Introducción
En el siglo XIX, ≈80 años después del descubrimiento del lactato (La−) por Scheele (Kompanje et al., 2007), Louis Pasteur notó que las células de levadura facultativas crecían más en condiciones aeróbicas que anaeróbicas, sin embargo, el consumo de azúcar disminuyó y la fermentación a alcohol fue menor en condiciones aeróbicas (Pasteur, 1861). Anteriormente, Pasteur (1858) había reconocido que algunos tipos de levadura fermentaban azúcar en condiciones anaeróbicas, pero no aeróbicas. Este fenómeno (tanto para el alcohol como para La fermentación) se ha llamado el Efecto Pasteur (Barnett y Entian, 2005). Se descubrió un fenómeno paralelo en el músculo esquelético y en animales enteros. Para el músculo esquelético, Fletcher y Hopkins (1907) informaron que La− se acumuló en los músculos anaeróbicos de las ranas en reposo. Durante la estimulación, la concentración de La () aumentó rápidamente en el músculo anaeróbico de anfibios, pero desapareció cuando se permitió que estos músculos fatigados se recuperaran en un ambiente rico en oxígeno (O2). Posteriormente, Meyerhof demostró de manera concluyente que el glucógeno era el precursor de los músculos aislados de La− in, y la vía glucolítica completa se dilucidó a principios de la década de 1940 (Meyerhof, 1942; Brooks y Gladden, 2003). El dogma tradicional se basó en este marco y en otras investigaciones sobre la hipoxia: El piruvato es el producto final de la glucólisis en condiciones aeróbicas y La-es el producto final cuando el O2 es insuficiente. Schurr (2006) discutió este dogma desde el punto de vista del metabolismo cerebral.
Es ampliamente aceptado que los valores intracelulares de PO2 de ≈0,5 Torr o menos dan como resultado una fosforilación oxidativa limitada a O2, una condición denominada disoxia (Connett et al., 1990), con la consiguiente producción y acumulación de La. Sin embargo, Stainsby y Welch (1966) reportaron eflujo de La de un músculo contrayente ostensiblemente bien oxigenado. Posteriormente, Jöbsis y Stainsby (1968) observaron la producción y liberación de La de un músculo esquelético canino que se contrae, mientras que la pareja redox de NAD+/NADH se estaba oxidando más, una indicación de suministro adecuado de O2. Utilizando un enfoque diferente, la criomicrospectroscopia de mioglobina, para determinar la PO2 en la contracción muscular de la gracilis del perro a velocidades progresivamente más rápidas, Connett et al. (1986) encontraron un aumento del flujo de La sin evidencia de disoxia; los valores más bajos de PO2 fueron generalmente del orden de 2 Torr. Richardson et al. (1998) utilizaron espectroscopia de resonancia magnética de protones (MRS) para determinar la saturación de mioglobina (y, por lo tanto, PO2 intracelular) en humanos durante el ejercicio gradual. En experimentos paralelos con el mismo tipo de ejercicio, La eflujo se determinó a través de diferencias de concentración arteriovenosa y flujo sanguíneo. Encontraron La-eflujo en presencia de niveles intracelulares de PO2 (~3 Torr) que no deberían limitar la fosforilación oxidativa. Véga et al. (1998) también informaron que el tejido nervioso estimulado aislado libera lactato durante condiciones aeróbicas.
Estos hallazgos, junto con otras abundantes pruebas circunstanciales,indican que la producción neta de Al y el flujo de las células pueden ocurrir en condiciones aeróbicas (Gladden, 2004a, b). De hecho, Brooks (2000) propuso que «el lactato se producía todo el tiempo en células y tejidos totalmente oxigenados. Schurr (2006) discutió esta proposición en detalle, proponiendo que «la glucólisis siempre procede a su paso final, la reacción de LDH y la formación de lactato» en el tejido cerebral, pero muy probablemente en muchos otros tejidos también. Posteriormente, Schurr y Payne (2007) y Schurr y Gozal (2012) proporcionaron evidencia experimental de apoyo para este postulado en cortes cerebrales de hipocampo. Aquí, abrazamos este concepto, proponiendo que incluso en ausencia de acumulación neta de La, y en presencia de abundante O2, La− es el producto final natural de la glucólisis. Es importante destacar que utilizamos principios bioquímicos básicos para sustentar este concepto y reintroducir la Lanzadera de Lactato de Citosol a Mitocondrias.
