Descripción general de la Epidemiología, la Fisiopatología y el Diagnóstico de la Artritis Reumatoide

Síntomas y Diagnóstico

El diagnóstico de artritis reumatoide se basa clínicamente principalmente en los hallazgos del examen físico.1 Los 2 criterios principales de clasificación se resumen en la Tabla 1.7, 8 Los criterios de clasificación publicados en 1987 por el American College of Rheumatology (ACR), anteriormente American Rheumatism Association, han sido criticados por su enfoque en identificar pacientes con enfermedad de artritis reumatoide más establecida (es decir, aquellos que ya han desarrollado enfermedad erosiva crónica).8 En consecuencia, los criterios de 1987 no identificaron a los pacientes con enfermedad temprana, que podrían obtener el mayor beneficio de las terapias disponibles.7 Recientemente, la ACR y la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) crearon un grupo de trabajo conjunto con el objetivo principal de desarrollar criterios de clasificación para identificar a los pacientes en una etapa temprana del proceso de la enfermedad.8 Al igual que con el esfuerzo de 1987, los criterios de clasificación de 2010 son un medio para identificar a los pacientes para los ensayos clínicos, diferenciar a los pacientes con sinovitis y determinar el grupo con mayor riesgo de desarrollar AR persistente o erosiva. Sin embargo, los criterios de clasificación ACR/EULAR de 2010 también crearon un esquema para identificar AR definida.8

Hay algunas diferencias importantes entre los criterios de clasificación de 1987 y 2010 para la AR, como se muestra en la Tabla 1.78,los criterios de 1987 requerían una puntuación de al menos 4 de un recuento de 7 dominios, que incluían: rigidez matutina, el número total de articulaciones afectadas, compromiso de las manos, presencia de simetría, nódulos reumatoides, prueba positiva del factor reumatoide (FR) y cambios radiográficos.7 En los criterios de 2010, se recomendó la evaluación de los pacientes con sinovitis clínica en al menos 1 articulación no explicada por otra enfermedad. La evaluación implica un sistema de puntuación de 0 a 5, basado en el número y el tipo de articulación(s) involucrada (s). Una articulación comprometida se definió como hinchazón o sensibilidad articular en el examen indicativo de sinovitis activa. Las articulaciones grandes incluyen los hombros, los codos, las caderas, las rodillas y los tobillos. Las articulaciones pequeñas se refieren a las articulaciones metacarpofalángica (MCP), interfalángica proximal (PIP), metatarsofalángica de la segunda a la quinta (MTP), interfalángica del pulgar y muñecas. La interfalángica distal, las primeras articulaciones carpometacarpianas y las primeras articulaciones metatarsofalángicas se excluyen de la evaluación debido a su implicación en la osteoartritis. En los criterios de 2010 no había ningún requisito específico para la artritis de la mano, los nódulos reumatoides o la artritis simétrica. Los autores observaron que el compromiso simétrico no era una característica independiente de la AR, aunque la probabilidad de presentación bilateral aumentaba con un mayor compromiso articular y una enfermedad más progresiva.

Similar a los criterios de 1987, los criterios de 2010 utilizan la presencia o ausencia de RF (un autoanticuerpo de alta afinidad dirigido contra la porción Fc de inmunoglobulina) como uno de los dominios. Además, los criterios de 2010 utilizan la presencia o ausencia de un marcador que se identificó más recientemente, el anticuerpo anti-proteína citrulinada (ACPA).8 Los valores de FR y ACPA, marcadores de disfunción autoinmune, se puntúan de acuerdo con rangos de valores, donde normal se define como menor que el límite superior de la normalidad (LSN) para el laboratorio o ensayo, bajo positivo está entre el LSN y menos de 3 veces el LSN, y alto positivo es mayor de 3 veces el LSN. Los marcadores de inflamación, la velocidad de sedimentación de eritrocitos (VSG) y el nivel de proteína C reactiva (PCR), se puntúan en función de si son normales o anormales de acuerdo con los estándares de laboratorio de referencia. A diferencia de los criterios de 1987, los criterios de 2010 consideraron la duración de la terapia, pero no la presencia o ausencia de cambios radiográficos, para tener en cuenta en la puntuación final. En los criterios de clasificación de artritis reumatoide de 2010, se consideró que una puntuación de al menos 6 de 10 era indicativa de artritis reumatoide, por lo que se consideraría a un paciente para el tratamiento.8 Los autores recomiendan que se utilicen los criterios ACR/EULAR de 2010 para evaluar a los pacientes existentes y futuros a fin de facilitar el uso más temprano de tratamientos capaces de alterar la progresión de la enfermedad.

