Die Entdeckung wirksamer Tuberkulose-Medikamente (TB), beginnend mit Streptomycin im Jahr 1944, führte zu einem dramatischen Rückgang der Todesfälle aufgrund der Krankheit. In der First Nations-Bevölkerung von Saskatchewan sank die TB-Sterblichkeitsrate von 63,1 pro 10.000 Menschen im Jahr 1933 auf 21,0 pro 10.000 im Jahr 1953 (Abb. 7). Unbehandelte TB hat oft einen langwierigen Verlauf, mit Schätzungen der durchschnittlichen Zeit bis zum Tod oder zur Selbstheilung im Bereich von 2 bis 3 Jahren . Unsere a priori Erwartung war, dass die Dauer der Aufnahme in das Sanatorium nach der Entdeckung wirksamer TB-Medikamente abnehmen würde. Stattdessen fanden wir Hinweise darauf, dass die stationäre Behandlung von First Nations TB-Patienten erweitert, nachdem neuartige medikamentöse Behandlungen verfügbar wurden.First Nations TB-Patienten in der Mitte des zwanzigsten Jahrhunderts erlitten längere Krankenhausaufenthalte: Median 396 (Bereich: 3-3017) Tage für Aufnahmen zwischen 1933 und 1959. Im Laufe des Studienintervalls nahm die Anzahl der Erstaufnahmen zu, und die Dauer der Erstaufnahmen nahm im Allgemeinen zu und stabilisierte sich dann in den späten 1950er Jahren. Wir fanden auch heraus, dass die Rückübernahmeraten während des Datenerhebungszeitraums von ungefähr 35% aller Aufnahmen in der Mono- und Dual-Therapie-Ära auf über 50% in der Triple-Therapie-Ära stiegen. Die Aufnahmelänge schwankte zwischen den Epochen, die mit zunehmend wirksameren TB-Behandlungen verbunden waren: Ein demografisch ähnlicher Patient würde erwarten, für 32 zugelassen zu werden (10.2%) weniger Tage in der Mono-Therapie (Streptomycin) -Ära im Vergleich zur Prä-Chemotherapie-Ära, was darauf hindeutet, dass die Verwendung des Arzneimittels mit einem verkürzten Intervall bis zur klinischen Heilung und / oder zum Tod verbunden war. Umkehrung dieses Trends, Patienten in der Dual-Therapie (Streptomycin und PAS) und Triple-Therapie (Streptomycin, PAS und INH) Ära wurden im Durchschnitt zugelassen 76 (24%) und 61 (19%) Tage länger als in der Ära vor der Chemotherapie. Dies könnte sich entwickelnde Behandlungsziele und / oder Änderungen des Standards für die klinische Heilung darstellen. Die niedrigere Sterblichkeitsrate und die steigende Rückübernahmerate in der Zeit nach der Chemotherapie deuten darauf hin, dass Fortschritte in der TB-Behandlung dazu beigetragen haben, die Patienten am Leben zu erhalten, auch wenn die Behandlung, wie dies bei der Monotherapie der Fall ist, möglicherweise nicht wirksam genug war, um den Patienten zu heilen. Wir stellen fest, dass einige Patienten, die in der Mono-Therapie-Ära aufgenommen wurden, die wie definiert nur 2 Jahre beträgt, wahrscheinlich das Regime während ihrer Aufnahme geändert haben, da sich die medianen Zulassungslängen während dieser Ära näherten 1 Jahr (Abb. 2). Betrachtet man jedoch alle Epochen vor einer wirksamen Therapie, so finden wir signifikante Veränderungen in der Aufnahme vor und nach dem Aufkommen der Dreifach-Therapie: Nach 1952 und der Entdeckung von INH finden wir einen signifikanten Anstieg des Anteils der Patienten, die die Therapie in diesen drei Sanatorien abgeschlossen haben, was auf die Wirksamkeit der Dreifach-Therapie hinweist (Tabelle 3).