La Reacción LDH es una Reacción Cercana al Equilibrio
La− se forma en la siguiente reacción que es catalizada por la enzima lactato deshidrogenasa (LDH):
La constante de equilibrio está fuertemente a favor de La− (1,62 × 1011 M−1) (Lambeth y Kushmerick, 2002), y la actividad de LDH es alta en relación con las enzimas reguladoras putativas en la vía glucolítica en el músculo esquelético (Connett y Sahlin, 2011), hígado, riñón, músculo cardíaco, bazo y grasa (Shonk y Boxer, 1964), cerebro (Iwangoff et al., 1980; Morland et al., 2007), y tumores mamarios malignos y benignos (Larner y Rutherford, 1978; Balinsky et al., 1984). Es importante destacar que la actividad de LDH también es alta en comparación con las enzimas reguladoras putativas de la oxidación del piruvato; ver Spriet et al. (2000) para músculo esquelético, Morland et al. (2007) para brain, y Marie y Shinjo (2011) para brain cancer. Si bien las medidas de la relación La− piruvato tisular son escasas, algunos valores de ejemplo son ≈7: 1 para el hígado (Liaw et al., 1985), ≈10-13:1 para el músculo esquelético en reposo (Sahlin et al., 1976; Liaw et al., 1985), y valores de hasta 159:1 en el músculo esquelético inmediatamente después de un ejercicio dinámico exhaustivo (Sahlin et al., 1976). Los valores de referencia para la relación La− piruvato en el cerebro, utilizando sondas de microdiálisis, promedian 23:1 (Reinstrup et al., 2000; Sahuquillo et al., 2014). Típicamente, la proporción aumenta después de una lesión cerebral traumática, incluso en ausencia de isquemia o PO2 de tejido bajo {≥ 25(Sahuquillo et al., 2014); ≥40 (Vespa et al., 2005)}. A pesar de la estandarización de las técnicas, los valores de microdiálisis no reflejan necesariamente las concentraciones tisulares reales (Sahuquillo et al., 2014). Sin embargo, estos valores de microdiálisis de La a piruvato para el cerebro humano no están muy lejos de los valores (≈13:1) obtenidos en homogeneizados cerebrales de ratas (Ponten et al., 1973). En general, el alto nivel en relación con incluso con un suministro adecuado de O2, refuerza el papel de la actividad de LDH en la determinación de la apariencia de La Al. La alta actividad de la LDH y la constante de equilibrio de inclinación La La de la reacción de la LDH son elementos clave en la proposición de que La-es el principal producto final de la glucólisis en esencialmente todas las condiciones metabólicas. En pocas palabras, cada vez que la glucólisis está operativa, independientemente de la tensión local de oxígeno, La− se está formando en la mayoría de los tipos de tejidos. Sin embargo, la cantidad de La producida y realmente acumulada (es decir, un aumento ) puede ser alterada por factores como la tensión de O2, la tasa metabólica, la actividad mitocondrial disponible y otros factores.
Destinos de piruvato
Los destinos potenciales de piruvato se enumeran a continuación. Proponemos que ninguno de estos procesos ocurra a una velocidad que coincida con la conversión inicial de piruvato a La−, asegurando así que La− sea siempre el producto final de la glucólisis.
1. Eflujo de la célula principalmente a través de transportadores de monocarboxilato (MCT). Sin embargo, La− siempre está presente en una concentración más alta que el piruvato y saldrá de las células a una velocidad más rápida que el piruvato.
