Thalamusschmerz: anatomische und physiologische Indizes der Vorhersage

Zusammenfassung

Thalamusschmerz ist eine schwere und behandlungsresistente Art von zentralem Schmerz, der sich nach einem Thalamusschlag entwickeln kann. Läsionen in den ventrocaudalen Regionen des Thalamus tragen das höchste Risiko, Schmerzen zu entwickeln, aber ihre Entstehung bei einzelnen Patienten bleibt unmöglich vorherzusagen. Da die Schädigung des spino-Thalamo-kortikalen Systems ein entscheidender Faktor für die Entwicklung von Zentralschmerzen ist, kombinierten wir in dieser Studie eine detaillierte anatomische Atlas-basierte Kartierung von Thalamusläsionen und die Beurteilung der spinothalamischen Integrität mit quantitativer sensorischer Analyse und Laser-evozierte Potentiale bei 42 Thalamus-Schlaganfallpatienten, von denen 31 Thalamusschmerzen entwickelt hatten. Mehr als 97% der Läsionen betrafen einen Bereich zwischen 2 und 7 mm über der anterior–posterioren Kommissuralebene. Obwohl die meisten Thalamusläsionen mehrere Kerne betrafen, zeigten Patienten mit zentralen Schmerzen eine maximale Läsionskonvergenz am vorderen Pulvinarkern (ein wichtiges spinothalamisches Ziel), während der Konvergenzbereich bei schmerzfreien Patienten im ventralen hinteren Lateralkern lag. Sowohl die Beteiligung des vorderen Pulvinarkerns als auch die spinothalamische Dysfunktion (nozizeptive Schwellenwerte, laser-evozierte Potentiale) waren signifikant mit der Entwicklung von Thalamusschmerzen assoziiert, während die Beteiligung des ventralen hinteren Lateralkerns und der lemniskalen Dysfunktion (Positionssinn, Grapästhesie, Pallaästhesie, Stereognose, somatosensorische Standardpotentiale) bei Patienten mit oder ohne Schmerzen ähnlich verteilt waren. Ein logistisches Regressionsmodell, das spinothalamische Dysfunktion und Beteiligung des vorderen Pulvinkerns als Regressoren kombinierte, hatte eine Sensitivität von 93% und einen positiven Vorhersagewert von 87% für Thalamusschmerzen. Die Läsion spinothalamischer Afferenzen am hinteren Thalamus scheint daher determinant für die Entwicklung zentraler Schmerzen nach einem Thalamusschlag zu sein. Das Aussortieren von Patienten mit unterschiedlichen Risiken für die Entwicklung von Thalamusschmerzen kann auf individueller Ebene erreicht werden, indem die Läsionslokalisation und die funktionelle Untersuchung des spinothalamischen Systems kombiniert werden. Da die hier vorgeschlagenen Methoden keine komplexen Manipulationen erfordern, können sie zur routinemäßigen Aufarbeitung der Patienten hinzugefügt und die Ergebnisse von anderen Forschern auf dem Gebiet repliziert werden.