Epidemiología

A partir de los datos existentes, se pueden extraer algunas conclusiones generales sobre la epidemiología de la artritis reumatoide. La prevalencia mundial general de la artritis reumatoide es de aproximadamente 0,5 a 1%, pero puede estar disminuyendo en los Estados Unidos.8-10 Utilizando datos de 1995 y 2005, la prevalencia de AR en adultos estadounidenses se estimó en 1,29 millones (0,6%), por debajo de la estimación anterior de 2,1 millones. En 1995, la prevalencia de la artritis reumatoide en las mujeres estadounidenses (1,06%) era casi el doble que en los hombres (0,61%). Curiosamente, debido a que la mayoría de los datos se derivaron de pacientes en Minnesota, es posible que no sean generalizables más allá de los caucásicos.9 Existe una variación regional en la prevalencia de AR. La incidencia parece ser más alta en los indios Pima (5,3%) y Chippewa (6,8%), y más baja en personas de China y Japón (0,2-0,3%), lo que sugiere la posibilidad de que los factores genéticos contribuyan a la AR.10 Estas diferencias en la prevalencia regional de AR también pueden sugerir un papel para los factores ambientales.

Se desconoce la causa exacta de la artritis reumatoide. La hipótesis principal para esto (y la mayoría de los otros trastornos autoinmunes) es que la AR es el resultado de una exposición ambiental o «desencadenante» en un individuo genéticamente susceptible.11 Han surgido algunos factores ambientales relacionados con el género. Las mujeres que toman anticonceptivos orales activamente tienen una incidencia más baja de AR (~0,3/1000 mujeres años) en comparación con las mujeres que nunca tomaron anticonceptivos orales (~0,65/1000 mujeres años) o las que tomaron anticonceptivos orales previamente (~0,55/1000 mujeres años).10 Tanto la subfertilidad femenina como el período posparto inmediato después de un primer embarazo (especialmente cuando se amamanta) parecen aumentar el riesgo de artritis reumatoide.10 Otros posibles desencadenantes ambientales incluyen infecciones virales, como las del virus de Epstein-Barr, el parvovirus y las infecciones bacterianas con organismos como Proteus y Micoplasma. Las proteínas de choque térmico y otros factores estresantes (por ejemplo, los cambios hipotalámicos-pituitarios en el aparato respiratorio durante eventos adversos o traumáticos de la vida) afectan la regulación inmunitaria y la producción de citoquinas.1 Las proteínas de choque térmico crean complejos inmunitarios que pueden desencadenar la producción de RF.1 El microbioma gastrointestinal también ha sido implicado en el desencadenamiento de la producción de autoanticuerpos, dependiendo de las bacterias presentes.1 Varios factores ambientales son capaces de crear modificaciones postraduccionales de tejidos barrera a través de la peptidil arginina deiminasa, tipo IV (PADI4), una enzima responsable de la citrulinación postraduccional de antígenos peptídicos en residuos de arginina. PADI4 tiene la capacidad de alterar la citrulinación de las proteínas de la mucosa, y se asocia con Porphyromonas gingivalis, presente en la enfermedad periodontal y en pacientes que fuman cigarrillos.1,12 El tabaquismo parece estar asociado con un aumento del riesgo de AR y el desarrollo de un FR positivo.12

Los estudios de gemelos muestran tasas de concordancia de 15 a 30% entre gemelos monocigóticos y 5% entre gemelos dicigóticos, lo que sugiere que 50 a 60% de los casos de artritis reumatoide se deben a factores genéticos.1,10 Entre los factores genéticos relacionados con la susceptibilidad a la AR se encuentran las diferencias en los alelos antígeno leucocitario humano (HLA)-DRB1, especialmente en pacientes positivos para FR y ACPA.1 Los genotipos HLA-DRB1 parecen afectar tanto a la susceptibilidad como a la gravedad de la enfermedad.10 Se han observado interacciones entre los genes y el entorno; hay un aumento de la incidencia de AR en individuos con HLA-DRB1 que fuman cigarrillos. El cromosoma 6, que contiene los genes del HLA-DRB1, influye en varios procesos inmunitarios, incluida la producción del factor de necrosis tumoral (TNF).10

