Factor de Von Willebrand: tamaño molecular y actividad funcional

El factor de Von Willebrand (fVW) es la proteína más grande que se encuentra en el plasma. Circula en la sangre como una serie de multímetros que varían en tamaño de 500 a 20.000 kDa. El peso molecular variable del fVW se debe a diferencias en el número de subunidades que componen la proteína. El fVW media la adhesión plaquetaria al subendotelio del vaso sanguíneo dañado. Solo los multímetros más grandes son hemostáticamente activos. Cada subunidad del fVW contiene puntos de unión para el colágeno y para las glicoproteínas plaquetarias GPIb y GPIIb/IIIa. Las interacciones múltiples de sitios de unión repetidos en multímetros de fVW con proteínas adhesivas del subendotelio y con receptores en la superficie plaquetaria conducen a la unión «irreversible» de plaquetas al subendotelio expuesto. Las propiedades funcionales del fVW son típicas de las proteínas multisubunidades codificadas por loci autosómicos. El fenotipo de la enfermedad de von Willebrand está determinado por las propiedades de las subunidades disfuncionales que se incorporan a formas heteropoliméricas de fVW. La ausencia de multímetros de fVW grandes, que se observa en la enfermedad de von Willebrand tipo 2A y en los trastornos mieloproliferativos, se asocia con tendencia a la hemorragia. Por otro lado, en pacientes con multímeros de fVW de tamaño supranormal, como se presentan en púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y síndrome urémico hemolítico (SUH), existe un mayor riesgo de trombosis. Las enzimas proteolíticas participan en la regulación fisiológica del tamaño polimérico del fVW. Hemos purificado del plasma humano una proteasa que escinde el fVW en el mismo enlace peptídico que también se escinde in vivo. El fVW fue bastante resistente a la proteasa en un tampón fisiológico, pero se degradó a baja concentración de sal o en presencia de 1 M de urea. Parece que un cambio conformacional en la molécula de fVW expone el enlace peptídico específico sensible a la proteasa y, por lo tanto, mejora la degradación de los multímeros de fVW. En algunas variantes del fVW tipo 2A, el sitio de escisión en la subunidad del fVW es más susceptible a la degradación proteolítica que en el fVW normal, mientras que en pacientes con PTT o SUH la actividad de la proteasa puede suprimirse. La proteasa degradante del fVW desempeña un papel importante en la patogénesis de los trastornos congénitos o adquiridos de la hemostasia y la trombosis.