Überprüfung der Nierenanatomie und Nierentransportsysteme
Da Kenntnisse der Nierenanatomie und der Nierenepithelzelltransportsysteme Voraussetzung für das Verständnis sind, wie Medikamente die Nierenausscheidungsfunktion beeinflussen, lohnt es sich, diese Aspekte der Nierenphysiologie zu überprüfen, bevor Sie das Thema Nierenpharmakologie ansprechen. Weitere Informationen zur grundlegenden Nierenbiologie finden Sie in den Artikeln Nierenzirkulation; Glomeruläre Filtrationsbarriere: Von der Molekularbiologie zu Regulationsmechanismen; Die molekulare Basis der renalen Kaliumausscheidung.
Für jede gegebene Substanz ist die Fähigkeit, Aufnahme plus Produktionsrate mit Eliminationsrate abzugleichen, essentiell, um die Körperflüssigkeitszusammensetzung innerhalb strenger Grenzen zu halten, und ist daher für das Überleben von entscheidender Bedeutung. Die Rolle der Niere bei dieser Aufgabe ist von größter Bedeutung. Die Nierenfilter, durch einen Prozess namens glomeruläre Filtration, große Mengen an Wasser und gelösten gelösten Stoffen, resorbiert das meiste von dem, was gefiltert wird, doch hinterlässt und scheidet in das Harnfach genau die richtige Menge jeder Substanz aus, um die Homöostase aufrechtzuerhalten. Bei gesunden, jungen Erwachsenen produzieren die beiden Nieren zusammen etwa 120 ml min−1 Filtrat (was der normalen glomerulären Filtrationsrate (GFR) entspricht); Es wird jedoch nur etwa 1 ml min−1 Urin ausgeschieden. Somit werden mehr als 99% des Filtratvolumens resorbiert. Dieser Prozess ist energieintensiv; dementsprechend verbrauchen die Nieren trotz der Tatsache, dass sie nur 0,5% des Körpergewichts ausmachen, 7% der gesamten Sauerstoffaufnahme des Körpers.
Blut, das von den Filtereinheiten der Niere verarbeitet werden soll, wird jeder Niere über eine Hauptnierenarterie zugeführt, die sich in Segmentarterien verzweigt, die sich weiter in interlobare Arterien verzweigen. An der Grenze des Nierenmarks (innerer Teil der Niere) und des Kortex (äußerer Teil der Niere) krümmen sich die interlobären Arterien zu bogenförmigen Arterien, die wiederum senkrechte Äste bilden, die als interlobuläre Arterien bezeichnet werden. Interlobuläre Arterien dringen in die Nierenrinde ein und versorgen afferente Arteriolen mit Blut. Das Nephron ist die urinbildende Struktur der Niere (eine menschliche Niere enthält ungefähr eine Million Nephrone) und besteht aus einem Nierenkörperchen (das den Glomerulus enthält), das mit einer verlängerten röhrenförmigen Struktur verbunden ist (Abbildung 1, mittlere Tafel). Eine einzelne afferente Arteriole tritt in jeden Glomerulus ein und verzweigt sich zu den glomerulären Kapillaren (Abbildung 2). Diese Zweige rekombinieren dann zur Bildung der efferenten Arteriole, die Blut aus dem Glomerulus transportiert (Abbildung 2). Efferente Arteriolen verzweigen sich dann entweder in peritubuläre Kapillaren, die röhrenförmige Strukturen in der Nierenrinde umgeben, oder steigen in die Medulla ab, um die Vasa recta zu bilden, die die Markkapillaren mit Blut versorgt.
Abbildung 1. Die Abbildung fasst die Hauptstrukturen des Nephrons zusammen und wo und wie Diuretika die Nephronfunktion beeinflussen.
Abbildung 2. Das Nierenkörperchen enthält ein Bündel von Kapillaren, den Glomerulus. Der Glomerulus erhält Blut über eine afferente Arteriole und Blut verlässt den Glomerulus über die efferente Arteriole. Ultrafiltrat wird durch die glomerulären Kapillaren des Glomerulus in den Bowman-Raum gedrückt und tritt zur endgültigen Verarbeitung zur Urinproduktion in den proximalen Tubulus ein.
In den glomerulären Kapillaren wird Plasmawasser durch hydrostatischen Druck durch einen Ultrafilter gedrückt, der aus drei Komponenten in Reihe besteht – fenestrierten Endothelzellen, einer nichtzellulären Basalmembran und Schlitzmembranen, die von speziellen Epithelzellen gebildet werden, die Podozyten genannt werden und die glomerulären Kapillaren dicht umgeben. Der ‚operative‘ mittlere Durchmesser der glomerulären ‚Pore‘ beträgt ca.4 nm. Folglich werden Moleküle mit einem effektiven Durchmesser >4 nm zunehmend beibehalten, wenn der effektive Durchmesser des Moleküls zunimmt. So gelangen Atome und niedermolekulare Moleküle mit gefiltertem Wasser in den Bowman-Raum (Abbildung 2); während in einer gesunden Niere zelluläre Elemente und hochmolekulare Makromoleküle im Blut durch den Filter meist aus dem Harnraum ausgeschlossen werden. Somit wird die gefilterte Flüssigkeit als Ultrafiltrat bezeichnet.
