¿Tiene este paciente intoxicación por metanol?
Descripción del problema
El metanol es un alcohol altamente tóxico que se encuentra en una variedad de productos comerciales, incluidos anticongelante, líquido para limpiaparabrisas, algunos combustibles para automóviles de carreras, diluyente de pintura y combustible sólido enlatado para mantener los alimentos calientes. Se notificaron 10 muertes por exposición al metanol en 1958 en 2009 (Figura 1). La dosis letal mínima estimada para adultos es de aproximadamente 15-30 ml. También hay informes de pacientes que sobreviven ingestiones mayores de 400 ml sin secuelas.
Figura 1.
Exposiciones y muertes que son sustancialmente removibles mediante técnicas extracorpóreas.
Signos y síntomas
En la Figura 2 se enumeran los hallazgos importantes en la intoxicación con metanol. La mayoría de los efectos clínicos de la intoxicación por metanol se deben a la acumulación de formiato. Antes de ser metabolizado, el efecto principal del metanol es causar depresión del sistema nervioso central. Esto es de corta duración y es seguido por un período latente. El período de latencia, que dura de 14 a 18 horas, se debe al tiempo que tarda la alcohol deshidrogenasa en metabolizar el metanol en formiato y en acumular formiato. El período de latencia se prolongará con la ingestión conjunta de etanol o con el tratamiento con fomepizol.
Figura 2.
Efectos clínicos de la intoxicación por metanol.
El período latente va seguido de una serie de hallazgos sistémicos a medida que se acumula el formato. El pronóstico en la intoxicación por metanol depende de la existencia de los efectos de la acumulación de formiato y los pacientes que se presentan con acidosis grave, convulsiones o coma debido al formiato tienen una mayor mortalidad en comparación con los pacientes sin estos signos en el momento de la presentación. La acidosis metabólica puede ser grave y tener un pH < 7.se ha encontrado que 0 es el predictor más fuerte de mortalidad. Los pacientes con un pH < 7.0 20 veces la mortalidad en comparación con los pacientes con pH > 7.0.
Los efectos del sistema nervioso central (SNC) en esta etapa pueden incluir dolor de cabeza, letargo, convulsiones, delirio y coma. Los estudios de autopsia de pacientes que mueren por intoxicación con metanol muestran que el sistema nervioso central es muy susceptible al efecto tóxico del metanol. Los cambios patológicos encontrados en la autopsia incluyeron edema cerebral, hemorragia cerebral y necrosis hemorrágica en la mayoría de los pacientes. Los pacientes que presentan convulsiones o coma tienen más de 10 veces la mortalidad que los pacientes sin estos síntomas. Las concentraciones séricas de metanol tienen muy poco valor pronóstico para cambios visuales permanentes o muerte.
La mayor parte de la morbilidad a largo plazo debida a la intoxicación por metanol está relacionada con el efecto tóxico en la retina y el SNC. Estos cambios patológicos tienden a persistir mucho después de la ingestión tóxica. Los hallazgos oculares pueden ser prominentes y pueden incluir fotofobia, escotoma central, defectos del campo visual, pupilas fijas y dificultad para adaptarse a la luz. La disfunción pupilar también ha demostrado ser un fuerte predictor de mortalidad.
Los efectos sobre el SNC pueden incluir necrosis hemorrágica bilateral del putamen con ceguera, coma o muerte. La muerte súbita se ha producido debido a edema cerebral después de una hemorragia y varios autores han propuesto que la heparina utilizada en diálisis puede aumentar este riesgo. Los pacientes que sobreviven pueden desarrollar un síndrome parkinsoniano o una polineuropatía como secuelas tardías de la intoxicación y es probable que estas consecuencias de la intoxicación persistan a largo plazo. Otros hallazgos sistémicos pueden incluir náuseas, vómitos, diaforesis y dolor abdominal. El dolor abdominal puede deberse a pancreatitis.
¿Qué pruebas realizar?