Fisiopatología

La inflamación característica, las erosiones óseas y el engrosamiento sinovial reflejan los procesos inflamatorios y autoinmunes subyacentes. La interacción de los factores ambientales y la susceptibilidad genética conduce a una regulación post-transcripcional alterada y a la citrulinación de proteínas propias en las primeras etapas del proceso de la enfermedad.1 La citrulinación es un proceso fisiológico normal en las células moribundas y, en circunstancias normales, las células no entran en contacto con el sistema inmunitario. Sin embargo, cuando el aclaramiento es inadecuado, las enzimas peptidilarginina deiminasa (PAD) y las proteínas citrulinadas se escapan de las células moribundas y entran en contacto con el sistema inmunitario. Las enzimas PAD citrulinan proteínas extracelulares que contienen arginina, creando antígenos citrulinados. Los pacientes con ciertos genotipos HLA-DRB1, denominados epítopos compartidos, generan péptidos que ya no se reconocen como «uno mismo» y, en consecuencia, desarrollan ACPA. Las consecuencias posteriores incluyen el desarrollo del complejo inmunitario y la pérdida de tolerancia a sí mismo.1,13 RF también es indicativo de la producción de autoanticuerpos.1 Van de Sande y sus colegas demostraron, utilizando imágenes por resonancia magnética (RM) con contraste y biopsia sinovial de articulaciones de individuos sanos y pacientes con RF y/o ACPA, que la producción e inflamación sistémica de autoanticuerpos precede a la inflamación y la formación de moléculas de adhesión en el sinovio, lo que indica que tal vez se requiere una «segunda coincidencia» para involucrar el sinovio en la AR.14 El desarrollo inicial de FR y ACPA puede preceder hasta 15 años al desarrollo de AR clínica que involucre la sinovia.15

La relación entre la pérdida de auto tolerancia y la afectación sinovial no está clara en este momento, pero la sinovitis ocurre cuando los leucocitos se infiltran en la sinovia.1 La acumulación de leucocitos refleja la migración celular, que es habilitada por la activación endotelial y la expresión de moléculas de adhesión como la E-selectina, la molécula de adhesión intercelular (ICAM) y la molécula de adhesión de células vasculares.1,14 La hipoxia local, la liberación de citoquinas, la linfangiogénesis insuficiente (que limita la salida celular), la activación de fibroblastos y la reorganización sinovial aumentan el tejido inflamado y pueden contribuir a los síntomas articulares de la AR.1

Los factores subyacentes asociados con la activación inmunitaria y la progresión de la enfermedad involucran las vías inmunitarias adaptativas e innatas, junto con citocinas, factores de crecimiento y moléculas de señalización intracelular. La variación genética de la activación inmunitaria en pacientes con AR conduce a la cascada de inmunidad y destrucción presente en la AR. La Figura demuestra que la membrana sinovial se infiltra con varios tipos de células inflamatorias, que en última instancia trabajan juntas para causar la destrucción de las articulaciones.1 Las células dendríticas expresan citocinas (interleucina -12, 15, 18 y 23), moléculas de clase II de HLA y moléculas coestimuladoras (CD80/86), y participan en la presentación de antígenos y en la activación de las células T. Las células T requieren 2 señales para la activación, donde la primera señal es específica para antígenos e involucra receptores de células T e IL-2. La segunda señal, o señal costimulatoria, implica la interacción de CD80 / 86 en la célula presentadora de antígeno (célula dendrítica) y CD28 en la célula T.1,16 El bloqueo de la señal costimulatoria a través de la inhibición competitiva de CD80/86 evita la activación de las células T y los eventos posteriores.17 Cuando ocurre la activación de células T, se reclutan células T colaboradoras (Th) (por ejemplo, Th0, Th1, Th17). Las células Th17 producen IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22 y TNF-α. Las células dendríticas y los macrófagos reclutados secretan el factor de crecimiento transformador β, IL-1β, IL-6, IL-21 e IL-23 para apoyar la diferenciación Th17, creando un entorno inflamatorio. La IL-17A trabaja con el TNF-α para promover la activación de fibroblastos y condrocitos. La activación por contacto de células T inespecíficas está mediada por el ligando CD40 y CD40, el ligando CD200 y CD200, el ICAM-1 y el antígeno-1 asociado a la función leucocitaria. Las células Th17 también activan la inmunidad adaptativa humoral mediada por células B sinoviales. Las células B se desencadenan por factores que incluyen un ligando inductor de proliferación, un estimulador de linfocitos B y quimiocinas CC y CXC.Las células 1 B secretan autoanticuerpos, presentan antígenos a las células T y estimulan los fibroblastos sinoviales a través de la secreción de citocinas (por ejemplo, linfotoxina-β y TNF).15 Las células plasmáticas derivadas también participan en la producción de autoanticuerpos, la presentación de autoantígenos y la producción de citoquinas que involucran IL-6, TNF-α y Ltß.1,18

