Virale Myokarditis und dilatative Kardiomyopathie: Mechanismen, Manifestationen und Management | Postgraduate Medical Journal

Ätiologie und Pathophysiologie

VIREN, DIE MYOKARDITIS verursachen

Viren, von denen bekannt ist, dass sie Myokarditis verursachen, sind in Feld 1 aufgeführt. HIV ist eine wichtige Ursache für Herzmuskelerkrankungen, aber eine vollständige Überprüfung geht über den Rahmen dieses Artikels hinaus (für eine Überprüfung siehe Barbaro5). Das Coxsackie-B-Virus ist am häufigsten mit Myokarditis assoziiert. Es ist ein Mitglied der Picornavirus-Familie und der Enterovirus-Gattung und ist eng mit anderen Enteroviren wie Echovirus, Poliovirus und Rhinovirus verwandt. Die meisten Erwachsenen waren irgendwann mit diesem kardiotropen Virus infiziert. In einer Reihe von gesunden Erwachsenen wurde in Seren von 86% der getesteten Personen ein neutralisierender Antikörper gegen zwei Serotypen von Coxsackie B nachgewiesen.6

Pathogenese

ith untersuchung von Mechanismen der viralen Myokardschädigung, unser Verständnis der Myokarditis und ihres Fortschreitens zur dilatativen Kardiomyopathie hat erheblich zugenommen. Ein klares Verständnis der Pathophysiologie des Fortschreitens von Herzmuskelschäden und der Entwicklung einer dilatativen Kardiomyopathie ist wichtig bei der Behandlung dieser oft schwankenden Krankheit.

Es ist wahrscheinlich, dass sowohl immunvermittelte als auch direkte virale zytotoxische Mechanismen der Zerstörung von Myokardgewebe für die Pathogenese viraler Herzerkrankungen wichtig sind (für Reviews siehe Kawai7 und Knowlton und Bardorff8).

IMMUNMECHANISMEN DER MYOKARDSCHÄDIGUNG

Beim immunkompetenten Patienten begrenzt die durch virale Proteine stimulierte Immunantwort die Virusreplikation und bei der Mehrzahl der Patienten wird das Virus vom Wirt entfernt. Die Immunantwort selbst kann jedoch das Myokard schädigen, und das Gleichgewicht zwischen vorteilhaften und schädlichen Auswirkungen der Reaktion beeinflusst das Ausmaß des Herzzellverlusts erheblich.

Nach der viralen Invasion des Myokards besteht die erste Welle infiltrierender Immunzellen aus natürlichen Killerzellen (NK). Es wird angenommen, dass NK-Zellen eine kardioprotektive Wirkung haben, indem sie die Virusreplikation begrenzen. Es gibt Hinweise in Mausmodellen von Myokarditis, dass Mäuse mit einem Mangel an NK-Zellreaktionen eine schwerere Myokarditis haben.9 Die Infiltration von NK-Zellen geht mit der Produktion verschiedener Zytokine einher, darunter Interleukin (IL)-1β, Tumor-Nekrose-Faktor α (TNFa), γ-Interferon und IL-2β. Diese Zytokine können sowohl positive als auch schädliche Auswirkungen auf die Myokardfunktion haben (zur Überprüfung siehe Matsumori10). Experimentelle Studien haben positive Auswirkungen von IL-10 auf das Überleben und die nachfolgende Myokardfunktion in einem Mausmodell der Myokarditis berichtet,11 und es gibt überzeugende Daten, die eine nachteilige Wirkung von TNFa bei Myokarditis zeigen.12 Es gibt auch neuere Daten, die zeigen, dass die Vasokonstriktorsubstanz Endothelin eine Rolle bei der Pathogenese der Myokarditis spielt.13

Gleichzeitig mit der ersten Welle von NK-Zellen gibt es auch NK-ähnliche Zellen, die im Gegensatz zu NK-Zellen Myokardschäden durch Freisetzung von Perforinmolekülen verursachen. Diese bilden kreisförmige porenartige Läsionen auf der Membranoberfläche von Herzmyozyten und tragen zur Störung des myokardialen Zytoskeletts bei.14