Einleitung

Thalamusschmerzen, die erstmals von Dejerine und Roussy (1906) beschrieben wurden, sind eine belastende und behandlungsresistente Art von zentralen Schmerzen nach Schlaganfall (CPSP), die sich nach einem Thalamusschlag entwickeln können. Während 3-8% aller Schlaganfallüberlebenden CPSP entwickeln ( Andersen et al. , 1995 ; Klit et al. , 2011 ; O’Donnell, 2013 ) Die Zahl steigt bei einem sensorischen Schlaganfall aufgrund einer Thalamusläsion auf 25% ( Paciaroni und Bogousslavsky, 1998 ; Hansson, 2004 ), und die Thalamusbeteiligung wird bei etwa der Hälfte der Patienten mit CPSP beschrieben ( Bowsher et al. , 1998 ; Misra et al. , 2008 ). Thalamusschmerzen sind sowohl eine klinische Herausforderung als auch ein wissenschaftliches Rätsel: Sie sind notorisch belastend, resistent gegen traditionelle Behandlungen und ihre zugrunde liegenden Mechanismen sind unbekannt. Derzeit ist es unmöglich, auf individueller Ebene vorherzusagen, wer nach einem Thalamus-Schlaganfall Schmerzen entwickeln wird, was es schwierig macht, Studien zur Schmerzprävention durch pharmakologische oder andere Behandlungen durchzuführen. Weil Variablen wie Patientenalter, Geschlecht und Lateralität von Thalamusläsionen keinen Vorhersagewert haben ( Klit et al. , 2009 ), Versuche, das Auftreten dieses Syndroms vorherzusagen, haben sich historisch auf den anatomischen Ort der Thalamusverletzung konzentriert. Es besteht formelle Übereinstimmung, dass sich Thalamusschmerzen nach einem Schlaganfall entwickeln, an dem das Gebiet der Genikulothalamusarterie beteiligt ist ( Paciaroni und Bogousslavsky 1998 ), zu dem auffallend der wichtigste somatosensorische Thalamuskern gehört . In der Tat korrelierte die klassische Beschreibung des Thalamussyndroms durch Dejerine und Roussy (1906) klinische Merkmale mit den pathologischen Befunden einer Läsion, die ‚den äußeren Kern des Thalamus (insbesondere laterale und posteriore Teile) …‘ umfasste. Nach viel anfänglichem Fokus auf eine Läsion des VPL-Komplexes als Determinante des Thalamusschmerzes wurde jedoch zunehmend klar, dass sich bei vielen Patienten mit VPL-Läsionen niemals Schmerzen entwickeln ( Dejerine und Roussy, 1906; Garcin, 1968; Schott, 1995 ; Yezierski, 2002 ), während CPSP nach Thalamusläsionen auftreten könnte, die die VPL schonen ( Mauguiere und Desmedt, 1988 ). Eine neue Hypothese des Thalamusschmerzes tauchte in den späten 1990er Jahren auf, die darauf hindeutete, dass Läsionen des hinteren Teils des ventromedialen Kerns, die spezifische Lamina-I-Projektionen (ventral medial posterior Nucleus, VMpo) erhielten, ausreichten, um alle Merkmale des Thalamusschmerzes zu induzieren Enthemmung eines medialen Schmerzwegs, der zum vorderen Cingulum projiziert ( Craig et al. , 1996 ; Craig, 2000 ). Klinisch-anatomische Analysen mehrerer Gruppen zeigten jedoch später, dass alle klassischen sensorischen Merkmale des Thalamus-Syndroms, einschließlich zentraler Schmerzen, durch Läsionen hervorgerufen werden können, die die mutmaßliche Lokalisation des VMpo schonen ( Montes et al. 2005 ; Kim et al. 2007 ; Krause et al. 2012 ). In den letzten Jahren, Atlas-basierte Projektion von MRT-Läsionen beim Menschen hat vorgeschlagen, dass Läsionen, die am anfälligsten für Thalamusschmerzen sind, sich an oder nahe der Grenze zwischen der VPL und dem vorderen Pulvinarkern entwickeln. So wurden bei 17 von Krause et al. (2012) befanden sich die Regionen, die am signifikantesten mit Thalamusschmerzen assoziiert waren, innerhalb der VPL, wobei die VMpo geschont wurde und sich häufig in den vorderen Pulvinarkern erstreckte, der der einzige in drei Fällen beteiligte Kern war. Sprenger et al. (2012) berichteten, dass 9 von 10 Patienten mit Thalamusschmerzen Läsionen hatten, die sich in einer Region mit der Bezeichnung ‚Nucleus ventrocaudalis portae‘ überlappten, was ein anderer Name für den vorderen Pulvinarkern ist ( Tabelle 1 in Hirai und Jones, 1989 ; und Lenz et al. , 2010 ; S. 126). Bei vier Patienten mit CPSP nach kleinen Thalamusläsionen zeigte die Läsionskartierung, dass die Verletzung im ventrocaudalen Kern zentriert war, mit Verlängerung zum vorderen Pulvinarkern bei drei von ihnen ( Kim et al. , 2007 ). Die Ausdehnung schmerzinduzierender Thalamusläsionen in den vorderen Pulvinarkern war auch in Fällen vorhanden, die von Paciaroni und Bogouslavsky (1988) und von Montes et al. ( 2005 ; ihre Abb. 1B, Tafel A5.4).