Wir fanden auch heraus, dass die Zulassungsdauer in Abhängigkeit vom Status der Zulassung, der Institution der Zulassung und als Reaktion auf die Interaktion zwischen Alter und Geschlecht variierte. Diese Variation wird erwartet, wenn man bedenkt, was wir über TB klinisch wissen (eine längere Behandlung ist erforderlich für Abstrich positive Lungenerkrankung ) und aus den zugrunde liegenden Daten (Abb. 3, Tabelle 1). Die oben genannten Prädiktorvariablen machten zusammen so viel Variabilität in der Zulassungsdauer aus wie das Jahr der Zulassung. Der auffälligste Unterschied in der Aufnahmelänge besteht im Abstrichstatus, wobei Patienten, die bei der Aufnahme positiv abstrichen, im Durchschnitt 57% länger bleiben als demografisch ähnliche abstrichnegative Patienten. Die Abstrichpositivität ist ein Indikator für den Schweregrad der Erkrankung, und dieses Ergebnis zeigt an, dass unser Modell wie erwartet funktioniert. Obwohl im Modell nicht statistisch signifikant, stellen wir fest, dass die Behandlungsdauer über die Diagnosen hinweg variierte, wobei die längste vorhergesagte Behandlungsdauer (520 Tage) mit der schwersten Diagnose, der disseminierten Krankheit, verbunden war.Die Zeit nach dem Zweiten Weltkrieg in Westkanada war eine Zeit der Intensivierung der TB-Präventions- und Versorgungsbemühungen, die eine aktive Überwachung der gesamten Bevölkerung beinhaltete, was darauf hindeutet, dass Verzögerungen zwischen dem Ausbruch der Krankheit und der Aufnahme in das Sanatorium während dieses Intervalls relativ kurz gewesen sein könnten und die gesamte Krankheitsdauer möglicherweise nicht merklich länger als die hier geschätzte Behandlungsdauer war. Häufig zitierte Schätzungen für moderne, Post-Chemotherapie-Daten, der Dauer der unbehandelten, aktiven TB-Infektion vor Selbstheilung oder Tod sind ungefähr 2 Jahre . Eine Metaanalyse von Prächemotherapiestudien zur Inzidenz, Prävalenz und Mortalität von Tuberkulose ergab jedoch, dass die durchschnittliche Dauer unbehandelter TB bei HIV-negativen Patienten ungefähr 3 Jahre bis zum Tod oder zur Selbstheilung betrug . Aus den unmodellierten Daten finden wir die mediane Zulassungslänge betrug 297 Tage (9,8 Monate) in der Prä-Chemotherapie-Ära, 212 Tage (7,0 Monate) in der Mono-Therapie-Ära, 518 Tage (17,0 Monate) in der Dual-Therapie-Ära und 437 Tage (14,4 Monate) in der Triple-Therapie-Ära. Die modelladjustierten medianen Zulassungslängen aus der Regressionsanalyse betragen: 316 Tage (10.4 monate) in der Prä-Chemotherapie-Ära, 284 Tage (9,3 Monate) in der Mono-Therapie-Ära, 392 Tage (12,9 Monate) in der Dual-Therapie-Ära und 377 Tage (12,4 Monate) in der Triple-Therapie-Ära. Dies deutet darauf hin, dass in der aufkommenden Antibiotika-Ära die Wirkung der TB-Behandlung auf die Verkürzung der Krankheitsdauer bescheiden war. Es fällt auf, dass ein Krankenhausaufenthalt von mehr als 1 Jahr als notwendig erachtet wurde, um eine klinische Heilung zu erreichen, selbst in der Ära der Dreifachtherapie. Im Vergleich dazu empfehlen die aktuellen Richtlinien für die klinische Praxis 26 Wochen (6.5 monate) der Kombinationstherapie mit Antibiotika zur Behandlung von arzneimittelempfindlicher Lungentuberkulose .Die mittleren Jahrzehnte des zwanzigsten Jahrhunderts waren eine Zeit des Übergangs in der TB-Behandlung. Im Jahr 1948 begann die Weltgesundheitsorganisation (WHO) ein Hausarzneimittelprogramm, das eine ambulante TB-Behandlung empfahl . Eine vollständig ambulante Behandlung wurde jedoch erst im nächsten Jahrzehnt