2. Conversión a alanina a través de la reacción de alanina aminotransferasa cercana al equilibrio que tiene una constante de equilibrio de aproximadamente 1 (Tiidus et al., 2012), por lo que la concentración de alanina debe aproximarse a la concentración de piruvato y la conversión de piruvato en alanina no debe restar valor a la conversión de piruvato en La−.
3. La gluconeogénesis/Glyconeogenic reacciones. En tejidos gluconeogénicos, el piruvato se puede convertir en oxaloacetato en una reacción catalizada por piruvato carboxilasa (Pascoe y Gladden, 1996). En la gluconeogénesis del músculo esquelético, el piruvato se puede convertir en malato con catálisis por enzima málica (Pascoe y Gladden, 1996) o es más probable que fosfoenolpiruvato a través de la reversión de la reacción de piruvato quinasa (Donovan y Pagliassotti, 2000). Estas reacciones representan una «inversión» de la glucólisis y comienzan con La−, el producto final natural de la glucólisis. En el cerebro, el glucógeno es más abundante en los astrocitos y escaso o insignificante en las neuronas (Cataldo y Broadwell, 1986). Aunque la piruvato carboxilasa se expresa en células astrogliales cultivadas, oligodendrocitos, células microgliales y ependimocitos (Murin et al., 2009), desconocemos cualquier información sobre la capacidad de cualquiera de estas células para sintetizar glucógeno a partir de La−.
4. Transporte a través de la membrana interna mitocondrial con conversión posterior a Acetil-CoA a través de la reacción de piruvato deshidrogenasa (PDH) seguida de entrada en el ciclo del ácido tricarboxílico y oxidación. El piruvato atraviesa la membrana mitocondrial interna a través de difusión simple y difusión facilitada; los transportadores son un TCM(Hashimoto et al., 2006) y el portador de piruvato mitocondrial (Divakaruni y Murphy, 2012). Para la oxidación continua del piruvato, el transporte de NADH a la matriz mitocondrial por los transbordadores de malato-aspartato y fosfato de glicerol es igual de importante que el transporte de piruvato.
La presencia constante de La− y su acumulación durante los períodos de estimulación glucolítica es evidencia de que la reacción de LDH predomina sobre estos destinos alternativos del piruvato.
La Figura 1 ilustra un modelo de metabolismo intracelular que llamamos «Lanzadera de Lactato de Citosol a Mitocondrias»; su origen se remonta a una revisión del metabolismo de La realizada por Stainsby y Brooks (1990). Debido a la alta actividad de LDH y una constante de equilibrio en la dirección de La−, La− es siempre el resultado predominante de la glucólisis. Sin embargo, la formación de La− no es sinónimo de acumulación y aumento de La−. Las mitocondrias constituyen un sumidero de piruvato y en condiciones de actividad glucolítica lenta con amplio O2, la oxidación en la mayoría de las células es suficiente para igualar estrechamente la producción por glucólisis; el flujo de La transmembrana variará entre liberación lenta y absorción lenta, siendo la liberación la condición más típica. De manera análoga a la creatina cinasa y la Lanzadera de Fosfocreatina, la LDH mantiene el piruvato y La− en equilibrio a lo largo del citosol celular. En este escenario, La-es la especie primaria que viaja al vecindario del retículo mitocondrial, más probablemente al espacio intermembrana donde la LDH está unida al lado externo de la membrana mitocondrial interna (Hashimoto et al., 2006; Gladden, 2008). Aquí, La-se convierte en piruvato para entrar en las mitocondrias, dado el «sumidero» relativo del piruvato. Simultáneamente, el NADH se regenera a partir de la reversión de la reacción LDH y su par de electrones es transportado a través de la membrana mitocondrial interna por los transbordadores de malato-aspartato y fosfato de glicerol. Una diferencia importante de la Lanzadera de Fosfocreatina es que dos componentes clave, La-y el piruvato, a diferencia de la fosfocreatina, pueden atravesar la membrana plasmática y salir de la célula.
