La historia de Guadalajara comenzó con la conquista de México por España. En 1532, la Mesa del Cerro (ahora conocida como Nochistlán, Zacatecas) se estableció como el primer asentamiento de Guadalajara. El sitio fue ocupado por Cristóbal de Onate y encargado por Nuno de Guzmán para asegurar las recientes conquistas españolas y defenderse de las tribus indígenas. El asentamiento se disolvió en 1533 debido a la falta de agua y fue trasladado a un lugar cerca de la actual Tonala. Cuatro años más tarde, Guzmán ordenó que el pueblo se trasladara de nuevo, esta vez a Tlacotán. Finalmente, el 14 de febrero de 1542, se fundó la ciudad de Guadalajara en su sitio actual.
El nombre de Guadalajara proviene de la palabra árabe, «wad-al hidjara», que significa «río que corre entre rocas».»
A lo largo de los siglos XVII y XVIII, Guadalajara aumentó su riqueza e influencia importando bienes de la costa del Pacífico y distribuyéndolos al resto de México. La región también logró una mayor estabilidad negociando acuerdos pacíficos con las tribus indígenas.
En 1791, la Universidad de Guadalajara se estableció en la ciudad, que entonces era la capital del estado de Nueva Galicia. La inauguración se celebró en 1792. Guadalajara se convirtió en la capital del nuevo Estado de Jalisco el 27 de mayo de 1824, después de la guerra de Independencia de México de España.
Guadalajara prosperó en el siglo XIX. Las industrias a pequeña escala comenzaron a desarrollarse, muchas de ellas iniciadas por inmigrantes de Europa. Se tendieron líneas ferroviarias para conectar Guadalajara con la costa del Pacífico y el norte con los Estados Unidos, lo que permitió que los productos agrícolas de la región se enviaran a los mercados. La ganadería se convirtió en una parte muy importante de la economía de la zona en ese momento.
A partir de la década de 1930, Guadalajara comenzó a experimentar un gran crecimiento y superó el millón de personas en la década de 1960. En la década de 1970, la ciudad era la segunda en población solo después de la Ciudad de México.
Guadalajara sufrió una gran transformación en la década de 1950, reemplazando edificios obsoletos con arquitectura moderna, creando calles más anchas para peatones y agregando estacionamientos subterráneos y nuevos centros comerciales. Los sabios padres de la ciudad conservaron los hermosos edificios antiguos que se pueden ver hoy en día que retratan la historia y el carácter de Guadalajara.
Un gran desastre golpeó la ciudad en 1992, cuando Guadalajara experimentó una gran explosión de gasolina en el sistema de alcantarillado que mató a 206 personas, hirió a casi 500 y dejó a 15,000 sin hogar. Los daños se estimaron en casi 1.000 millones de dólares.
Hoy en día, Guadalajara es un área metropolitana vibrante de 4,4 millones de personas con una economía próspera basada en productos eléctricos y electrónicos y en la producción de cerveza. La ciudad se llama Silicon Valley de México y es el hogar de muchas empresas de alta tecnología como IBM, Kodak, General Electric, Dell, Hewlett Packard, Siemens, Flextronics, Gateway, Hitachi, Solectron y otras.