FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de Acción
El mecanismo de acción de la mesalamina (5-ASA) es desconocido,pero parece ser local a la mucosa intestinal en lugar de sistémico. Producción mucosa de metabolitos de ácido araquidónico, tanto a través de las vías de ciclooxigenasep, es decir, prostanoides, como a través de las vías de lipoxigenasa, es decir., leucotrienos e hidroxieicosatetraenoicos, se incrementa en pacientes con colitis ulcerativa, y es posible que el 5-ASA disminuya la inflamación bloqueando la producción de metabolitos de ácido araquidónico.
Farmacocinética
Absorción
La farmacocinética del 5-AAS y de su metabolito,el ácido N-acetil-5-aminosalicílico (N-Ac-5-AAS), se estudió después de una dosis oral única y múltiple de 1,5 g de APRISO en un estudio cruzado en sujetos sanos en condiciones de ayuno. En el periodo de dosis múltiple, cada sujeto recibió 1,5 g de Priso (4 x 0.cápsulas de 375 g) cada 24 horas (cada día) durante 7 días consecutivos.El estado estacionario se alcanzó el día 6 de la dosificación QD en base a las concentraciones valle.
Después de dosis únicas y múltiples de APRISO, se observaron concentraciones máximas de plasmac a las 4 horas de la dosis. En el estado estacionario, se observaron aumentos moderados (1,5 y 1,7 veces) de la exposición sistémica (AUC0-24) a 5-AAS y N-Ac-5-AAS en comparación con una dosis única de APRISO.
Los parámetros farmacocinéticos tras una dosis única de 1,5 gAPRISO y en estado estacionario en sujetos sanos en ayunas se muestran en la Tabla 2.
Cuadro 2: Single Dose and Multiple Dose Mean (±SD)Plasma Pharmacokinetic Parameters of Mesalamine (5-ASA) and N-Ac-5-ASA after1.5 g APRISO Administration in Healthy Subjects
| Mesalamine (5-ASA) | Single Dose (n=24) |
Multiple Dosec (n=24) |
| AUC0-24 (μg*h/mL) | 11 ± 5 | 17 ± 6 |
| AUCQ-inf (μg*h/mL) | 14 ± 5 | – |
| Cmax (μg/mL) | 2.1 ± 1.1 | 2.7 ± 1.1 Media bharmonica (pseudo DE); después de 7 días de tratamiento |
En un estudio separado (n = 30), se observó que las condiciones de subastación de aproximadamente el 32% ± 11% (media ± DE) de la dosis administrada se absorbían sistemáticamente en función de la excreción urinaria acumulada combinada of5-ASA y N-Ac-5-ASA durante 96 horas después de la dosis.
Se evaluó el efecto de una ingesta elevada de alimentos grasos sobre la absorción de gránulos de mesalamina (los mismos gránulos contenidos en las cápsulas de APRISO) en 30 sujetos sanos. Sujetos recibidos 1.6 g de sobre de granulesina de mesalamina (2 x 0,8 g) después de un ayuno nocturno o una comida rica en grasas en un estudio cruzado. En condiciones de alimentación, el tmax para 5-ASA y N-Ac-5-ASA se prolongó durante 4 y 2 horas, respectivamente. Una comida rica en grasas no afectó a Cmax para 5-AAS, pero se observó un aumento del 27% en la excreción urinaria acumulada de 5-AAS con una comida rica en grasas. El grado general de absorción de N-Ac-5-AS no se vio afectado por una comida rica en grasas. Como APRISO y los gránulos de mesalamina incluidos en el agregado son bioequivalentes, APRISO puede tomarse sin alimentos.Distribución
En un estudio in vitro, a 2,5 µg / ml, la mesalamina y el N-Ac-5-ASA se unen a proteínas plasmáticas en un 43 ± 6% y un 78 ± 1%, respectivamente.La unión a proteínas de N-Ac-5-ASA no parece depender de la concentración en concentraciones que oscilan entre 1 y 10 µg/ml.
Metabolismo
Metabolito principal del ácido isN-acetil-5-aminosalicílico de mesalamina (N-Ac-5-ASA). Está formado por la actividad de N-acetiltransferasa en el hígado y la mucosa intestinal.
Eliminación
Tras dosis únicas y múltiples de APRISO, la media de vida fue de 9 a 10 horas para 5-AAS y de 12 a 14 horas para N-Ac-5-AAS. De aproximadamente el 32% de la dosis absorbida, aproximadamente el 2% de la dosis se excretó sin cambiar en la orina, en comparación con aproximadamente el 30% de la dosis excretada en forma de N-Ac-5-ASA.