Anomalías de laboratorio
Los signos fundoscópicos pueden incluir hiperemia, edema de disco y atrofia óptica. Los hallazgos oculares se deben al efecto citotóxico directo del formiato en la retina
Brecha aniónica
La anomalía de laboratorio más prominente en la intoxicación con metanol es una acidosis de brecha aniónica. La acidosis se debe a la acumulación de formiato del metabolismo del metanol y a un aumento de la producción de lactato (véase la Figura 3). Como se indicó anteriormente, una acidosis grave (es decir, pH < 7.0) sugiere una presentación tardía de una ingestión potencialmente letal y es el predictor más fuerte de mortalidad. Un paciente que se presenta temprano después de una ingestión o más tarde después de una ingestión conjunta con etanol, puede tener poca o ninguna acidosis, lo que hace que el diagnóstico de intoxicación con metanol sea mucho más difícil. Estos mismos pacientes reciben el mayor beneficio de la inhibición de la alcohol deshidrogenasa, ya que el metanol ingerido aún necesita ser metabolizado para formiato para tener su efecto tóxico. Estos pacientes tienden a tener un pronóstico mucho mejor.
Figura 3.
Metabolismo del metanol a sus productos intermedios tóxicos.
Brecha osmolar
El metanol también produce una brecha osmolar. Un nivel sérico de 32 mg / dL aumenta la osmolaridad sérica medida en 10 mOsm / kg y el nivel sérico de metanol se puede estimar multiplicando el espacio osmolar por 3,2 (Figura 4). Por lo tanto, un nivel elevado de metanol en suero debe causar un espacio entre la osmolaridad sérica calculada y la osmolaridad medida por depresión del punto de congelación.
Sin embargo, los pacientes con intoxicación por metanol pueden tener un intervalo normal (< 10 mOsm/kg) si se presentan tarde después de la ingestión y el metanol se ha convertido en formiato. El formiato no contribuye a la osmolaridad sérica porque está equilibrado por el sodio, que se incluye en la osmolaridad calculada. Por esta razón, la brecha de osmolaridad debe usarse para ayudar a apoyar el diagnóstico de intoxicación por metanol, pero no es lo suficientemente sensible como para descartar la intoxicación cuando no hay brecha.
Figura 4.
Contribución osmolar de diversas toxinas y drogas.
¿Cómo deben los pacientes con intoxicación por metanol ser administrada?
Diagnóstico
Estimación de los niveles séricos en la intoxicación por metanol
Como se mencionó anteriormente, los alcoholes producirán una brecha osmolar cuando estén presentes en el suero en cantidades significativas. Aunque hay algunas precauciones a tener en cuenta con su uso, el hueco osmolar se puede utilizar para estimar la concentración sérica de los alcoholes. Si se tiene en cuenta que la brecha osmolar puede tener una especificidad y sensibilidad bastante bajas para la detección de intoxicación alcohólica debido a variaciones en la brecha normal en la población general, puede ser útil como una forma rápida de estimar los niveles séricos del intoxicante. No debe ser utilizado como el único criterio para decidir una estrategia de tratamiento en el caso de una posible intoxicación con uno de los alcoholes, pero puede ser útil cuando otros datos clínicos respaldan el diagnóstico Figura 4 describe el uso de la brecha osmolar para estimar el nivel sérico del alcohol intoxicante. Se espera que un aumento en la brecha osmolar de 10 mOsm/L sea causado por una concentración del fármaco que se indica en la tabla. Por ejemplo, si el metanol causara un aumento de la brecha osmolar de 10 mOsm/L, la concentración esperada de metanol sería de 32 mg/dL. Para estimar la concentración del agente indicado, el espacio osmolar dividido por 10 se multiplica por el factor indicado en la tabla para el alcohol específico.
Es importante recordar que una brecha baja no siempre implica un bajo riesgo de intoxicación. En primer lugar, la brecha subestimará los niveles séricos en algunas personas que comienzan con una baja osmolaridad sérica. En segundo lugar, la brecha disminuirá a medida que se metabolice el alcohol y, en el caso del etilenglicol y el metanol, los metabolitos son tóxicos y, por lo tanto, un paciente con una brecha baja aún puede tener una indicación de terapia agresiva que incluya diálisis.
Manejo de emergencias
Tratamiento de apoyo
Tratamiento de apoyo La intoxicación con formetanol incluye protección de las vías respiratorias, apoyo circulatorio,corrección de anomalías metabólicas y control de convulsiones.El bicarbonato está indicado para pacientes con un pH < 7.3. No se ha estudiado rigurosamente su uso en seres humanos, pero se ha demostrado que aumenta el metabolismo del formiato a dióxido de carbono y agua inanimales. Se puede administrar como una dosis intravenosa de 50 mg cada 4 horas durante 5 dosis y luego una vez al día. A los pacientes sintomáticos se les debe administrar una dosis de 1 mg/kg de ácido folínico por vía intravenosa.