Nach der Bildung fließt das Ultrafiltrat in den proximalen Tubulus (PT), der an den Bowman-Raum angrenzt (Abbildung 2). Der PT nimmt einen gewundenen Pfad in der Nierenrinde, bis er schließlich einen geraden Abschnitt bildet, der in das Nierenmark eintritt (Abbildung 1, mittleres Feld). Das PT ist für den Großteil der Reabsorption verantwortlich, beispielsweise werden hier etwa 65% des gefilterten Na + reabsorbiert; Da das PT für Wasser sehr durchlässig ist, wird Wasser zusammen mit Elektrolyten reabsorbiert.
Als nächstes ändert der PT die Morphologie und bildet das absteigende dünne Glied (DTL). Die DTL taucht tief in die Medulla ein und macht eine Haarnadelkurve zum Ascending Thin Limb (ATL). Im Nierenmark verändert die ATL die Morphologie und wird zur dicken aufsteigenden Extremität (TAL) (Abbildung 1, mittleres Feld). Zusammen bildet der gerade Teil des PT zusammen mit DTL, ATL und TAL eine U-förmige Struktur, die als Henle-Schleife bezeichnet wird. Das TAL hat eine große Resorptionskapazität und ist für die Aufnahme von etwa 25% des gefilterten Na + verantwortlich.
Wichtig ist, dass die TAL zwischen den afferenten und efferenten Arteriolen verläuft, was die TAL ideal positioniert, um chemische Signale an die afferente Arteriole desselben Nephrons zu senden (Abbildungen 1 und 2, mittlere Tafel). In dieser Hinsicht überwacht eine Plaque spezialisierter Epithelzellen in der TAL, die als Macula densa bezeichnet wird, die Konzentration von NaCl, die aus der Henle-Schleife austritt. Überschreitet diese Konzentration Grenzwerte, sendet die Macula densa chemische Signale an die afferente Arteriole. Diese Signale verengen die afferente Arteriole, was den hydrostatischen Druck im entsprechenden Glomerulus und damit die Belastung mit Ultrafiltrat verringert, die das Nephron verarbeiten muss. Dieser homöostatische Mechanismus wird als tubuloglomeruläres Feedback (TGF) bezeichnet. Zusätzlich zu TGF reguliert die Macula densa die Reninfreisetzung aus juxtaglomerulären Zellen, die sich in der Wand afferenter Arteriolen befinden (Abbildung 2). Zunahmen und Abnahmen der NaCl-Abgabe an die Macula densa hemmen bzw. stimulieren die Freisetzung von Renin. Renin wirkt auf Angiotensinogen, um Angiotensin I zu erzeugen; und das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) wandelt Angiotensin I in Angiotensin II. Da Angiotensin II weitreichende Auswirkungen auf das kardiovaskuläre, autonome Nerven- und Nierensystem hat, kann der Makula-Densa-Mechanismus die Homöostase tiefgreifend beeinflussen.
Nur distal zur Makula densa ändert der Tubulus erneut die Morphologie, um den distalen gewundenen Tubulus (DCT) zu bilden (Abbildung 1, mittleres Feld). Wie beim TAL transportiert das DCT aktiv NaCl, ist aber nicht wasserdurchlässig. Dies ermöglicht sowohl der TAL als auch der DCT, einen verdünnten Urin zu produzieren. DCTs aus verschiedenen Nephronen entleeren sich über Verbindungsröhrchen in das Sammelkanalsystem (Abbildung 1, mittlere Tafel). Über ein Zusammenspiel von komplizierten Mechanismen sorgen die Sammelkanäle für eine präzise Modulation der Ultrafiltratzusammensetzung und des Volumens. Hier regulieren Aldosteron (ein Nebennierensteroid) und Vasopressin (auch antidiuretisches Hormon genannt) die Elektrolyt- bzw.
