Dada la prevalencia del síndrome del intestino irritable (SII), su impacto en la calidad de vida de algunos pacientes, así como la evidencia reciente que implica la microbiota intestinal en la patogénesis del SII, ha habido un gran interés en identificar si cepas particulares de bacterias pueden ser beneficiosas en su manejo. Así, mientras que en revisiones sistemáticas previas se ha identificado que los probióticos, en general, son eficazes1, 2, estos mismos autores se sintieron incapaces, debido a la falta de datos comparativos, de evaluar la eficacia relativa de varias cepas y formulaciones. En una revisión sistemática anterior, Brenner et al.3 concluyó que B. infantis 35624 parecía superior a otras cepas estudiadas hasta ese momento; sin embargo, desde entonces, varias otras cepas y formulaciones se han sometido a ensayos clínicos. Incorporando datos más recientes en un metanálisis actualizado, Zhang et al.4 encontró que las preparaciones probióticas que contenían una sola cepa probiótica fueron efectivas para proporcionar mejoras en los síntomas y la CV. En un nuevo metaanálisis en este número, Yuan et al.5 se propuso evaluar la eficacia de una sola cepa, B. infantis 35624, en el SII; un objetivo loable dada la escasez de datos sistemáticos sobre cepas individuales. Concluyeron que, si bien esta cepa no mejoró los síntomas en el SII cuando se administró sola, en base a su metanálisis de estudios de Charbonneau et al.6, O’Mahony et al.7, y Whorwell et al.8, cuando evaluaron lo que creían que era la misma cepa, parecía eficaz en combinaciones con otras bacterias probióticas9 o en una mezcla simbiótica que también incluía prebióticos10.
Hasta ahora, todo bien. Sin embargo, un análisis más detallado de Yuan et al.5 el estudio revela algunas preocupaciones importantes que socavan gravemente la integridad de sus conclusiones. En primer lugar, aunque su objetivo declarado y altamente loable era hacer lo que otros no habían hecho, a saber, centrarse en una sola cepa, su análisis involucra al menos tres cepas. Aunque Kim et al.9 y Cappello et al.10 combinaciones estudiadas que incluyeron a B. infantis, estas combinaciones no incluyeron la cepa 35624. Específicamente, Kim et al.9 administrado VSL#3, que contiene B. infantis SD 5220, y Cappello et al.10 Probinul administrado, que contiene BI02. Este tema por sí solo desafía la premisa básica de su enfoque y contradice el título mismo del artículo; este no es un meta-análisis de la eficacia de Bifidobacterium infantis 35624. Además, análisis genómicos muy recientes han reclasificado a B. infantis 35624 como B. longum subsp. longum 3562411,12. Esto subraya aún más la importancia de usar designaciones de cepas (35624) en lugar de género/especie para identificar cepas individuales, y destaca que Yuan et al.5 por lo tanto, el metanálisis ni siquiera incluye organismos probióticos pertenecientes a la misma subespecie. La necesidad de comprender y adherirse a las convenciones que rodean la nomenclatura bacteriana se destacó en un comentario reciente: «La nomenclatura probiótica importa»13. El análisis genómico detallado y las comparaciones con otros genomas bacterianos ahora forman la base de la taxonomía moderna y, a medida que aprendemos más sobre las relaciones evolutivas bacterianas, la reclasificación de cepas se ha vuelto común. Sin embargo, es importante enfatizar que un cambio de nombre no implica ninguna pérdida de eficacia o atributos funcionales para una cepa reetiquetada.
En segundo lugar, los estudios en los que se administró B. infantis 35624 como una sola cepa emplearon dosis diferentes, como lo señalan Mazurak et al.14. Charbonneau et al.6 empleados B. infantis 35624 con un recuento medio de 1 × 109 unidades formadoras de colonias (UFC), O’Mahony et al.7 administraron 1 × 1010 UFC, mientras que Whorwell et al.8 se administraron 1 × 106, 1 × 108 o 1 × 1010 células bacterianas vivas.
Tercero, aunque Yuan et al.5 se propuso comparar los mismos resultados primarios («dolor abdominal,distensión / hinchazón y hábito intestinal») en uno de los tres estudios que evaluaron a B. infantis 35624 como una sola cepa (Charbonneau et al.6; coincidentemente, el estudio negativo), la medida de resultado principal fue la excreción fecal del microbio probiótico evaluada por PCR cuantitativa (qPCR); este estudio no tuvo potencia para los puntos finales clínicos. Un vistazo a las Figuras 2 y 3 de este artículo 5 sugiere que la exclusión de Charbonneau et al.6 el estudio habría arrojado una conclusión muy diferente.
