Niveles elevados de bilirrubina (> 2,5-3 mg/dL) causan ictericia y se pueden clasificar en diferentes sitios anatómicos de patología: prehepática (aumento de la producción de bilirrubina), hepática (disfunción hepática) o posthepática (obstrucción del conducto).
Otra forma de abordar la hiperbilirrubinemia es dividirla en dos categorías generales: hiperbilirrubinemia no conjugada e hiperbilirrubinemia conjugada. La prevalencia de hiperbilirrubinemia varía según la causa.
La hiperbilirrubinemia conjugada es común en individuos con lesiones hepatocelulares y obstrucción biliar y también es común en personas con sepsis. Se estima que algunas de las enfermedades hereditarias asociadas con la hiperbilirrubinemia conjugada afectan al 4-13% de la población estadounidense, mientras que el síndrome de Dubin-Johnson (DJS) es raro, excepto en los judíos iraníes, en quienes la prevalencia es de aproximadamente 1 en 1300.
La hiperbilirrubinemia no conjugada es común en los recién nacidos y probablemente está relacionada con un hematocrito más alto (50-60%) con un aumento del recambio celular (el promedio de vida de un glóbulo rojo es de aproximadamente 85 días en el neonato) combinado con una disminución de la actividad de la uridina difosfoglucuronato glucuronosiltransferasa (UGT). Un estudio encontró que hasta el 6,1% de los neonatos tenían niveles de bilirrubina no conjugada superiores a 12,9 mg/dL. La lactancia materna fue más común en neonatos con niveles más altos de hiperbilirrubina no conjugada.
Las causas de hiperbilirrubinemia conjugada y no conjugada se discuten a continuación.
Hiperbilirrubinemia no conjugada
El aumento de la producción de bilirrubina mediante hemólisis y diseritropoyesis
El aumento de la destrucción de los glóbulos rojos (hemólisis) puede aumentar la producción de bilirrubina no conjugada.
La eritropoyesis ineficaz es otra causa de aumento de la producción de bilirrubina no conjugada que implica una renovación rápida de la hemoglobina y la destrucción de una fracción de las células eritroides en desarrollo dentro de la médula ósea. El porcentaje de producción de bilirrubina a partir de este mecanismo puede alcanzar el 70% en trastornos de diseritropoyesis como la talasemia mayor, la anemia megaloblástica, la porfiria eritropoyética congénita y el envenenamiento por plomo.
Si la producción de bilirrubina no conjugada se prolonga, puede precipitar sales de bilirrubina, lo que lleva a la formación de cálculos biliares.
El tratamiento está dirigido a controlar el proceso de la enfermedad subyacente.
Disminución del aclaramiento hepático
La disminución del aclaramiento hepático puede deberse a insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis/derivaciones portosistémicas y / o ciertos medicamentos.
La administración deficiente de bilirrubina al hígado en condiciones como insuficiencia cardíaca congestiva o en pacientes con derivaciones portosistémicas puede disminuir la captación hepática de bilirrubina por el hígado. Ocasionalmente, la cirrosis puede causar hiperbilirrubinemia no conjugada, ya que la fibrosis hepática conduce a la capilarización de los sinusoides, causando una disminución de la captación de bilirrubina por los hepatocitos. El tratamiento incluye el tratamiento de la afección subyacente.
Medicamentos como rifamicina, rifampicina, probenecid, ácido flavaspídico y bunamiodilo inhiben la captación de bilirrubina, que puede revertirse al cesar estos medicamentos.
Conjugación defectuosa de bilirrubina
Los trastornos hereditarios asociados con la conjugación defectuosa de bilirrubina incluyen el síndrome de Crigler-Najjar tipos I y II y el síndrome de Gilbert. El etinilestradiol y el hipertiroidismo también están asociados con la conjugación defectuosa de bilirrubina. El síndrome de Crigler-Najjar es un trastorno autosómico recesivo muy raro causado por una alteración de la región codificante del gen responsable de producir bilirrubina-UGT, que normalmente conjuga la bilirrubina. Esto resulta en la producción de una proteína anormal, que puede causar una pérdida completa o casi total de la función (tipo I) o un nivel muy bajo de la función (tipo II).
Los individuos con síndrome de Crigler-Najjar tipo I generalmente presentan niveles muy altos de hiperbilirrubina no conjugada al nacer, lo que resulta en kernicterus. El tratamiento implica intercambio de plasma emergente para tratar el kernicterus seguido de fototerapia regular. Si no se trata, el tipo I es mortal a los dos años de edad aproximadamente. Los pacientes con tipo II pueden no requerir ningún tratamiento o pueden ser tratados con fenobarbital, que puede inducir la expresión de UGT. Los pacientes con tipo I no responden al fenobarbital, ya que la mutación es una mutación con pérdida de función.
El síndrome de Gilbert también ha disminuido la actividad de la UGT (típicamente 10-33% de lo normal), pero es el resultado de una mutación en la región promotora y, por lo tanto, se producen niveles disminuidos de una proteína normal. El síndrome de Gilbert es completamente benigno y no tiene efecto en la esperanza de vida. Por lo tanto, el tratamiento se centra en la tranquilidad y no se indica ningún tratamiento médico.
Etiologías multifactoriales
La hepatitis crónica también se asocia con hiperbilirrubinemia no conjugada.