Terapia con bicarbonato
Se deben administrar líquidos intravenosos a base de bicarbonato a todos los pacientes con acidosis debida a intoxicación con metanol, a menos que exista una contraindicación para el volumen. El uso de líquidos a base de bicarbonato puede ayudar a los pacientes de dos maneras. A menudo, los pacientes presentarán cierto grado de depleción de volumen y el reemplazo de volumen ayudará a mantener la función renal y permitirá el aclaramiento renal de metanol y formiato. El bicarbonato también está indicado para pacientes con pH < 7.3 para ayudar a corregir la acidosis.
La corrección de la acidosis disminuirá la proporción de ácido fórmico a formiato. El ácido fórmico probablemente tiene el mayor efecto tóxico sobre la citocromo oxidasa mitocondrial que el formiato. Por lo tanto, en la acidosis, el aumento de la proporción de ácido fórmico a folato contribuye a la caída del pH sérico al promover la producción de lactato. En comparación con el formiato, el ácido fórmico también tiene un mayor efecto tóxico en el SNC y el tejido ocular debido a su capacidad para cruzar la membrana celular. En algunos estudios se ha observado una correlación entre la mejora de la toxicidad ocular y del SNC y la corrección de la acidosis en la intoxicación con metanol.
Tratamiento
Etanol
El etanol se ha utilizado como inhibidor de la deshidrogenasa alcohólica en la intoxicación por metanol durante 50 años, pero no ha sido aprobado por la FDA. La dosis de carga estándar de etanol es de 0,6 g / kg, seguida de una infusión constante para mantener el nivel de etanol en sangre entre 100 y 200 mg / dl. La dosis media de mantenimiento de etanol es de 100 mg/kg/hora, pero es significativamente mayor para los alcohólicos y también debe aumentarse mientras el paciente está en diálisis. Los niveles de etanol en sangre deben comprobarse cada 1-2 horas hasta alcanzar un estado estacionario y, a continuación, cada 2 a 4 horas (Figura 6). Los posibles efectos adversos del etanol incluyen depresión del sistema nervioso central, hipoglucemia, depresión respiratoria y aspiración.
Figura 5.
Indicaciones para la terapia con fomepizol o etanol en la intoxicación por metanol o etilenglicol.
Figure 6.
Ethanol dosing in methanol and ethylene glycol intoxication.
Fomepizole
Fomepizole should be given at a loading dose of 15 mg/kg followed by 10 mg/kg every 12 hours for 48 hours. After 48 hours, the dose should be increased to 15 mg/kg every 12 hours. El fomepizol debe continuarse hasta que el nivel sérico de metanol sea < 20 mg / dl y el paciente esté asintomático con un pH sérico normal. El fomepizol se elimina con diálisis y, por lo tanto, debe administrarse cada 4 horas durante la diálisis (Figura 7).
Conclusiones
Figura 7.
Dosis de fomepizol en intoxicaciones de metanol y etilenglicol.
Inhibición de alcohol deshidrogenasa – etanol y fomepizol
El principal objetivo del tratamiento de la intoxicación con metanol es limitar la acumulación de formato. Esto se logra inhibiendo la deshidrogenasa alcohólica con etanol o fomepizol. Se ha demostrado que ambos retardan el metabolismo del metanol para formiato. Uno de estos dos antídotos debe utilizarse lo antes posible para evitar la producción de formiato.Las indicaciones para el uso de etanol o fomepizol incluyen un nivel de suero > 20 mg/dL, una brecha osmolar alta después de la ingestión de metanol o un alto índice de sospecha de intoxicación por metanol en un paciente gravemente enfermo (Figura 5).
La dosis de ambos inhibidores de la alcohol deshidrogenasa debe aumentarse durante la diálisis.