la Figura 1. Ilustración de los elementos esenciales de la Lanzadera de Lactato de Citosol a Mitocondria reintroducida. Se considera que una alta actividad de la LDH citosólica garantiza la formación de La en el citosol en prácticamente todas las condiciones, pero especialmente durante los períodos de aumento de la actividad glucolítica. No todas las células exhibirían necesariamente todos los procesos que se muestran en el cuadrante superior derecho. La-se puede formar en todo el citosol; se observan dos ubicaciones particulares para las que hay evidencia de compartimentación con glucólisis, una en asociación con la bomba de Na+-K+-ATPasa en el sarcolema y la otra para el músculo esquelético y cardíaco, la Ca2+-ATPasa en la membrana del retículo sarcoplasmático. El sarcolema está ilustrado por las gruesas líneas dobles en la parte superior de la caricatura, mientras que las membranas mitocondriales internas y externas se agrandan dramáticamente para demostrar posibles vías de La. Los huecos en la membrana mitocondrial externa ilustran que es libremente permeable a la mayoría de las moléculas pequeñas (pero probablemente no permeable a la LDH). La-se muestra en negrita y rojo, y más grande que el piruvato (Pyr−) para indicar que La-está típicamente presente en concentraciones mucho más altas que Pyr− (es decir, una alta relación La−/Pyr). Ya sea que La-se convierta de nuevo en Pyr− fuera del espacio intermembrana, dentro del espacio, o a través de una LDH mitocondrial, el NADH + H+ resultante se transportaría a través de la membrana mitocondrial interna a través de los transbordadores de malato-aspartato y fosfato de glicerol. Pyr-podría ser transportado a través de la membrana mitocondrial interna por un transportador de piruvato mitocondrial (MPC) o un transportador de monocarboxilato (MCT), los cuales han sido identificados en la membrana interna. COX indica citocromo oxidasa; cLDH, lactato deshidrogenasa citosólica; CD147, glicoproteína transmembrana de un solo tramo; ETC II and III, electron transport chain complexes II and III; Gly, glycogen; Glu, glucose; imLDH, LDH in the intermembrane space; Inner, inner mitochondrial membrane; La−, lactate; MCT1, monocarboxylate transporter 1; mLDH, mitochondrial LDH; MPC, mitochondrial pyruvate carrier; NADH-dh, NADH dehydrogenase complex I; Outer, outer mitochondrial membrane; Pyr−, pyruvate. Conceived from (1) Stainsby and Brooks (1990), (2) Hashimoto et al. (2006), and (3) Gladden (2008).
El paradigma Citosol-Mitocondrias postula que La− siempre se forma durante la glucólisis, incluso si La-no se acumula y es estable. Por supuesto, si el O2 es tan bajo que se inhibe la fosforilación oxidativa, entonces la producción de La excederá la velocidad a la que el metabolismo oxidativo puede usar piruvato y NADH, causando que el flujo de La aumente. Además, si la actividad glucolítica aumenta incluso con amplios niveles de O2, como en la contracción del músculo esquelético a una intensidad moderada o tal vez en astrocitos activados (Pellerin y Magistretti, 2011), la producción de La− no se igualará con la oxidación del piruvato y aumentará al igual que el transporte de La− fuera de la célula. De manera similar, si la actividad enzimática glicolítica se mejora y/o la función mitocondrial (actividad enzimática oxidativa) se regula a la baja de tal manera que la glucólisis se favorece sobre la oxidación, habrá un desajuste continuo entre La producción de La y la oxidación posterior de piruvato y NADH, lo que resulta en un flujo elevado y de La. Esta última situación se observa en células cancerosas de «Warburg» (Semenza, 2008) y en pacientes con EPOC durante el ejercicio corporal completo in vivo (Maltais et al., 1996).