Die zweite Welle von Zellen im Myokard sind T-Lymphozyten, die 7-14 Tage nach der Virusimpfung ihren Höhepunkt erreichen. Dies fällt mit der schwersten Phase der Myokardschädigung zusammen.Es wird angenommen, dass 15-T-Zellen sowohl bei der viralen Clearance als auch bei immunvermittelten Herzschäden eine wichtige Rolle spielen. Es wurde gezeigt, dass T-Zellen in vitro in der Lage sind, virusinfizierte Kardiozyten zu zerstören.16 Es wurde vorgeschlagen, dass diese Zellen viral infizierte Myozyten aufgrund molekularer Mimikry verletzen können — das heißt, myokardiale Antigene, die Ähnlichkeiten mit viralem Protein aufweisen, bewirken, dass T-Lymphozyten, die ursprünglich auf das Virus abzielen, mit dem Wirtsantigen kreuzreagieren und Myozytenschäden hervorrufen. Die Produkte der Herzzellzerstörung selbst können dann die weitere Zelllyse durch T-Zellen stimulieren.17

Das Gleichgewicht zwischen den positiven und schädlichen Auswirkungen der Immunantwort beim Menschen ist weniger klar. Eine große Studie zur immunsuppressiven Behandlung bei Patienten mit Myokarditis zeigte keine positive Wirkung bei Patienten, die eine Immunsuppression erhielten.18 In einer kleineren Studie zeigte sich jedoch eine positive Wirkung der Gabe von Immunglobulin an Patienten mit Myokarditis.19

Eine kürzlich durchgeführte Studie hat diese Dichotomie beleuchtet20(für eine Übersicht siehe Knowlton und Bardorff8). Bei mit dem Coxsackie-B-Virus infizierten Knockout-Mäusen, denen verschiedene Komponenten des zellulären Immunsystems fehlten, zeigten Opavsky et al., dass die Aktivität verschiedener T-Zell-Subtypen eine wichtige Determinante für Myokardschäden war.20 Sie zeigten, dass das Fehlen von CD4 + – und CD8 + -T-Lymphozyten die durch eine Coxsackie-B-Infektion verursachte zelluläre Entzündung und Mortalität deutlich reduzierte. Daher kann eine selektive Behandlung, die auf Teilmengen von Immunzellen abzielt, eine wirksamere Intervention bei akuten viralen Herzerkrankungen sein. Der Zeitpunkt einer Behandlung ist wahrscheinlich auch eine wichtige Determinante für die Wirksamkeit.

ROLLE VON STICKOXID IN DER PATHOGENESE DER AKUTEN MYOKARDITIS

In letzter Zeit gab es großes Interesse an der Rolle der Stickoxidsynthase (NOS) bei akuter Myokarditis. Im gesunden Herzen moduliert Stickoxid aus Endothelzellen die myokardiale Entspannung und diastolische funktion2122 und die Frank-Starling-Reaktion23 und verbessert die Energieeffizienz.24 Stickoxid kann auch die Erregungs–Kontraktions-Kopplung, die Herzfrequenz und die β-Adrenozeptor-Reaktionsfähigkeit beeinflussen.25 Während der akuten Myokarditis kommt es zu einer signifikanten Expression der induzierbaren Isoform von NOS (iNOS) sowohl in infiltrierenden Entzündungszellen25 als auch in Herzmyozyten,26 die große Mengen an Stickoxid und das Radikale Peroxynitrit erzeugt.27 Die iNOS-Expression wird wahrscheinlich durch Zytokine wie TNFa und IL-1β induziert.25 iNOS abgeleitetes Stickoxid kann aufgrund seiner antiviralen Aktivität positive Wirkungen haben.28 Andererseits kann eine übermäßige Stickoxidproduktion, insbesondere im Zusammenhang mit erhöhtem oxidativem Stress, schädlich sein — beispielsweise durch Myokarddepression, Apoptose und Nekrose.2930 Das Gleichgewicht zwischen nützlichen und schädlichen Wirkungen hängt wahrscheinlich von den räumlichen und zeitlichen Mustern der iNOS-Expression im Krankheitsverlauf ab.