Estudio in Vitro de Interacción Farmacológica
En un estudio in vitro en el que se utilizaron microsomas hepáticos humanos, 5-AS y su metabolito, N-Ac-5-ASA, se demostró que no inhiben los principales enzimas CYP evaluados (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4). Por lo tanto, no se espera que la mesalamina y su metabolito inhiban el metabolismo de otros fármacos que son sustratos de CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4.
Toxicología y/O Farmacología en animales
Toxicidad renal
Los estudios en animales con mesalamina (estudios de oraltoxicidad de 13 y 26 semanas en ratas, y estudios de toxicidad oral de 26 y 52 semanas en indogs) han demostrado que el riñón es el principal órgano diana de la toxicidad por mesalamina.Dosis orales de 40 mg/kg/día (aproximadamente 0.20 veces la dosis humana, sobre la base del área de superficie corporal) produjo lesiones tubulares mínimas a leves, y dosis de 160 mg / kg / día (aproximadamente 0,90 veces la dosis humana, sobre la base del área de superficie corporal)o superiores en ratas produjeron lesiones renales que incluyeron degeneración tubular,mineralización tubular y necrosis papilar. Las dosis orales de 60 mg/kg/día(aproximadamente 1,1 veces la dosis humana, en función de la superficie corporal) o de perros de raza alta también produjeron lesiones renales, como atrofia tubular, infiltración intersticial de células, nefritis crónica y necrosis papilar.
Sobredosis
Dosis orales únicas de 800 mg/kg (aproximadamente 2,2 veces la dosis recomendada en humanos, sobre la base de la superficie corporal) y 1800 mg / kg(aproximadamente 9,7 veces la dosis recomendada en humanos, sobre la base de la superficie corporal)de mesalamina fueron letales para ratones y ratas, respectivamente, y provocaron toxicidad gastrointestinal y renal.
Estudios clínicos
Colitis Ulcerosa
Se realizaron dos estudios similares, aleatorizados, doble ciego,controlados con placebo y multicéntricos en un total de 562 pacientes adultos en remisión de colitis ulcerosa. Las poblaciones del estudio tenían una media de 46 años (11% de 65 años o más), eran 53% mujeres y eran principalmente blancas (92%).
La actividad de la enfermedad de colitis ulcerosa se evaluó utilizando el Índice de Actividad de la Enfermedad de Sutherland modificado 1 (DAI), que es una suma de cuatro subescalas basada en la frecuencia de las heces, el sangrado rectal, la apariencia de la mucosa en la endoscopia y la clasificación de la actividad de la enfermedad por parte del médico. Cada subescala puede oscilar entre 0 y 3, para una puntuación total posible de DAI de 12.
Al inicio, aproximadamente el 80% de los pacientes tenían una puntuación totalDAI de 0 ó 1,0. Los pacientes fueron aleatorizados 2:1 para recibir APRISO1, 5 g o placebo una vez al día por la mañana durante seis meses. Se evaluó a los pacientes al inicio, 1 mes, 3 meses y 6 meses en la clínica, con endoscopia realizada al inicio, al final del estudio o si se desarrollaban síntomas clínicos.La recaída se definió como una puntuación en la subescala de sangrado rectal de 1 o más y una puntuación en la subescala de apariencia de la amucosa de 2 o más utilizando el DAI. El análisis de la población con intención de tratar fue una comparación de las proporciones de pacientes que permanecieron libres de recaídas al final de los seis meses de tratamiento. En la tabla siguiente (Tabla 3), se contabilizaron como recaídas todos los pacientes que se retiraron prematuramente del estudio por cualquier motivo.
En ambos estudios, la proporción de pacientes que permanecieron sin recaída a los seis meses fue mayor con APRISO que con placebo.
Tabla 3: Porcentaje de Pacientes Libre de Recaída* through6 Meses en APRISO Mantenimiento de Estudios
| APRISO 1.5 g/day % (# no relapse/N) | Placebo % (# no relapse/N) | Difference (95% C.I.) | P-value | |
| Study 1 | 68% (143/209) | 51% (49/96) | 17% (5.5, 29.2) | <0.001 |
| Study 2 | 71% (117/164) | 59% (55/93) | 12% (0, 24.5) | 0.046 |
| *Relapse counted as rectal bleeding score ≥ 1 andmucosal appearance score ≥ 2, or premature withdrawal from study. | ||||
Examen de género subgrupos no identifydifference en respuesta a APRISO entre estos subgrupos. Había muy pocos pacientes afroamericanos de edad avanzada y muy pocos para evaluar adecuadamente la diferencia de efectos en esas poblaciones.
El uso de APRISO para el tratamiento de la colitis ulcerosa después de seis meses no se ha evaluado en ensayos clínicos controlados.