Con el entrenamiento de resistencia, el contenido mitocondrial del músculo esquelético aumenta (Holloszy y Coyle, 1984), y ahora hay un fregadero más grande para piruvato. El aumento de la actividad oxidativa mitocondrial requiere niveles más bajos de estimuladores (por ejemplo, ADP) para una tasa de fosforilación oxidativa particular; estos mismos estímulos son estimuladores alostéricos de enzimas glucolíticas clave para reducir la glucólisis. Además, si se inhibe el transporte de La membrana, particularmente en células que ya tienen un desajuste en el que se favorece la glucólisis sobre el metabolismo oxidativo, es probable que las células se eleven con efectos potencialmente perjudiciales para la célula (Le Floch et al., 2011). Además, una fuerte inhibición de la actividad total de LDH en las células glucolíticas debería evitar el equilibrio y, por lo tanto, reducir la producción de La, la acumulación y el flujo (Fantin et al., 2006). Sin embargo, el efecto de cambiar el patrón de isoenzimas LDH independientemente de la inhibición o reducción de la actividad total de LDH aún no se ha resuelto por completo (Downer et al., 2006).
Direcciones futuras: Influencia de la isoforma de LDH y Aplicaciones al Metabolismo tumoral
¿Qué impacto tiene la isoforma de LDH y cómo se podría aplicar este conocimiento al tratamiento de enfermedades con metabolismo alterado, como el cáncer?
En primer lugar, la LDH es una enzima tetramérica compuesta por dos subunidades proteicas que suman aproximadamente 135 kDa (Cahn et al., 1962). El tetrámero puede ensamblarse como cinco isoenzimas separadas formando todas las combinaciones de la forma M (músculo) (producto del gen Ldh-A) o la forma H (corazón) (producto del gen Ldh-B) produciendo: M4 (= A4 = LDH5), M3H1 (= A3B1 = LDH4), M2H2 (= A2B2 = LDH3), M1H3 (= A1B3 = LDH2) y H4 (= B4 = LDH1). Los resultados de las investigaciones in vitro indican propiedades cinéticas diferentes con respecto a la afinidad e inhibición del sustrato entre estas isoenzimas. Las isoenzimas dominadas por M tienen valores de Km 3,5 a 7 veces más altos para el piruvato y La que las formas dominadas por H. Además, los tipos H4 son inhibidos por el piruvato en concentraciones superiores a ~0,2 mm, mientras que los tipos M4 son poco afectados por concentraciones de piruvato de hasta 5 mm (Plagemann et al., 1960; Stambaugh y Post, 1966; Quistorff y Grunnet, 2011b). La isoenzima H4 es inhibida por encima de 20-40 mm, mientras que la isoenzima M4 es menos inhibida por high (Stambaugh y Post, 1966). Estos puntos se han ofrecido como evidencia de diferencias funcionales en el metabolismo celular de varios tejidos, con las formas cardíacas promoviendo la oxidación, mientras que las formas musculares facilitan la formación de La – (Cahn et al., 1962). La distribución de isoenzimas LDH encontrada en la naturaleza se ajusta a estas características determinadas in vitro. Por ejemplo, las fibras musculares esqueléticas de contracción rápida, glicolíticas, de tipo II tienen una mayor proporción de isoenzima LDH de tipo M, mientras que los músculos esqueléticos de contracción lenta, oxidativos, de tipo I, así como el músculo cardíaco, tienen una mayor proporción de isoenzima LDH de tipo H (Van Hall, 2000). De manera congruente, el entrenamiento de resistencia disminuye la proporción de la isoenzima LDH tipo M en los músculos entrenados (Van Hall, 2000). En el cerebro, los astrocitos (que se postula que tienen un metabolismo glicolítico más alto), tienen una mayor proporción de la isoenzima LDH de tipo M, mientras que las neuronas (que se afirma que tienen un metabolismo oxidativo más alto), tienen una mayor proporción de la isoenzima LDH de tipo H (Schurr, 2006; Pellerin y Magistretti, 2011). En los tumores, las células glucolíticas de tipo Warburg tienen una mayor proporción de isoenzima LDH de tipo M, mientras que las células cancerosas oxidativas tienen una mayor proporción de isoenzima LDH de tipo H (Semenza, 2008). Por lo tanto, la evidencia circunstancial de los patrones de distribución de las isoenzimas de LDH coincide con la función percibida de las isoenzimas de LDH determinada in vitro.