Las células del sistema inmunitario innato, incluidos los macrófagos, los mastocitos y las células asesinas naturales, también son importantes en la fisiopatología de la inflamación sinovial en la AR. La maduración de los macrófagos está mediada por el factor estimulador de colon granulocitos y el factor estimulador de colon granulocitos-macrófagos. Los macrófagos son activados por receptores tipo toll y receptores tipo dominio de oligomerización de unión a nucleótidos. Los macrófagos secretan TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18, IL-23 y participan en la liberación de enzimas de degradación de la matriz, fagocitosis, presentación de antígenos e intermedios reactivos de oxígeno. Los neutrófilos, presentes en el líquido sinovial, sintetizan prostaglandinas inflamatorias, proteasas e intermedios reactivos de oxígeno. Los mastocitos liberan citocinas, quimiocinas, proteasas y aminas vasoactivas.1

Las vías de transducción de señales intracelulares también pueden estar involucradas en la patogénesis de la AR, ya que la liberación de citoquinas refleja la forma en que las células responden al estrés ambiental.18 Las vías de la cinasa Janus, las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPKs), p38 MAPK, la cinasa N-terminal c-Jun, el factor nuclear kB (NF-kB) y el activador del receptor del ligando del factor nuclear kappa-B (RANKL) pueden contribuir a la respuesta a la inflamación.1,18 Sinoviocitos similares a fibroblastos cambian las características en el entorno de la AR. En AR, los sinoviocitos similares a fibroblastos expresan niveles alterados de citocinas, quimiocinas, moléculas de adhesión, metaloproteinasas de matriz e inhibidores tisulares de metaloproteinasa. La razón de la hiperplasia sinovial resultante se comprende de forma incompleta, pero los sinoviocitos similares a fibroblastos alterados contribuyen a la destrucción local del cartílago, la inflamación sinovial y la supervivencia de las células T y B. Los sinoviocitos similares a fibroblastos alterados son resistentes a la apoptosis, posiblemente a través de mutaciones del gen protector tumoral P53, expresión de proteínas de choque térmico, modulación del retículo endoplásmico y activación inducida por citocinas de NF-kB, lo que favorece la supervivencia de los sinoviocitos similares a fibroblastos en presencia de ligadura con el receptor TNF-α.1 Además, el RANKL y el factor estimulante de colonias de macrófagos promueven la diferenciación osteoclástica y la invasión del cartílago articular.1

Se cree que el TNF-α y la IL-6 desempeñan el papel más central en la patogénesis de la AR. El TNF-α activa las citocinas, la expresión de quimiocinas y las moléculas de adhesión de células endoteliales, protege los fibroblastos, promueve la angiogénesis, suprime las células T reguladoras y promueve el dolor. La IL-6 promueve la activación leucocitaria y la producción de autoanticuerpos, y contribuye a la anemia, la disfunción cognitiva y la desregulación del metabolismo lipídico.1 Tanto el TNF-α como la IL-6, así como el RANKL, amplifican la activación y diferenciación de los osteoclastos.1