Hiperbilirrubinemia conjugada
Hepatitis
La hepatitis (viral, alcohólica, autoinmune) se asocia con hiperbilirrubinemia conjugada
Infiltración hepática
Las siguientes enfermedades pueden llevar a infiltración hepática, lo que puede resultar en hiperbilirrubinemia conjugada:
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la Amiloidosis
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Linfoma
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la Sarcoidosis
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la Tuberculosis
obstrucción Biliar
obstrucción Biliar puede ser causado por lo siguiente:
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tumores malignos (colangiocarcinoma, el cáncer de páncreas)
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la pancreatitis Crónica (pseudoquistes, estenosis)
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la pancreatitis Aguda
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la colangitis esclerosante Primaria (en psc; discutido más abajo)
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Coledocolitiasis
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Postquirúrgica biliar, estenosis
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los quistes de Colédoco (discutido más abajo)
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la atresia Biliar
PSC se caracteriza por la progresiva inflamación y cicatrización de los conductos biliares. Se cree que es de naturaleza autoinmune y a menudo se asocia con enfermedad inflamatoria intestinal (EII, colitis ulcerosa o colitis de Crohn). El curso de la enfermedad es independiente del de la EII. El tratamiento es principalmente de apoyo. La CEP se relaciona con un aumento del riesgo de colangiocarcinoma. El trasplante de hígado es el tratamiento que se usa cuando la CEP resulta en enfermedad hepática terminal.
Las dilataciones quísticas congénitas del conducto biliar se asocian típicamente con dolor abdominal intermitente, ictericia y masa en el cuadrante superior derecho. Es importante reconocerlos debido al riesgo de malignidad. El tratamiento es principalmente quirúrgico, dependiendo del tipo de quistes de colédoco.
Infecciones
Las infecciones asociadas con hiperbilirrubinemia conjugada incluyen las siguientes:
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CMV
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Infecciones parasitarias
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Colangitis
Colecistitis
Trastornos hereditarios
DJS es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por una mutación en el gen responsable de la proteína transportadora de aniones orgánicos multiespecíficos canaliculares humanos (cMOAT), también conocida como proteína de resistencia a múltiples fármacos 2 (MRP2). Esta mutación da lugar a un transporte alterado de aniones orgánicos de sal no biliares a través de la membrana canalicular del hepatocito, lo que resulta en hiperbilirrubinemia conjugada
El síndrome de Rotor es muy similar al de los DJS. También es autosómico recesivo, aunque el defecto genético exacto aún no se ha determinado. Al igual que los DJ, el síndrome de Rotor es benigno y no requiere terapia específica.
El síndrome de Rotor puede diferenciarse del síndrome de Rotor en que el síndrome de Rotor se caracteriza por niveles urinarios normales de coproporfirina, a diferencia del síndrome de Rotor, que se caracteriza por niveles altos. Además, DJS está asociado con la pigmentación negra del hígado, mientras que el síndrome de Rotor no lo está.
Cirrosis biliar primaria
La cirrosis biliar primaria es una enfermedad autoinmune del hígado que implica la destrucción progresiva de pequeños conductos intrahepáticos. Es mucho más común en las mujeres y por lo general se presenta con prurito, fatiga e ictericia. Resulta en enfermedad hepática terminal. El tratamiento con ursodiol ralentiza la progresión de la enfermedad. Al igual que la CEP, el trasplante de hígado es el tratamiento de elección cada vez que aparece la cirrosis.
Colestasis intrahepática recurrente benigna
La colestasis intrahepática recurrente benigna (BRIC) es un trastorno autosómico recesivo o esporádico poco frecuente con episodios recurrentes de prurito intenso e ictericia que se resuelve espontáneamente sin daño hepático significativo.
Colangiopatía del SIDA
La colangiopatía del SIDA es un síndrome de obstrucción biliar que se cree que es el resultado de estenosis de las vías biliares inducidas por infección. El organismo más común asociado con la colangiopatía del SIDA es Cryptosporidium parvum, aunque también se han implicado otros organismos. Nutrición parenteral total
La etiología de la colestasis inducida por la nutrición parenteral total (NPT) no se comprende completamente y probablemente es multifactorial, involucra calorías excesivas con deficiencias de micronutrientes y posiblemente translocación bacteriana desde el intestino.
Enfermedad de Wilson
La enfermedad de Wilson es una enfermedad autosómica recesiva que involucra la deposición de cobre en múltiples tejidos, incluidos el cerebro y el hígado. Los síntomas generalmente se presentan alrededor de los 20 años de edad, aunque se han descrito casos en personas mayores. Los niveles de ceruloplasmina generalmente se reducen. La quelación de ventosas se utiliza para el tratamiento.
Medicamentos
Muchos medicamentos pueden causar daño hepático que resulta en hiperbilirrubinemia asociada con enzimas hepáticas elevadas. Aislado elevados niveles de bilirrubina causado por las drogas es mucho menos común, pero algunos medicamentos son conocidos por ello, como sigue:
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Isoniazida
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la Clorpromazina
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la Eritromicina
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los esteroides Anabólicos
Otro
Otras causas de hiperbilirrubinemia conjugada se incluyen los siguientes:
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la Sepsis
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Shock
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la Hemocromatosis