Frühere Studien zur Bewertung von Schmerzen nach einem Thalamus-Schlaganfall berücksichtigten sensorische Zeichen nicht als prädiktives Kriterium, und das Fehlen einer gemeinsamen Analyse morphologischer und funktioneller Daten wurde als Einschränkung angesehen ( Sprenger et al. , 2012 ). Zentraler Schmerz ist mit einer abnormalen Thermo-Nozizeption verbunden, und eine Schädigung des spino-Thalamo-kortikalen (STT) Systems wird als entscheidend für die Entwicklung von Thalamusschmerzen nach Schlaganfall angesehen ( Boivie et al. , 1989 ; Bowsher et al. , 1998 ; Yezierski, 2002 ; Henry et al. , 2008 ; Klit et al. , 2014 ). Thalamus-Schlaganfall umfasst am häufigsten mehrere Thalamuskerne. Da die STT gleichzeitig eine Reihe von lateralen, posterioren und medialen Thalamuskernen erreicht ( Apkarian und Shi, 1994; Dum et al. , 2009 ; Bastuji et al. , 2015 ), von denen einige spezifisch sind und andere nicht, lässt die anatomische Lokalisation einer Thalamusläsion nicht immer Rückschlüsse darauf zu, ob die STT-Übertragung signifikant beeinträchtigt wird, und es wurde eine physiologisch fundierte Vorhersage des zentralen Schmerzes vorgeschlagen auf der Grundlage einer objektiven Beurteilung der Spinothalamusfunktion ( Garcia-Larrea et al. , 2002 ; Wasner et al. , 2008 ; Perchet et al. , 2013 ). Die Vorhersage eines einzelnen Probanden basierend auf der spinothalamischen Beteiligung bleibt jedoch ebenfalls schwer fassbar: während die CPSP-Entwicklung am häufigsten eine Läsion im spinothalamischen System impliziert, führen nicht alle spinothalamischen Läsionen zu Schmerzen ( Defrin et al. , 2001 ; Yezierski, 2002 ; Boivie, 2006 ).

Frühere anatomische Studien haben anerkannt, wie wichtig es ist, die spinothalamische Dysfunktion zum prädiktiven Training von Thalamussyndromen hinzuzufügen ( Krause et al. , 2012 ; Sprenger et al. , 2012), aber eine Kombination aus neurofunktioneller Beurteilung und anatomiebasierter Vorhersage wurde bisher nicht versucht. Daher kombinierten wir in der vorliegenden Studie die atlasbasierte Lokalisierung von Thalamusläsionen mit quantitative sensorische Untersuchung und physiologische Aufzeichnungen von spinothalamisch evozierten Potentialen in einer Gruppe von 42 Thalamus-Schlaganfallpatienten mit oder ohne zentrale Schmerzen.

Probanden und Methoden

Patientenrekrutierung

Von einer ursprünglichen Gruppe von 44 Patienten wurden zwei ausgeschlossen: eine (mit Thalamusschmerzen), weil das Vorhandensein mehrerer bilateraler Läsionen gefährlich war und eine zuverlässige Beziehung zwischen den Läsionen und dem Schmerz herstellte, und die andere (schmerzfrei), weil Thalamusläsionen nicht vaskulären Ursprungs waren. Daher umfasst die hier analysierte Stichprobe 42 Patienten mit einseitigem Thalamus-Schlaganfall, davon 31 mit CPSP thalamischen Ursprungs und 11 ohne CPSP. Alle Patienten hatten eine klinische Vorgeschichte einer Thalamusgefäßverletzung mit dokumentierter Läsion im MRT. Das Durchschnittsalter betrug 56 Jahre (Bereich 39-73) bei Patienten mit Schmerzen und 60 Jahre (Bereich 27-78) bei schmerzfreien Patienten . Die Patienten wurden für diese Arbeit nicht retrospektiv ausgewählt, sondern 2001-15 nacheinander im Neurologischen Krankenhaus von Lyon und im Universitätsklinikum St. Etienne untersucht. Die Verteilung der Patienten mit und ohne CPSP in dieser Serie spiegelt nicht die tatsächliche Prävalenz von CPSP beim Thalamus-Schlaganfall wider ( Paciaroni und Bogousslavsky, 1998 ), da Patienten mit CPSP häufiger an Schmerz- / Neurophysiologieabteilungen verwiesen werden umfangreiche Untersuchung als solche ohne Schmerzen. Während also alle Schlaganfallpatienten von klinischen und radiologischen Untersuchungen profitieren, erhalten die meisten Patienten mit nicht schmerzhaftem Schlaganfall nicht alle quantitativen und physiologischen Untersuchungen, die in dieser Studie erforderlich waren. Nicht-neuropathische Schmerzursachen, einschließlich Schulterankylose, Osteoarthritis, Spastik und Kontrakturen, die mit echtem CPSP koexistieren können ( Hansen et al. , 2012 ), wurden bei allen Patienten explizit überprüft. Patienten, die nicht an CPSP leiden, könnten Taubheitsgefühl oder andere sensorische Symptome haben, einschließlich Parästhesien kontralateral zur Thalamusläsion, aber keiner von ihnen hatte einseitige Schmerzen mit neuropathischen Merkmalen, Hyperalgesie oder Allodynie und hatte keine anderen signifikanten Schmerzbeschwerden nicht neuropathischen Ursprungs, mit Ausnahme gelegentlicher Osteoarthritis.