La evidencia citada anteriormente ha llevado a la conclusión de que el patrón de isoenzimas LDH es un factor causante en el metabolismo de La. Para dilucidar aún más el papel de la distribución de isoenzimas LDH como coordinador del La− metabolismo, Summermatter et al. (2013) llevaron a cabo una investigación para probar el papel del coactivador del receptor γ activado por proliferadores de peroxisomas 1α (PGC-1α) como regulador de la expresión de subtipos de isoenzimas LDH. Se sabe que el PGC-1α es importante en la coordinación del metabolismo energético celular (Wu et al., 1999). En respuesta a una variedad de estímulos, el PGC-1α estimula la biogénesis mitocondrial, promueve la transición del músculo esquelético a un fenotipo más oxidativo y contribuye a alterar el metabolismo de los carbohidratos y lípidos (Liang y Ward, 2006).
Summermatter et al. (2013) estudiaron ratones transgénicos PGC-1α específicos para músculos, así como ratones knockout PGC-1α específicos para músculos, y encontraron (1) sangre más baja en los animales transgénicos y sangre más alta en los animales knockout en respuesta al ejercicio de resistencia, y (2) expresión reducida de LDH tipo M en los animales transgénicos y LDH tipo H reducida en los animales knockout. Estos autores concluyeron, como afirma su título, que » el músculo esquelético PGC-1 α controla la homeostasis de La de todo el cuerpo a través de la activación dependiente de α del receptor relacionado con el estrógeno de la LDH B y la represión de la LDH A.»En su opinión, el patrón de isoenzimas LDH es un jugador importante en el metabolismo de todo el cuerpo de La−.
Sin embargo, hay advertencias poco apreciadas con respecto a las funciones de las isoenzimas de LDH y sus posibles papeles en el metabolismo. En primer lugar, las propiedades cinéticas antes mencionadas para las isoformas de LDH se determinaron in vitro a 20 o 25°C, y los valores de Km para el piruvato aumentan con la temperatura, aproximadamente duplicándose a 37°C en comparación con 25°C (Latner et al., 1966; Quistorff y Grunnet, 2011b). Anteriormente, Newsholme y Leech (1983), Van Hall (2000), Newsholme (2004), Gladden (2008), y Quistorff y Grunnet (2011a), han planteado preguntas significativas sobre el papel de los perfiles de isoenzimas de LDH en la producción vs. utilización, señalando que: (1) las enzimas no cambian la constante de equilibrio de una reacción; (2) la reacción de LDH está cerca del equilibrio, minimizando los efectos alostéricos; (3) las diferencias en la función de las isoenzimas in vivo es posiblemente bastante pequeña debido a las temperaturas fisiológicas más altas y a la unión a estructuras u otras proteínas; (4) las concentraciones de La− y piruvato necesarias para la inhibición in vitro de la LDH son mucho más altas que las concentraciones más altas observadas in vivo; y (5) la inhibición in vitro de la LDH puede deberse a trazas de la forma enol del piruvato que es menos probable que estén presentes in vivo.
Aunque Summermatter et al. (2013) afirman con convicción que el patrón de isoformas de LDH es un factor importante en el metabolismo de La totalidad del cuerpo, hay un defecto fatal en su diseño. Ignoraron el hecho de que los ratones transgénicos PGC-1 α han aumentado la proliferación mitocondrial y las enzimas de fosforilación oxidativa, mientras que los ratones knockout PGC-1α tienen reducciones significativas en las actividades de la citocromo oxidasa y citrato sintasa (Arany et al., 2005). En nuestra opinión, estos cambios en la función mitocondrial, la alta actividad total de LDH observada anteriormente, independientemente del patrón de isoenzimas, y la naturaleza cercana al equilibrio de esta reacción, hacen que las conclusiones de Summermatter et al. (2013) insostenible. Por lo tanto, concluimos que las funciones fisiológicas y bioquímicas exactas de las isoenzimas de LDH in vivo aún no se han dilucidado definitivamente.
