Pharmakologie: Tramadol ist eine zentral wirkende analgetische Verbindung. Mindestens 2 komplementäre Mechanismen scheinen anwendbar zu sein, Bindung des Elternteils und des M1-Metaboliten an Mu-Opioidrezeptoren und schwache Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin.
Paracetamol ist ein weiteres zentral wirkendes Analgetikum. Der genaue Ort und Mechanismus seiner analgetischen Wirkung ist nicht klar definiert.Bei der Bewertung in einem Standardtiermodell zeigte die Kombination von Tramadol und Paracetamol eine synergistische Wirkung.
Pharmakokinetik: Allgemein: Tramadol wird als Racemat verabreicht und sowohl die (-) als auch die (+) Form von Tramadol und M1 werden im Kreislauf nachgewiesen. Die Pharmakokinetik von Plasma-Tramadol und Paracetamol nach oraler Verabreichung von 1 Ultracet-Tablette ist in der Tabelle aufgeführt. Tramadol hat eine langsamere Absorption und längere Halbwertszeit im Vergleich zu Paracetamol. (Siehe Tabelle.)
Nach einer oralen Einzeldosis von 1 Tramadol / Paracetamol-Kombinationstablette (37,5 mg / 325 mg) werden nach 1,8 Stunden und 0 Stunden maximale Plasmakonzentrationen von 64,3 / 55,5 ng / ml und 4,2 mcg / ml (Paracetamol) erreicht.9 stunden (Paracetamol). Die mittleren Eliminationshalbwertszeiten (t½) betragen 5,1/4,7 Stunden und 2,5 Stunden (Paracetamol).Einzel- und Mehrfachdosis-pharmakokinetische Studien von Ultracet bei Freiwilligen zeigten keine signifikanten Wechselwirkungen zwischen Tramadol und Paracetamol.
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Absorption: Tramadol HCl hat eine mittlere absolute Bioverfügbarkeit von ungefähr 75% nach Verabreichung einer einzelnen oralen 100-mg-Dosis von Tramadol-Tabletten. Die mittlere maximale Plasmakonzentration von racemischem Tramadol und M1 nach Verabreichung von 2 Ultracet-Tabletten tritt bei gesunden Erwachsenen etwa 2 bzw. 3 Stunden nach der Dosis auf.Die orale Resorption von Paracetamol nach Verabreichung von Ultracet ist schnell und fast vollständig und erfolgt hauptsächlich im Dünndarm. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Paracetamol treten innerhalb von 1 Stunde auf und werden durch die gleichzeitige Anwendung mit Tramadol nicht beeinflusst.
Lebensmittel-Effekte: Die orale Verabreichung von Ultracet zusammen mit Nahrungsmitteln hat keinen signifikanten Einfluss auf die maximale Plasmakonzentration oder das Ausmaß der Resorption von Tramadol oder Paracetamol, so dass Ultracet unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden kann.
Verteilung: Das Verteilungsvolumen von Tramadol betrug 2,6 bzw. 2,9 L / kg bei männlichen und weiblichen Probanden nach einer intravenösen Dosis von 100 mg. Die Bindung von Tramadol an menschliche Plasmaproteine beträgt ungefähr 20%.
Paracetamol scheint in den meisten Körpergeweben mit Ausnahme von Fett weit verbreitet zu sein. Sein scheinbares Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,9 L / kg.Ein relativ kleiner Teil (~ 20%) von Paracetamol ist an Plasmaprotein gebunden.Metabolismus: Plasmakonzentrationsprofile für Tramadol und seinen M1-Metaboliten, die nach Gabe von Ultracet bei Freiwilligen gemessen wurden, zeigten keine signifikante Veränderung im Vergleich zur alleinigen Gabe von Tramadol.
Ungefähr 30% der Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden, während 60% der Dosis als Metaboliten ausgeschieden werden. Die wichtigsten Stoffwechselwege scheinen N- und O-Demethylierung und Glucuronidierung oder Sulfatierung in der Leber zu sein. Tramadol wird weitgehend über eine Reihe von Stoffwechselwegen metabolisiert, einschließlich CYP2D6.
Paracetamol wird hauptsächlich in der Leber durch Kinetik erster Ordnung metabolisiert und umfasst 3 prinzipiell getrennte Wege: Konjugation mit Glucuronid; Konjugation mit Sulfat; und Oxidation über den Cytochrom-P-450-Enzymweg.