Die demographischen und klinischen Daten der 42 Patienten sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Da die Zeit zwischen Schlaganfall und der hier berichteten sensorischen Untersuchung bei Schmerzen länger war als bei Kontrollpatienten , stellten wir fest, dass 9 von 11 schmerzfreien Patienten mindestens 3 Jahre nach LEP-Aufnahmen schmerzfrei geblieben waren (Telefoninterviews in acht und klinische Aufzeichnungen überprüft für mindestens 36 Monate in den anderen; Verzögerung in Klammern in Tabelle 1 ). Bei zwei Patienten mit schmerzlosem Schlaganfall lagen keine Follow-up-Daten vor (ein Verstorbener), aber keiner von ihnen wurde erneut in der Schmerzklinik konsultiert.

Jedes der in dieser Untersuchung angewandten Verfahren kann in das routinemäßige klinische Management von Patienten mit schmerzhaftem Schlaganfall einbezogen werden. Die unterzeichnete Genehmigung von Diagnose- und Behandlungsverfahren wurde von den Patienten erteilt, denen es immer frei stand, medizinische Verfahren, einschließlich MRT, anzunehmen oder abzulehnen. Gemäß der französischen Gesetzgebung muss die Veröffentlichung der anonym erhobenen Daten, die das routinemäßige Management von Patienten nicht ändern, nicht deklariert oder einer Forschungsethikkommission vorgelegt werden.

Klinische Untersuchung

Alle Patienten wurden während ihres Besuchs in der neurologischen Abteilung und/oder der Schmerzklinik einer klinisch-neurologischen Untersuchung unterzogen. Sensorische Untersuchung integrierte Prüfung von leichten Berührungen, Gelenkposition und Vibrationssinn, Parästhesie, oberflächlichen Schmerz- und Hitzeempfindungen. Schwellenwerte und Bewertungen wurden anhand numerischer Skalen (Likert) bewertet, die sich bei Schlaganfall- und Schmerzpatienten als überlegen gegenüber visuellen Analogskalen erwiesen haben ( Kremer et al. , 1981 ; Preis et al. , 1999 ). Schmerzen wurden als Thalamus-CPSP angesehen, wenn sie kontralateral zum betroffenen Thalamus waren, mit einer neuroanatomischen plausiblen Verteilung und in einem Gebiet mit veränderter sensorischer Untersuchung auftraten. Thalamusschmerzen waren meist brennender und / oder konstriktiver Natur, häufig begleitet von evozierten Schmerzen (Allodynie / Hyperalgesie), Parästhesien oder Summenhyperpathien ( Boivie, 2006 ; Klit et al. 2011 ).