El fomepizol puede ser el antídoto preferido en la intoxicación por metanol porque no es necesario seguir los niveles, tiene menos efectos secundarios, no causa más sedación y tiene un esquema de dosificación mucho más simple, tanto con diálisis como sin ella. Por último, debido al perfil bajo de efectos secundarios, es posible que algunos pacientes tratados con fomepizol no necesiten observación en una unidad de cuidados intensivos si, por lo demás, son estables sin acidosis significativa. Otros estudios han encontrado un aumento en el costo con el uso de fomepizol y recomiendan el uso de etanol cuando sea factible. Con cualquiera de los antídotos, el tratamiento debe continuarse hasta que el nivel de metanol sea indetectable o se resuelvan los síntomas y la acidosis y el nivel sea < 20 mg/dL.
Hemodiálisis
El metanol, al igual que el resto de los alcoholes (por ejemplo, alcohol etílico, etilenglicol y alcohol isopropílico), tiene características farmacológicas que permiten una eliminación rápida con hemodiálisis. Todos tienen bajo peso molecular, son hidrófilos, tienen una pequeña Vd y se equilibran rápidamente con el espacio intravascular. Las características farmacológicas de estos compuestos se enumeran en la Figura 8. La toxicidad por etanol por lo general no requiere hemodiálisis porque la mayoría de los pacientes se recuperarán con medidas de apoyo solas.
Figura 8.
Características de los medicamentos y toxinas que pueden eliminarse con terapia extracorpórea.
Estimación del tiempo de diálisis
Al igual que todos los alcoholes, el metanol tiene una pequeña Vd y un rápido equilibrio con el espacio vascular, por lo que su eliminación sigue de cerca la cinética de primer orden durante la diálisis.
La eliminación de todos los alcoholes seguirá la fórmula de cinética de primer orden:
C1/C0 = e-kt/V
Si determinamos una concentración final C1 que queremos alcanzar, podemos resolver el tiempo necesario para que la diálisis alcance esta concentración final:
t (min) = – ln (C1 /C0) x Vd(L) / k (L/min)
Como ejemplo, si un hombre de 100 Kg tiene una ingestión de metanol con un nivel de 80 mg/dL y queremos realizar diálisis con una membrana que pueda entregar un k = 0.3 L/min hasta que su nivel sea inferior a 20 mg/dL y luego
t = – ln ( 20/80) 60 L / 0.3 L / min = 277 min = 4 h 37 min
Es importante tener en cuenta que esta estimación no tiene en cuenta el aclaramiento endógeno del alcohol y, por lo tanto, sobreestimará el tiempo necesario si el paciente tiene un aclaramiento renal significativo.
Indicaciones
La hemodiálisis eliminará tanto el metanol como el ácido fórmico de manera eficiente y ayudará a corregir la acidosis observada en la intoxicación con metanol. Debe considerarse en cualquier paciente con acidosis grave u otra alteración metabólica refractaria, niveles altos de formiato, convulsiones, cambios visuales, anomalías funduscópicas o cambios en el estado mental (Figura 9). La indicación tradicional para diálisis fue un nivel de metanol > 50 mg / dL. Sin embargo, con la disponibilidad de fomepizol, un antídoto menos tóxico en comparación con el etanol, y dado que el nivel sérico de metanol no se ha relacionado con cambios visuales permanentes o muerte, algunos autores han argumentado que un nivel alto de metanol por sí solo ya no es una indicación para diálisis si no hay otra indicación para diálisis presente. La suspensión de la diálisis en pacientes con un nivel alto de metanol solo debe considerarse si se cumplen todas las siguientes condiciones:
Figura 9.
Indicaciones para diálisis en pacientes con intoxicación por etilenglicol.
La hemodiálisis puede dificultar el mantenimiento de niveles adecuados de etanol y varios autores han descrito el uso de soluciones de dializado enriquecidas con etanol. Debe continuarse la hemodiálisis hasta que el nivel sérico de metanol sea indetectable o el paciente tenga un pH sérico normal y un nivel < 20 mg/dL. Si no se dispone de un método rápido para determinar el nivel de metanol, la brecha osmolar puede utilizarse como nivel sustituto y, en ese caso, se debe realizar diálisis hasta que la brecha se normalice.
En los casos de niveles muy altos de metanol tratados con diálisis de alta eficiencia, puede haber un pequeño rebote (< 20 mg / dL). Por este motivo, el inhibidor de la alcohol deshidrogenasa se debe continuar durante unas horas después de la terminación de la diálisis y se debe volver a comprobar el nivel de metanol. Consulte estimación del tiempo de diálisis para la intoxicación alcohólica más arriba para ver un ejemplo de cómo aproximar el tiempo de diálisis necesario.