erreicht: Behandlungsrichtlinien aus den 1950er Jahren, einschließlich Empfehlungen aus einer klinischen Studie zur TB-Behandlung im Jahr 1953 , empfahlen Dreifach-Therapie-Antibiotika-Kurse von 18-24 Monaten, um geheilten Status zu erreichen . Es wurde empfohlen, die Behandlung zumindest so lange stationär durchzuführen, bis der Patient nicht mehr infektiös war . Bis 1959 waren prominente TB-Forscher zuversichtlich, dass TB von Anfang bis Ende ambulant behandelt werden konnte, und bis 1965 wechselte die TB-Behandlung in Kanada von der stationären Behandlung zu einem häuslichen Drogenprogramm . Wir stellen fest, dass die First Nations-Patienten in diesem Übergangsjahrzehnt für den gesamten empfohlenen Behandlungsverlauf (durchschnittlich 16, 3 Monate) stationär behandelt wurden. Die Sanatoriumsbehandlung ging in Kanada ab Mitte der 1950er Jahre rapide zurück, bis die meisten Sanatorien Ende der 1960er Jahre geschlossen wurden .
Wir fanden heraus, dass die Aufnahmedauer zunahm, als die Behandlungsmethoden effektiver wurden, zusammen mit einer Zunahme der Gesamtzahl der First Nations-Patienten, die in Sanatorien aufgenommen wurden. Medizinhistoriker haben auf auffallende Unterschiede in der TB-Kontrollpolitik hingewiesen, die in dieser Zeit auf die Bevölkerung der First Nations angewendet wurde . Eine mögliche Erklärung für unsere Beobachtung der intensivierten stationären Behandlung von First Nations-Patienten mit TB zu Beginn der Chemotherapie-Ära ist eine Verlagerung zur ambulanten TB-Behandlung für die Nicht-First Nations-Bevölkerung , die durch die Entdeckung von PAS im Jahr 1946 und INH im Jahr 1952 ermöglicht wurde oral eingenommen, im Gegensatz zu Streptomycin, das intravenös eingenommen wurde . Als Nicht-First-Nations-Patienten in die ambulante Behandlung verlegt wurden und das Sanatoriumssystem zu verblassen drohte, wurde 1945 ein Vorschlag unterbreitet, 1390 neu geräumte Betten für First-Nations-Patienten zu öffnen . Vor den 1940er Jahren war die Sanatoriumsbehandlung für TB-Patienten der First Nations nicht weit verbreitet und wurde bis zum Vorschlag von 1945 nicht energisch verfolgt, doch Betten wurden erst 1950 verfügbar . Trotz wirksamer Chemotherapie und der wachsenden Machbarkeit einer ambulanten Behandlung, Institutionalisierung und Isolation waren weiterhin Hauptziele der Gesundheitspolitik der First Nations in Saskatchewan . Medizinhistoriker haben die Hypothese aufgestellt, dass solche Richtlinien entwickelt wurden, um die Interessen der Gesundheitseinrichtungen und ihrer Mitarbeiter zu schützen, da Verbesserungen in der TB-Prävention und -Versorgung es schwierig machten, die laufende Zuweisung von Ressourcen an spezialisierte Krankenhäuser und Personal zu rechtfertigen . Steigende Rückübernahmeraten (Abb. 6) bestätigen, dass neue Betten wurden in der Tat immer während der Dual- und Triple-Therapie Epochen zur Verfügung und zeigen auch, dass die Antibiotika-Therapien wurden immer wirksamer, mit mehr Patienten überleben lange genug, um wieder aufgenommen werden. Folglich trat 1953 das höchste Sanatorieneintrittsjahr für die gesamte Bevölkerung der Saskatchewan First Nations auf . Unsere Analysen zeigen ein ähnliches Muster, wobei sowohl die Erst- als auch die Gesamtaufnahme 1954 in den drei Sanatorien dieses Datensatzes ihren Höhepunkt erreichten (Abb. 5). Dies fällt mit der erhöhten Verfügbarkeit von Dreifachbehandlungs- und Sanatoriumsbetten zusammen, die der Bevölkerung der First Nations zur Verfügung gestellt werden.