Elimination: Tramadol und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Niere ausgeschieden. Die Plasmaeliminationshalbwertszeiten von racemischem Tramadol und M1 betragen ungefähr 6 bzw. 7 Stunden. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von racemischem Tramadol erhöhte sich bei Mehrfachdosierung von Ultracet von etwa 6-7 Stunden.Die Halbwertszeit von Paracetamol beträgt bei Erwachsenen etwa 2-3 Stunden. Es ist etwas kürzer bei Kindern und etwas länger bei Neugeborenen und bei zirrhotischen Patienten. Paracetamol wird hauptsächlich durch Bildung von Glucuronid- und Sulfatkonjugaten dosisabhängig aus dem Körper ausgeschieden. Weniger als 9% des Paracetamols werden unverändert im Urin ausgeschieden.Toxikologie: Präklinische Sicherheitsdaten: Tramadol / Paracetamol-Kombination: Es liegen keine Tier- oder Laborstudien zum Kombinationspräparat (Tramadol und Paracetamol) zur Beurteilung der Karzinogenese, Mutagenese oder Beeinträchtigung der Fertilität vor.
Bei den Nachkommen von Ratten, die oral mit der Kombination von Tramadol und Paracetamol behandelt wurden, wurden keine arzneimittelbedingten teratogenen Wirkungen beobachtet. Das Tramadol / Paracetamol-Kombinationspräparat erwies sich bei Ratten bei einer maternal toxischen Dosis (50/434 mg / kg Tramadol / Paracetamol) als embryotoxisch und fetotoxisch, das 8,3-fache der maximalen Humandosis, war jedoch bei dieser Dosis nicht teratogen. Embryonale und fetale Toxizität bestand aus verringerten fetalen Gewichten und erhöhten überzähligen Rippen. Niedrigere und weniger schwere maternal toxische Dosierungen (10/87 und 25/217 mg / kg Tramadol / Paracetamol) verursachten keine embryonale oder fetale Toxizität.
Karzinogenität / Mutagenität: Tramadol HCl: In einer Karzinogenitätsstudie an Mäusen wurde ein leichter, aber statistisch signifikanter Anstieg von 2 häufigen murinen Tumoren, pulmonal und hepatisch, beobachtet, insbesondere bei älteren Mäusen (orale Dosierung bis zu 30 mg / kg für ungefähr 2 Jahre, obwohl die Studie nicht mit der maximal tolerierten Dosis durchgeführt wurde). Es wird nicht angenommen, dass dieser Befund auf ein Risiko beim Menschen hindeutet. In einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten trat kein solcher Befund auf.Tramadol war in den folgenden Assays nicht mutagen: Ames Salmonella Microsomal Activation Test, CHO / HPRT Mammalian Cell Assay, Maus-Lymphom-Assay (in Abwesenheit einer metabolischen Aktivierung), dominant letale Mutationstests bei Mäusen, Chromosomenaberrationstest bei chinesischen Hamstern und Knochenmark-Mikronukleustests bei Mäusen und chinesischen Hamstern.
Schwach mutagene Ergebnisse traten in Gegenwart einer metabolischen Aktivierung im Maus-Lymphom-Assay und im Mikronukleustest bei Ratten auf. Insgesamt zeigt das Gewicht der Beweise aus diesen Tests, dass Tramadol kein genotoxisches Risiko für den Menschen darstellt.Beeinträchtigung der Fertilität/ Auswirkung auf die Fortpflanzung: Bei oralen Dosierungen von bis zu 50 mg / kg Tramadol bei männlichen Ratten und 75 mg / kg bei weiblichen Ratten wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.
Tramadol wurde in peri- und postnatalen Studien an Ratten untersucht. Nachkommen von Muttertieren, die orale (Gavage-) Dosierungen von ≥50 mg / kg erhielten, hatten ein verringertes Gewicht, und das Überleben der Welpen war zu Beginn der Laktation bei 80 mg / kg (6-10-fache der maximalen Humandosis) verringert. Für Nachkommen von Muttertieren, die 8, 10, 20, 25 oder 40 mg/kg erhielten, wurde keine Toxizität beobachtet. Die maternale Toxizität wurde in dieser Studie bei allen Dosierungen von Tramadol beobachtet, aber die Auswirkungen auf die Nachkommen waren nur bei höheren Dosierungen offensichtlich, bei denen die maternale Toxizität schwerwiegender war.