Finalmente, con respecto al metabolismo tumoral, comprender que La− es el producto final de la glucólisis es primordial para diseñar intervenciones dirigidas a los cánceres. Brevemente, experimentos de Cori y Cori (1925)y de Warburg et al. (1927) mostraron que los tumores parecían consumir ávidamente glucosa y producir La−. El dogma posterior en el metabolismo tumoral ha sostenido que los tumores exhiben un «Efecto Warburg», produciendo y exportando La−. Sin embargo, ahora sabemos que no solo los diferentes tipos de tumores manejan La− de manera diferente (algunos son productores netos; algunos son consumidores netos), sino que incluso dentro de un solo tumor puede haber transporte entre diferentes tipos de células; un transporte La− de célula a célula (Semenza, 2008). Muchas células cancerosas son pobres consumidoras de lactato (Sonveaux et al., 2008), dando lugar a la especulación de que una hipoglucemia protegida puede ser terapéutica (Nijsten y van Dam, 2009). Por el contrario, algunos tumores usan ávidamente La-como combustible y responden a La-suplementaria con mayor proliferación y vascularización, probablemente un resultado directo de la regulación ascendente del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y del factor 1α inducible a hipoxia (HIF-1α). En un estudio reciente sobre un modelo animal de sarcoma, Goodwin et al. (2014) informaron que la sarcomagénesis conducía a La ausencia de hipoxia. Sorprendentemente, nuestra comprensión del metabolismo de La en el cáncer sigue sin resolverse casi 90 años después de los primeros estudios de Warburg.
Conclusiones
Nuestra comprensión de La formación ha cambiado drásticamente desde su descubrimiento. Tradicionalmente, se ha pensado que el piruvato es el producto final de la glucólisis cuando el O2 está presente y La-el producto final durante los períodos de disoxia. A finales del siglo XX y principios del siglo XXI se descubrió que el O2 no se limita a la fosforilación oxidativa en la mayoría de las condiciones celulares, y La-de hecho se produce incluso cuando no hay limitación en la tasa de entrega de O2 a las mitocondrias. Una reflexión adicional sobre la actividad de la enzima LDH y la constante de equilibrio de su reacción avanza la proposición de que La− es el producto final primario de la glucólisis en la mayoría, si no en todas las condiciones metabólicas en la mayoría de las células. El papel de las diferentes isoenzimas de LDH en el metabolismo no es tan evidente como la mayoría de los investigadores sugieren, y concluimos que su función exacta sigue sin descubrirse. Si estamos en lo correcto o no sobre la Lanzadera de Lactato de Citosol a Mitocondrias como se describe aquí y el papel incierto de las isoformas de LDH será difícil de evaluar en condiciones in vivo. Un enfoque es el modelado in silico. Comprender los mecanismos exactos de la glucólisis y el metabolismo de La no solo profundizará nuestra comprensión del metabolismo en los tejidos sanos, sino que también brindará una visión de los tejidos enfermos o lesionados, con las aplicaciones más obvias siendo el metabolismo de carbohidratos trastornado presente en las células cancerosas (Vander Heiden et al., 2009) y metabolismo cerebral después de una lesión cerebral traumática (Brooks y Martin, 2014).
Declaración de Conflicto de Intereses
Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un posible conflicto de intereses.
Cahn, R., Zwilling, E., Kaplan, N., and Levine, L. (1962). Naturaleza y desarrollo de deshidrogenasas lácticas los dos tipos principales de esta enzima forman híbridos moleculares que cambian de composición durante el desarrollo. Science 136, 962-969. doi: 10.1126 / ciencia.136.3520.962
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