El estudio de Yuan et al.5 agrega más combustible al debate en curso sobre si el metanálisis se puede usar de manera confiable para combinar datos de diferentes cepas o combinaciones de probióticos. Por ejemplo, en su editorial, Whelan15, si bien reconoce que «un metanálisis es una herramienta poderosa para combinar ensayos individuales pequeños para mejorar el poder de detectar la dirección, el tamaño y la consistencia de un efecto», también enfatizó los signos de interrogación que rodearon «el uso de metanálisis para combinar datos de diferentes especies, cepas o combinaciones de probióticos» y «recomendó que todos los metanálisis futuros de probióticos, en cualquier entorno clínico, realicen análisis de subgrupos en especies/cepas específicas y combinaciones específicas15». Por lo tanto, como mínimo, se debe tener precaución al interpretar la conclusión de Yuan et al.5 que una cepa probiótica específica funcionará mejor cuando se combina con otras cepas probióticas. No solo las combinaciones que estudiaron incluyeron diferentes cepas, sino que, como Yuan et al.5 y otros16 tenga en cuenta que es difícil averiguar qué contribución proporciona una sola cepa como B. infantis 35624 cuando se administra como componente de un cóctel probiótico que contiene múltiples cepas. Se necesita más información sobre las interacciones entre diferentes cepas dentro de los cócteles probióticos, no solo en el producto, sino también en el intestino y con los componentes de la microbiota comensal autóctona. Mientras tanto, no se puede suponer que las cepas tengan efectos aditivos cuando se combinan; de hecho, pueden anularse entre sí.
La microbiota podría contribuir a la fisiopatología del SII a través de una serie de mecanismos5; de manera similar, se han invocado numerosas hipótesis para explicar los beneficios probióticos en el SII. Estos incluyen efectos antiinflamatorios (mencionados por Yuan et al.5), modulación del tránsito intestinal, motilidad y sensibilidad, así como alteraciones en el medio intraluminal a través de la desconjugación de ácidos biliares, generación de ácidos grasos de cadena corta y gases; revisión de Camilleri17. Además, cabe señalar que las bacterias pueden producir compuestos neuroactivos18. De estos, la serotonina puede ser de particular interés, dada la evidencia de biopsias de defectos en la señalización de la serotonina en el intestino entre los pacientes con SII19, así como la evidencia de que B. infantis 35624 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de triptófano, el precursor de la serotonina20. Aunque los meta-análisis sugieren que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina no mejoran significativamente los síntomas del SII21, la serotonina administrada localmente por bacterias22 podría ser más efectiva.
Los modelos animales han sido valiosos para identificar la base molecular de varios factores (como la hipersensibilidad visceral y las respuestas al estrés) involucrados en la fisiopatología del SII, y también han proporcionado información sobre la capacidad de las bacterias probióticas para modular beneficiosamente tales vías; revisión de Moloney et al.23. Desafortunadamente, las acciones o efectos observados en modelos preclínicos no siempre se traducen en humanos; algunos trabajos24–26, otros no 27,28. Si bien los estudios preclínicos son útiles en la selección inicial de cepas, solo los estudios de mecanismos de acción en humanos, así como los ensayos clínicos de alta calidad, se pueden utilizar para respaldar las afirmaciones clínicas. La heterogeneidad del fenotipo del SII hace que una explicación fisiopatológica unificadora sea muy improbable (por ejemplo, se asocia con frecuencia a comorbilidades psiquiátricas29, lo que puede afectar a la respuesta al tratamiento); a la espera de la delineación de subtipos coherentes, no se puede esperar que ningún enfoque terapéutico tenga éxito universal.
Al intentar racionalizar la creciente y a menudo conflictiva literatura sobre probióticos en el SII, es tentador combinar datos con la esperanza de que surja un mensaje coherente; este enfoque puede ser erróneo. El metanálisis reportado en este número por Yuan et al.5 debería servir de advertencia a los que se adentran en este campo de minas. Más grande no significa mejor; la combinación de datos de estudios que involucran diferentes cepas, poblaciones de estudio y diseños de estudio puede generar más calor y confusión que luz.