Lemniskale Funktion

Die klinische Standarduntersuchung von mindestens drei lemniskalen Submodalitäten (Gelenkpositionssinn, Vibrationssinn, leichte Berührung) wurde bei allen Patienten bis auf einen durchgeführt ( n = 41). Zusätzlich wurde die semiquantitative Beurteilung des Gelenkpositionssinns durch blinde Nachahmung der kontralateralen Finger- und Zehenbewegungen und blinde Suche der kontralateralen Extremität ( n = 22), Graphaästhesie durch Erkennung von Ziffern auf der Handfläche der Hände, Unterarme und Füße ( n = 17) und leichte Berührungsschwelle mit Von Frey-Haaren ( n = 18). Die korrekte Leistung in vier von fünf aufeinanderfolgenden Iterationen jedes Tests wurde als normal angesehen. Darüber hinaus wurden bei 28 Patienten evozierte Potentiale mit kurzer Latenz (SSEPs) mittels elektrischer, schmerzfreier Stimulation des Nervus medianus am Handgelenk und / oder des Nervus tibialis am Knöchel aufgezeichnet ( Cruccu et al. , 2008 ). Eine nicht-kephale Referenz auf der Schulter kontralateral zum Stimulus wurde verwendet, um kortikale und subkortikale Reaktionen gleichzeitig aufzuzeichnen ( Mauguiere und Desmedt, 1988; Cruccu et al. , 2008 ). Die Antworten wurden online mit einem Bandpass von 10-1500 Hz (-3 dB) über eine Analysezeit von 65 ms bei einer Abtastrate von 3 kHz gemittelt. SSEP-Amplituden und Latenzen wurden mit normativen Daten aus dem Labor und aus veröffentlichter Literatur verglichen ( Cruccu et al. , 2008 ). Inter-Side-Latenz oder Amplitudenasymmetrien wurden als signifikant angesehen, wenn die Standardabweichung (SD) von 2,5 vom Mittelwert in den Kontrollen überschritten wurde; Somit wurde ein Amplitudenabfall > 30% relativ zur normalen Seite als signifikant angesehen. Kombinierte klinische und elektrophysiologische Daten ermöglichten eine zuverlässige Analyse der lemniskalen Funktion bei 97,6% der Patienten (41/42, Tabelle 1 ).

Spinothalamische Funktion

Die spinothalamische Funktionsanalyse betraf sowohl negative (Hypästhesie) als auch positive Symptome (Allodynie, Hyperalgesie). Es wurde klinisch bei 40 Patienten anhand der Unterscheidung der scharfen und stumpfen Enden einer Nadel, der Temperatur in mit warmem oder kaltem Wasser gefüllten Röhrchen und / oder des kalten metallischen Gefühls einer Stimmgabel beurteilt. In 35 von ihnen wurden auch warm / Kalt-perzeptive und nozizeptive Schwellenwerte mit thermischen Laserpulsen quantifiziert. Bei zwei weiteren Patienten wurden die Schwellenwerte jeweils mit einer Peltiersonde (Thermotest, Medoc®) und einer konzentrischen Planarelektrode ( Üçeyler et al. , 2013 ). Eine spezifische spinothalamische Beurteilung wurde daher bei 95% der Stichprobe (40/42) und eine Quantifizierung der Schwellenwerte bei 88% (37/42) durchgeführt. Wahrnehmungsschwellen wurden als die minimale Energiedichte bestimmt, die zu einer erkennbaren Wahrnehmung für mindestens zwei von drei aufeinanderfolgenden Laserreizen führt. Die Schmerzschwelle wurde als minimale Laserenergie bestimmt, die ein stechendes Schmerzempfinden erzeugt, verglichen mit dem Ziehen eines Haares oder dem Empfangen eines kochenden Wassertropfens ( Cruccu et al. , 2008 ). Nach Daten aus unserem Labor wurden seitliche Unterschiede in den perzeptiven oder nozizeptiven Schwellenwerten gegenüber Laser als abnormal angesehen, wenn sie 0, 25 J (15 mJ / mm 2) überschritten.