VIRALE MECHANISMEN DER MYOKARDSCHÄDIGUNG

Die direkten Auswirkungen der virusvermittelten Toxizität umfassen eine fokale Nekrose von Myozyten in Abwesenheit eines entzündlichen Zellinfiltrats innerhalb von drei Tagen nach der Infektion. Gleichzeitig mit NK-Zellen beginnen schützende antivirale Antikörper und infiltrierende Makrophagen, das Virus mit oder ohne Hilfe von Zytokinen aus dem Myokard zu entfernen. Trotz dieser Abwehrmechanismen kann eine akute Virusreplikation – abhängig von den Umständen des Patienten — zu einer raschen und schweren kardialen Dekompensation führen. In experimentellen Modellen der Myokarditis wird die Virulenz kardiotroper Viren durch Unterernährung,31 Alter,32 und Bewegung erhöht.33 Eine Studie an Tieren, die nach einer Infektion mit einem kardiotropen Virus zu regelmäßiger körperlicher Betätigung gezwungen wurden, zeigte einen Anstieg der Herznekrose und der Mortalität. Der Sexualhormonstatus trägt auch zum Ergebnis einer Virusinfektion des Herzens bei, wobei die Schwangerschaft ein besonders starker prädisponierender Faktor ist.34-36 Der wichtigste Faktor ist jedoch der Immunstatus. Wenn die anfängliche Immunantwort unwirksam ist und das Virus nicht eliminiert wird, kann sich eine chronische Myokarditis mit der möglichen Entwicklung einer dilatativen Kardiomyopathie entwickeln.

Die Mechanismen, die am Übergang von der viralen Myokarditis zur dilatativen Kardiomyopathie beteiligt sind, waren schwer aufzuklären. Bis vor kurzem gab es Kontroversen darüber, ob das Vorhandensein enteroviraler Genome im Herzen für die Ätiologie chronischer Erkrankungen von Bedeutung ist oder ob sie lediglich Reste einer früheren Infektion darstellen. Zwei Studien kamen zu entgegengesetzten Schlussfolgerungen. Figulla et al schlugen vor, dass das Vorhandensein von enteroviraler RNA in Endomyokardbiopsien ein positiver prognostischer Faktor in Bezug auf das hämodynamische und klinische Ergebnis ist,37 während eine prospektive Studie unserer eigenen Institution zeigte, dass das Vorhandensein von enteroviraler RNA im Myokard von Patienten mit Myokarditis oder dilatativer Kardiomyopathie ein unabhängiger Prädiktor für eine ungünstige Prognose war.38

Persistente enterovirale und adenovirale Genome wurden durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und In-situ-Hybridisierung des Herzens identifiziert. Zeigten, dass 22% der Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion und klinisch vermuteter Myokarditis eine aktive enterovirale RNA-Replikation im Myokard aufwiesen.39 In dieser Studie wurde die reverse Transkriptase-PCR zum Nachweis von Minus-Strang-RNA verwendet. Die Transkription von Minus-Strang-RNA aus dem Plus-Strang-enteroviralen Template ist der wesentliche erste Schritt in der enteroviralen Replikation und ein Hinweis auf die aktive RNA-Replikation enteroviraler Genome.Die Schlüsselfrage war, ob diese Replikation neues antigenes nicht-infektiöses virales Protein produzieren könnte, das ausreicht, um eine anhaltende Myokardverletzung zu verursachen. In einem eleganten In-vitro-Experiment untersuchten Wessely et al. die Auswirkungen einer eingeschränkten Replikation enteroviraler Genome auf niedrigem Niveau in isolierten Herzmyozyten, ähnlich wie bei Herzen mit persistierender Virusinfektion.40 Das Vorhandensein von viralem genetischem Material reichte aus, um eine Störung des Herzfilaments und andere Merkmale einer Myokardverletzung unabhängig von den Immuneffekten der Wirtszellen zu induzieren. In einem ähnlichen Experiment produzierte die gleiche Gruppe überzeugende Daten, die eine Rolle für die enterovirale Protease-vermittelte Störung des Herzzell-Zytoskeletts, ein anerkanntes Merkmal der dilatativen Kardiomyopathie, unterstützen.41

Anschließend zeigte die gleiche Gruppe, dass transgene Mäuse mit kardialer spezifischer Expression einer Kopie des Coxsackie–B-Virus-Genoms in voller Länge morphologische Veränderungen und abnormale Erregungs-Kontraktions-Kopplung entwickelten, ähnlich denen, die bei dilatativer Kardiomyopathie beobachtet wurden. Die Herzen dieser Mäuse hatten molekulare, histologische und funktionelle Merkmale, die der menschlichen dilatativen Kardiomyopathie ähnelten, mit einer Zunahme der linksventrikulären, diastolischen und systolischen Dimensionen und einer reduzierten linksventrikulären Bruchverkürzung. Die histologische Untersuchung ergab Myozytenfibrose und Degeneration.42 Diese Studien unterstützen überzeugend die Hypothese, dass eine geringe Expression des viralen Genoms – ohne Reifung der infektiösen Virusnachkommenschaft – eine chronische dynamische Myokardverletzung induzieren kann.