Es ist nicht verwunderlich, dass wir vor Mitte der 1940er Jahre insgesamt niedrige Einweisungen und hohe Sterblichkeitsraten feststellen. Es war damals bekannt, dass prächemotherapeutische Therapien und Monotherapien nicht sehr effektiv waren . Die Doppeltherapie war etwas wirksamer, obwohl die Sterblichkeitsrate immer noch höher war als bei der Dreifachtherapie . Mitte der 1950er Jahre war bekannt, dass die Dreifachtherapie wirksam war, wobei INH das wirksamste der drei Antibiotika war . Medizinhistoriker haben die Hypothese aufgestellt, dass die Isolation in Sanatorien ein wesentlicher Faktor für die Verringerung der TB-Inzidenz in dieser Population war . Wir finden eine gewisse Unterstützung für diese Hypothese, da die Sterblichkeitsraten Mitte der 1940er Jahre abnahmen, bevor eine effektivere Dreifach-Therapie verfügbar war (Abb. 7). Krankengeschichten und Berichte aus erster Hand beschreiben die schweren Schwierigkeiten, die mit der TB-Behandlung für First Nations in dieser Zeit verbunden sind . Die Schwierigkeit, einen solchen längeren Krankenhausaufenthalt zu ertragen, wird durch unsere Feststellung unterstrichen, dass mit der Regularisierung der Behandlungsdauer und der Zunahme der Aufnahmelängen in den 1950er Jahren der Anteil der Patienten, die in dieser Studie als diejenigen eingestuft wurden, die gegen ärztlichen Rat gingen oder vertrieben wurden, zunahm (Abb. 5). Darüber hinaus scheint es, dass die meisten TB-Todesfälle bei Patienten, die ursprünglich ins Krankenhaus eingeliefert wurden, im Krankenhaus und nicht zu Hause auftraten (Tabelle 3, Abb. 5), Hervorhebung der mühsamen und isolierenden Natur der TB-Behandlung in dieser Zeit.
Einschränkungen
Unsere Analysen spiegeln die Dauer der Behandlung und nicht die Dauer der Erkrankung wider, so dass unsere Ergebnisse die Auswirkungen der Änderung der Behandlungsmethoden auf die Behandlungsdauer und nicht die Krankheitsdauer widerspiegeln. Da die Aufzeichnungen des Sanatoriums keine Hinweise auf eine bestimmte Behandlung enthalten, haben wir jede Behandlungszeit nach dem Jahr klassifiziert, in dem das Medikament entdeckt wurde. Dies kann zu Klassifizierungsfehlern bei Personen geführt haben, die in der Nähe der Stichtagsjahre zugelassen wurden. Wir glauben, dass jeder Klassifizierungsfehler gering war, da der durchschnittliche Patient, der die Therapie abgeschlossen hatte, mehr als ein Jahr in die neue Behandlungsära aufgenommen wurde und wahrscheinlich zumindest einen Teil des neuen Antibiotikums erhielt. Das gepoolte Regressionsmodell erzeugte schlechte Anpassungsstatistiken, es ist jedoch unklar, ob diese ein Artefakt der Pooling-Methode sind oder das Modell selbst widerspiegeln. Wir erwarten eine schlechte Anpassung aufgrund der Nichtlinearität der Daten, und die Assoziationen aus dem Modell sind immer noch klar.