Nozizeptive Hirnpotentiale, die die spinothalamische Übertragung untersuchen, wurden bei 35 Patienten mit Laserreizen aufgezeichnet (LEPs; Cruccu et al. , 2008 ; Garcia-Larrea, 2012 ) (Daten, die in einem von ihnen aufgrund eines schlechten Signal-Rausch-Verhältnisses unbrauchbar sind) und bei einem weiteren Patienten unter Verwendung einer planaren konzentrischen Elektrode ( Üçeyler et al. , 2013 ). Vor den LEP-Aufnahmen bewerteten die Patienten verbal die Intensität, die mit einer Reihe aufsteigender / absteigender Laserpulse auf einer numerischen Skala verbunden ist, wobei ‚1‘ ein kaum wahrnehmbares Gefühl ist, ‚4‘ ist Schmerzschwelle (ein stechendes Gefühl vergleichbar mit einem Tropfen kochendem Wasser auf der Haut) und ’10‘ unerträgliche Schmerzen. Die zur Aufzeichnung von LEPs verwendeten Reize waren solche, die auf der normalen Seite eine Empfindung von 4-5 / 10 hervorriefen, wobei ihre Intensität auf der betroffenen Seite identisch gehalten wurde. LEPs wurden unter Verwendung von 20-32 Kopfhautelektroden erhalten, die auf die Nase bezogen waren, und Laserimpulse wurden alle 10 ± 2 s angewendet. Jeder Laserimpuls bedeckte einen Hautfleck mit 4 mm Durchmesser (12,6 mm 2), und der stimulierte Bereich wurde bei jeder Stimulation leicht um einige Millimeter verändert, um Sensibilisierung und Rezeptorermüdung zu minimieren ( Cruccu et al. , 2008 ). Gehirnsignale als Reaktion auf 20-40 Stimuli wurden über eine Analysezeit von 1000 ms (100 ms der Prästimulus-Baseline + 900 ms nach Stimulus) mit Bandpass 0,1–100 Hz und 500 Hz-Abtastrate gemittelt. Zwei Durchläufe wurden erhalten, um die Reproduzierbarkeit zu gewährleisten. Die nozizeptive Stimulation wurde in das schmerzhafteste Gebiet und sein kontralaterales Homolog (obere Gliedmaßen bei 29 Patienten, untere Gliedmaßen bei drei, Oberkörper bei zwei und Gesicht bei einem Patienten) abgegeben. Latenzen vom Reizbeginn bis zu jedem der beiden Haupt-LEP-Peaks (N2 und P2) wurden an der Scheitelelektrode gemessen, an der die Hauptwellenformen kulminieren ( Garcia-Larrea et al. , 2002 , 2012), und die Amplituden derselben Antworten wurden sowohl vom Ausgangswert als auch vom vorhergehenden Peak gemäß den zuvor beschriebenen Methoden berechnet ( Garcia-Larrea et al. , 2002 , 2010 ). Bei mehreren Peaks wurden die Latenzen geschätzt, indem die aufsteigenden und absteigenden Zweige der Komponente extrapoliert und die Latenz an ihrem Konvergenzpunkt genommen wurden (International Federation of Clinical Neurophysiology Societies; Goodin et al. , 1994 ). Die LEP-Amplitudenverhältnisse wurden berechnet, indem die Amplitude zur Stimulation der schmerzhaften Seite durch die Amplitude zur Stimulation der gesunden Seite dividiert wurde. Der Latenzunterschied zwischen den Stimulationsantworten der betroffenen und gesunden Seite wurde für die beiden Hauptscheitelpunktkomponenten erhalten. LEPs wurden als abnormal angesehen, wenn die N2 / P2-Reaktionsamplitude auf die Stimulation der betroffenen Seite um mindestens 30% gegenüber der normalen Seite verringert war und / oder die Spitzenlatenz der Vertexantworten um mindestens 30 ms verzögert war ( Beydoun et al. , 1993 ; Garcia-Larrea et al. , 2010 ). Kombinierte klinische und elektrophysiologische Daten ermöglichten eine zuverlässige Analyse der spinothalamischen Funktion bei (40/42) 95,2% der Patienten ( Tabelle 1 ).