Carga de la enfermedad y pronóstico

La fisiopatología compleja de la artritis reumatoide conduce a hiperplasia sinovial, daño al cartílago y erosión ósea, que por lo general afecta hasta al 80% de los pacientes en el plazo de 1 año desde el diagnóstico. El hueso erosionado no parece demostrar ninguna evidencia de reparación en AR, lo que sugiere que el objetivo principal debe ser prevenir la erosión ósea, como se señala en los criterios de clasificación ACR/EULAR de 2010.1,8 El daño articular provoca dolor y discapacidad.19 Hasta un tercio de los pacientes tienen una discapacidad laboral dentro de los 2 años posteriores al inicio de la enfermedad, y aproximadamente el 50% tienen una discapacidad laboral después de 10 años.15,19 El impacto físico, emocional y social de la artritis reumatoide contribuye a una mala calidad de vida relacionada con la salud.19 La gravedad de la enfermedad se correlaciona con el grado de dolor y el funcionamiento físico, aunque los pacientes puntúan su dolor peor de lo que estiman los médicos.20,21

La carga de enfermedad de la AR no se limita a las articulaciones afectadas y su impacto físico. La AR se asocia con una serie de complicaciones sistémicas relacionadas con el proceso de la enfermedad subyacente. La Tabla 2 resume los componentes de la AR extraarticular.1,2,11,22 Varios órganos y sistemas de órganos están potencialmente involucrados en la AR, particularmente en enfermedades graves.2 Parece que la persistencia de mediadores inflamatorios contribuye a la afectación extraarticular. Los pacientes con manifestaciones extraarticulares de artritis reumatoide parecen tener mayor mortalidad, especialmente entre los hombres en comparación con las mujeres.2 Parece que la mayoría de las muertes en pacientes con AR están relacionadas con enfermedades cardiovasculares.1,6 La disminución de la mortalidad en la población general en los últimos 40 años no se ha reflejado en la población con artritis reumatoide, y no parece explicarse únicamente por factores de riesgo cardiovascular tradicionales, como dislipidemia, tabaquismo, diabetes e hipertensión.1,6,23 La mortalidad cardiovascular parece ser al menos 1,5 veces mayor en la población con artritis reumatoide que en la población general, y probablemente se relaciona con una combinación de diferencias en los factores de riesgo cardiovascular tradicionales y los factores relacionados con la enfermedad de artritis reumatoide.1,6

Evaluación de la actividad de la enfermedad

El pronóstico de la artritis reumatoide se ve afectado por la gravedad de la enfermedad y la eficacia del tratamiento.La remisión clínica, definida como la ausencia de signos y síntomas significativos de inflamación con o sin tratamiento adicional, ocurre en el 20% o menos de los pacientes. Por el contrario, la remisión o el logro de baja actividad de la enfermedad (LDA), por lo general con el tratamiento continuo, se pueden lograr en hasta 75% de los pacientes.24 A pesar del logro de la LDA, se han observado pruebas radiográficas de la progresión del daño articular y la sinovitis a través de la monitorización de los resultados de la resonancia magnética o la ecografía.24 Más de un tercio de los pacientes con remisión clínica presentan signos de sinovitis en la ecografía.25 Además, la progresión radiológica rápida en el primer año después del diagnóstico es pronóstico para la discapacidad funcional a lo largo de 8 años en comparación con las personas sin progresión rápida.26 Aunque la evidencia radiográfica de progresión de la enfermedad es una forma útil y específica de evaluar la progresión de la enfermedad y la eficacia del tratamiento, es menos útil para el monitoreo de rutina en el consultorio.

