Von Willebrand-Faktor: Molekülgröße und funktionelle Aktivität

Der Von Willebrand-Faktor (vWF) ist das größte Protein im Plasma. Es zirkuliert im Blut als eine Reihe von Multimeren mit einer Größe von 500 bis 20.000 kDa. Das variable Molekulargewicht von vWF ist auf Unterschiede in der Anzahl der Untereinheiten zurückzuführen, die das Protein umfassen. vWF vermittelt Thrombozytenadhäsion an Subendothel des beschädigten Blutgefäßes. Nur die größten Multimere sind hämostatisch aktiv. Jede vWF-Untereinheit enthält Bindungsstellen für Kollagen und für die Thrombozytenglykoproteine GPIb und GPIIb/IIIa. Mehrfache Wechselwirkungen von sich wiederholenden Bindungsstellen in vWF-Multimeren mit adhäsiven Proteinen des Subendothels und mit Rezeptoren auf der Thrombozytenoberfläche führen zu einer „irreversiblen“ Bindung von Thrombozyten an das exponierte Subendothel. Funktionelle Eigenschaften von vWF sind typisch für Multisubunit-Proteine, die durch autosomale Loci kodiert werden. Der Phänotyp der von-Willebrand-Krankheit wird durch die Eigenschaften der dysfunktionalen Untereinheiten bestimmt, die in heteropolymere Formen von vWF eingebaut werden. Das Fehlen großer vWF-Multimere, das bei Typ-2A-von-Willebrand-Krankheit und bei myeloproliferativen Erkrankungen beobachtet wird, ist mit einer Blutungsneigung verbunden. Andererseits besteht bei Patienten mit vWF-Multimeren supranormaler Größe, wie sie bei thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP) und hämolytisch-urämischem Syndrom (HUS) auftreten, ein erhöhtes Thromboserisiko. Proteolytische Enzyme sind an der physiologischen Regulation der Polymergröße von vWF beteiligt. Wir haben aus menschlichem Plasma eine Protease gereinigt, die vWF an derselben Peptidbindung spaltet, die auch in vivo gespalten wird. vWF war gegen die Protease in einem physiologischen Puffer ziemlich resistent, wurde aber bei niedriger Salzkonzentration oder in Gegenwart von 1 M Harnstoff abgebaut. Es scheint, dass eine Konformationsänderung im vWF-Molekül die spezifische proteasesensitive Peptidbindung freilegt und somit den Abbau von vWF-Multimeren verstärkt. Bei einigen Varianten des Typ-2A-vWF ist die Schnittstelle in der vWF-Untereinheit anfälliger für proteolytischen Abbau als bei normalem vWF, während bei Patienten mit TTP oder HUS die Proteaseaktivität unterdrückt werden kann. Die vWF-abbauende Protease spielt eine wichtige Rolle bei der Pathogenese angeborener oder erworbener Hämostase- und Thrombosestörungen.