1. El paciente está recibiendo fomepizol.
2. El paciente está clínicamente estable, despierto y alerta.
3. El paciente tiene una función renal normal.
4. El bicarbonato sérico y la brecha aniónica son normales.
5. No hay evidencia de daño en los órganos terminales, como cambios visuales o fundiscópicos.
Los pacientes con un nivel alto de metanol que no se tratan con diálisis deben ser vigilados de cerca para detectar el desarrollo de acidosis o cambios en la visión que indiquen la necesidad de diálisis urgente.
Detalles de la prescripción de diálisis
Las constantes de aclaramiento con membranas de alta eficiencia han sido de hasta 250 ml/min para formiato y metanol. La dosis de etanol y fomepizol debe aumentarse durante la hemodiálisis.
Complicaciones
Hay un par de posibles complicaciones importantes de la hemodiálisis en la intoxicación con metanol. La complicación más drástica es la hemorragia cerebral. Este riesgo puede deberse a la combinación de la isquemia cerebral bilateral de los ganglios basales que puede surgir de la toxicidad del formiato y el uso de heparina durante la diálisis. No está claro si evitar la heparina durante la diálisis disminuiría el riesgo de hemorragia cerebral, pero se debe tener precaución en el uso de heparina en la intoxicación con metanol.
La hipofosfatemia es una complicación bastante común de la hemodiálisis prolongada para la intoxicación con metanol. El fosfato se puede administrar de forma periférica o se puede utilizar un dializado enriquecido con fosfato. Como se indicó anteriormente, la hemodiálisis puede conducir a niveles inadecuados de inhibidores de la alcohol deshidrogenasa si la dosis del antídoto no aumenta durante el tratamiento.
¿Cuál es la evidencia?
Abramson, S, Singh, AK. «Tratamiento de las intoxicaciones por alcohol: etilenglicol, metanol e isopropanol». . vol. 9. 2000. p 695-701.
Kraut, JA, Kurtz, I. «Toxic alcohol ingestions: clinical features, diagnosis, and management». . vol. 3. 2008. p 208-225.
Lynd, LD, Richardson, KJ, Purssell, RA, Abu-Laban, RB, Brubacher, JR, Lepik, KJ, Sivilotti, ML. «An evaluation of the osmole gap as a screening test for toxic alcohol poisoning»(en inglés). . vol. 8. 2008. pp. 5
Hunderi, OH, Hovda, KE, Jacobsen, D. «Use of the osmolal gap to guide the start and duration of dialysis in methanol poisoning». . vol. 40. 2006. páginas 70-74.
Singh, A, Samson, R, Girdha, A. «Retrato de un cerebro intoxicado con metanol». . vol. 124. 2011. p 125-127.
Barceloux, DG, Bond, GR, Krenzelok, EP, Cooper, H, Vale, JA. «The American Academy of Clinical Toxicology Ad Hoc Committee on the Treatment Guidelines for Methanol, P: American Academy of Clinical Toxicology practice guidelines on the treatment of methanol poisoning». . vol. 40. 2002. p 415-446.
Brent, J. «Fomepizol for etilenglicol and methanol poisoning». New England Journal of Medicine (en inglés). vol. 360 . 2009. p 2216-2223.
Bronstein, AC, Spyker, DA, Cantilena, LR, Green, J, Rumack, BH, Heard, SE. «2009 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS)»(en inglés). Clin Toxicol (Phila). vol. 45. 2009. p 815-917.
Paasma, R, Hovda, KE, Hassanian-Moghaddam, H, Brahmi, N, Afshari, R, Sandvik, L, Jacobsen, D. «Risk factors related to poor outcome after methanol poisoning and the relation between outcome and antídotos–a multicenter study». Toxicología Clínica: El Diario Oficial de la Academia Americana de Toxicología Clínica & Asociación Europea de Centros de Venenos & Toxicólogos Clínicos. vol. 50. 2012. p 823-31. Una revisión más reciente de casos con intoxicación severa de metanol que examinó los factores de riesgo para un mal resultado. Respaldó estudios anteriores de que un pH sérico bajo sigue siendo el marcador con la correlación más fuerte con la morbilidad y la mortalidad.