Se han desarrollado varios índices de actividad de la enfermedad para su uso en ensayos clínicos y en el consultorio para estandarizar las definiciones y guiar el tratamiento. El desarrollo de medidas estandarizadas de la actividad de la enfermedad (que definen la remisión, el LDA y la actividad alta de la enfermedad ) permite una estrategia de «tratamiento a objetivo» mediante terapia farmacológica.15 Estas metas permiten a médicos y pacientes establecer metas para el tratamiento. Una revisión detallada de los índices/ escalas está más allá del alcance de este manuscrito, pero algunos se destacarán brevemente. La Puntuación de Actividad de la Enfermedad (DAS) 28 es una puntuación de 28 articulaciones doloridas o inflamadas, una evaluación global del paciente y una evaluación global del médico, junto con la VSG (DAS28-VSG) o PCR (DAS28-PCR).24 Valores definen HDA, actividad moderada de la enfermedad (MDA), LDA o remisión. Los cambios en las puntuaciones definen la mejoría o el empeoramiento de la enfermedad, dependiendo de la dirección del cambio. Otras escalas comúnmente utilizadas incluyen el índice simplificado de actividad de la enfermedad (SDAI), el índice clínico de actividad de la enfermedad (CDAI), la evaluación de rutina de los datos del índice de pacientes 3 (RAPID3) y los criterios ACR para la mejora porcentual en el recuento de articulaciones afectadas (por ejemplo, ACR20, ACR50 y ACR70).27,28 Es importante destacar que todos estos índices son ligeramente diferentes en el número y el tipo de puntos de datos recopilados. Cabe señalar que los criterios ACR y CDAI se utilizan generalmente en ensayos clínicos aleatorizados, mientras que RAPID3 (una medida de la función física, el dolor y el estado global) es utilizado principalmente por reumatólogos estadounidenses en la práctica clínica. En un estudio reciente se comparó la HDA, la LDA y el logro de la remisión (definido por 8 índices diferentes) en pacientes tratados con agentes anti-TNF y se encontró una gran variación en la clasificación resultante de la LDA, la HDA y la remisión de acuerdo con los diversos índices.29 De acuerdo con estas limitaciones de los índices de actividad de la enfermedad y su dependencia de la participación conjunta, hay mucho interés en desarrollar marcadores nuevos para la AR temprana, y las investigaciones están en curso.30

Para su uso en ensayos clínicos, el ACR / EULAR recomendó recientemente la incorporación de 1 de 2 posibles enfoques para definir la remisión clínica.31 Los investigadores pueden seleccionar un criterio booleano, en el que se deben cumplir los 4 siguientes: recuento de articulaciones sensibles de 1 o menos, recuento de articulaciones inflamadas de 1 o menos, nivel de proteína C reactiva de 1 mg/dL o menos y evaluación global del paciente de 1 o menos (en una escala de 0 a 10). Alternativamente, el SDAI se puede usar con una puntuación objetivo de 3,3 o menos.31

Los índices establecidos se centran principalmente en medidas articulares, pero no tienen en cuenta específicamente las manifestaciones extraarticulares. La actualización de 2012 de las recomendaciones de tratamiento de la AR ACR de 2008 proporciona orientación para determinar la actividad de la enfermedad (LDA, MDA, HDA o remisión) y las características de pronóstico precario.El pronóstico precario se relaciona con cualquiera de las siguientes características de la enfermedad: limitación funcional en los cuestionarios de salud estandarizados, enfermedad extraarticular, FR positivo, ACPA positivo o erosiones óseas documentadas por radiografía.

Conclusión

La AR, una enfermedad autoinmune sistémica que afecta a las articulaciones y otros órganos, se asocia con dolor, discapacidad y mortalidad. El enfoque reciente en la identificación de la enfermedad más temprano en el proceso, antes de que se produzca un daño extenso en las articulaciones y los huesos, trae esperanza de mejoras adicionales en el manejo de la AR. La presentación de antígenos, la activación de células T, la producción de autoanticuerpos, el TNF-α y la IL-6 son mediadores centrales en la fisiopatología de la AR articular y extraarticular. Los índices de actividad de la enfermedad estándar se pueden utilizar para guiar los enfoques de tratamiento objetivo para la intervención farmacológica, que es el enfoque del próximo artículo de este suplemento.Afiliación del autor: Weill Medical College of Cornell University, Hospital for Special Surgery, Nueva York, NY.Fuente de financiación: Esta actividad cuenta con el apoyo de una beca educativa de Bristol-Myers Squibb.

Divulgación del autor: El Dr. Gibofsky informa sobre la membresía de consultoría/consejo asesor, honorarios, cátedra y propiedad de acciones con Abbott, Amgen, Genentech, Pfizer y UCB. También reporta la propiedad de acciones con Johnson & Johnson y GlaxoSmithKline.

Información de autoría: Análisis e interpretación de datos; redacción del manuscrito; y revisión crítica del manuscrito para contenido intelectual importante.Correo postal a: Allan Gibofsky, MD, Hospital for Special Surgery, 535 E 70th St, Nueva York, NY 10075. Correo electrónico: gibofskya@ hss.edu.

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