Epithelzellen, die die Tubuli des Nephrons auskleiden, haben eine apikale Membran (in Kontakt mit tubulärer Flüssigkeit) und eine basolaterale Membran (in Kontakt mit interstitieller Flüssigkeit) (Abbildung 2). Die apikale Membran weist Mikrovilli auf (Abbildung 2), die zusammen als Bürstenrand bezeichnet werden. Der Bürstenrand vergrößert die Oberfläche der Rückresorption von Ultrafiltrat enorm. Der Prozess der Reabsorption wird durch die Na +, K + –ATPase (auch Na + -Pumpe genannt) in der basolateralen Membran initiiert, die Adenosin-5′-Triphosphat (ATP) hydrolysiert und diese chemische Energie nutzt, um Na + in den interstitiellen Raum und gleichzeitig K + in die Zelle zu transportieren. Dies erzeugt einen nach innen gerichteten elektrochemischen Gradienten für Na + über die Zellmembran, und der größte Teil des Transports durch die Niere wird entweder direkt oder indirekt von diesem Gradienten angetrieben. In dieser Hinsicht wird Energie im Na + -Gradienten durch verschiedene Mechanismen genutzt, beispielsweise durch apikale Transporter, die gelöste Stoffe im tubulären Lumen gegen ihre elektrochemischen Gradienten in Nierenepithelzellen cotransportieren. Diese Cotransporter werden Symporter genannt und der Prozess wird Symport oder Cotransport genannt. Wichtige Beispiele sind Symporter, die Na + mit Glucose, Na + mit H2PO4−, Na + mit Aminosäuren, Na + mit Cl− und Na + mit K + und Cl− kotransportieren. Symporter vermitteln somit die Bewegung von Na + und cotransportierten gelösten Stoffen aus dem röhrenförmigen Lumen in die Zelle. Zusätzlich zu Symportern können apikale Membranen Gegentransporter exprimieren, sogenannte Antiporter, die Na + in die Zelle transportieren und gleichzeitig gezielte gelöste Stoffe zur Ausscheidung in das tubuläre Lumen bewegen (ein Prozess, der als Gegentransport oder Antiport bekannt ist). Ein Paradebeispiel wäre der Na+-H+ -Austauscher (NHE), von dem es mehrere Isoformen gibt. Schließlich kann der nach innen gerichtete Na + -Gradient direkt durch apikale epitheliale Na + -Kanäle (ENaCs) genutzt werden, die die nach innen gerichtete Diffusion von luminalem Na + in Epithelzellen ermöglichen. Einmal in der Zelle, tritt reabsorbiertes Na + aus der basolateralen Membran in den interstitiellen Raum aus. Auch dies wird meist von Na + -Pumpen angetrieben, kann aber je nach Nephronsegment auch andere Arten von Transportsystemen beinhalten; Zum Beispiel ist an der PT der basolaterale Natriumbicarbonat-Cotransporter (NBC) beteiligt.
Na+-verknüpfte Symporter in apikalen Membranen erhöhen die intrazellulären Konzentrationen ihrer Cosubstrate in Nierenepithelzellen. Wenn diese Cosubstrate membranpermeabel sind, diffundieren sie einfach über die basolaterale Membran in den interstitiellen Raum. Wenn nicht, erfolgt ihre Bewegung in den interstitiellen Raum über vermittelten Transport, der spezifische Symporter, Antiporter, Uniporter (trägt die Substanz ohne Partner) oder Kanäle beinhalten kann.Wenn sich Na + und andere gelöste Stoffe im interstitiellen Raum ansammeln, bildet sich ein osmotischer Druckgradient über die Epithelzelle, und da einige Epithelzellen für Wasser durchlässig sind, kann Wasser über die Zelle in das interstitielle Kompartiment diffundieren (transzellulärer Weg). In dieser Hinsicht bewegt sich Wasser durch spezifische Wasserkanäle (Aquaporine – von denen es viele Arten gibt), die sich sowohl in den apikalen als auch in den basolateralen Zellmembranen befinden. Darüber hinaus kann in einigen Nephronsegmenten Wasser zwischen Epithelzellen diffundieren (parazellulärer Weg). Wenn Wasser aus dem röhrenförmigen Lumen in das interstitielle Kompartiment diffundiert, nimmt die Konzentration anderer gelöster Stoffe, die in der röhrenförmigen Flüssigkeit verbleiben, zu. Dies stellt dann einen Gradienten für diese Substanzen zur Verfügung, um in den interstitiellen Raum zu diffundieren. Dies kann wiederum sowohl über die transzellulären (einfache Diffusion, Symporter, Antiporter, Uniporter und Kanäle) als auch über die parazellulären Wege erfolgen; Einige gelöste Stoffe (z. B. Kreatinin) können jedoch weder die transzellulären noch die parazellulären Wege durchlaufen und werden daher im tubulären Lumen zurückgehalten und mit dem Urin ausgeschieden. Schließlich erhöht die Ansammlung von Wasser und gelösten Stoffen im interstitiellen Kompartiment den interstitiellen hydrostatischen Druck, der das resorbierte Material in die peritubulären Kapillaren zur Rückgewinnung durch den Körper treibt. Für eine detailliertere Übersicht über die Anatomie und Physiologie der Nieren siehe Reilly und Jackson (2011).