17, Letang requirió cirugía de cuello debido a una hernia de disco en el cuello y no jugó en los playoffs. A pesar de esto, su nombre fue añadido a la Copa Stanley y recibió un día con la Copa también.
El 6 de octubre de 2018, en una derrota por 5-1 ante los Montreal Canadiens, Letang registró su asistencia número 441, estableciendo un nuevo récord de franquicia de Pingüinos con más puntos por un defensa. El 11 de febrero de 2019, en una victoria por 4-1 sobre los Philadelphia Flyers, Letang superó a Paul Coffey por la mayoría de los goles de un defensa de los Pingüinos.