Läsionslokalisation

Die betroffenen Thalamuskerne wurden durch Überlagerung von MRT-Daten mit dem menschlichen Thalamusatlas von Morel et al. (1997) , nach einem ähnlichen Verfahren wie zuvor berichtet ( Magnin et al. , 2004 , 2010 ; Montes et al. , 2005 ; Bastuji et al. , 2015 ). Bei 21 Patienten (14 im 3D-T 1-Modus) lagen zusammenhängende axiale T 1-Bilder vor. In den anderen wurden T1, T2 und/oder FLAIR Axialbilder in Kombination verwendet. Die meisten MRTs wurden routinemäßig in der anterior–posterioren Kommissurebene (AC–PC) erworben, der Standardebene im Thalamusatlas. Wenn dies nicht der Fall war, wurde die x–y–Axialebene gedreht, um sie an die AC-PC-Ebene in 3D-MRTs mit MRIcro® anzupassen. Das MRT-zu-Atlas-Überlagerungsverfahren wurde in mehreren Schritten durchgeführt: zunächst von N.V., dann von M.M., der für den Schmerzstatus des Patienten geblendet war, und in einigen Fällen auch von L.G.L. und / oder ein Experte außerhalb der vorliegenden Arbeit, ebenfalls geblendet für den Zustand des Patienten (H.B.). Die MRT-Atlas-Überlagerung erfolgte in drei Schritten. Zunächst wurde die Höhe der posterioren und anterioren Kommissuren (PC–AC) in axialen Scheiben als Referenz (z = 0) verwendet, um die dorso-ventralen Koordinaten für alle anderen Scheiben zu berechnen. Dann wurden die Scheiben, in denen die Thalamusläsion sichtbar war, identifiziert und auf ihre z -entsprechenden Axialschnitte im Morchelatlas projiziert. Die MRT-Scheiben wurden auf der Basis von AC und PC skaliert, um sie an den Thalamusatlas anzupassen, indem die Magnetresonanzscheiben proportional vergrößert oder verkleinert wurden, um den AC-PC-Abstand in der MRT an den der entsprechenden Atlasebene anzupassen. Die beste Anpassung zwischen den beiden wurde in der postero-anterioren Dimension durch Überlagerung der PC–AC-Ebenen und in der mediolateralen Achse durch Ausrichtung der postero-lateralen Thalamusgrenzen von MRT und Atlas sichergestellt ( Kim et al. , 2007 ) und die mediale Grenze des Thalamus zum dritten Ventrikel, wo Kontraständerungen, die die medialen Thalamusgrenzen abgrenzen, maximal sind ( http://neuromorphometrics.org:8080/nvm/2007-2015 ). Somit konnten anatomische Beziehungen zwischen der Läsion und den verschiedenen Thalamuskernen hergestellt werden. Sobald die Schnitte überlagert waren, wurden die Läsionen auf dem Atlas in jedem Individuum in allen verfügbaren Scheiben abgegrenzt. Bei einem einzigen Patienten, der eine Thalamusblutung hatte, die die meisten Kerne des Thalamus betraf, konnte die Läsionsabgrenzung aufgrund der Mehrdeutigkeit der Läsionsgrenzen nicht zuverlässig durchgeführt werden. Die Atlasschnitte, in denen Läsionen gezeichnet wurden, erstreckten sich von 1,8 mm bis 7,2 mm dorsal zur AC–PC-Ebene. Vergleich zwischen der Läsionslokalisation in den Gruppen ‚Thalamusschmerz‘ und ’schmerzfrei‘ wurden in den Scheiben 1,8 mm, 4,5 mm und 7 durchgeführt.2 mm dorsal bis AC-PC, da Läsionen bei 41/42 Patienten auf mindestens eine dieser drei Scheiben projiziert wurden und bei 36/42 Patienten auf mindestens zwei davon abgebildet werden konnten. Bei einem Patienten lag die Thalamusläsion höher als diese Scheiben und wurde spezifisch analysiert. Schließlich wurde eine Gruppenkarte erstellt, indem die einzelnen Läsionen der Patienten getrennt für die Gruppen ‚Thalamusschmerz‘ und ’schmerzfrei‘ in jedem der drei Schichten überlagert wurden ( Abb. 3 ).

Datenanalyse

Läsionslokalisierung

Die Analyse der Läsionsstellen wurde auf zwei komplementäre Arten durchgeführt. Zunächst wurden die Läsionsumrisse jedes Patienten den entsprechenden Atlasebenen überlagert, um die Thalamusregionen mit maximaler Läsionskonvergenz abzugrenzen (siehe oben). Dies wurde für die beiden Patientengruppen (Thalamusschmerz und schmerzfrei) getrennt durchgeführt, wobei der relative Anteil überlagerter Läsionen, die einen bestimmten Thalamusbereich betrafen, in einen Farbcode umgewandelt wurde. Dieser Ansatz ermöglichte die Abgrenzung von Thalamusregionen, in denen Läsionen in jeder Gruppe konvergierten, unabhängig davon, ob sie die Kerngrenzen respektierten oder nicht. Parallel dazu erhielt jeder Thalamuskern eine dichotome Klassifikation (Ja / Nein), je nachdem, ob er bei einem bestimmten Patienten von der Läsion betroffen war oder nicht. Ein Kern wurde als betroffen angesehen, wenn der Umriss der Läsion einen Teil des Kerns in mindestens einer Atlasebene umfasste. Das Ergebnis dieser Methode war die Anzahl (und der Prozentsatz) der Fälle, in denen ein bestimmter Thalamuskern in jeder der Patientengruppen (mit Schmerzen und schmerzfrei) beteiligt war.

Statistische Ansätze

Eine Zwei-Wege-Mixed-Design-ANOVA wurde verwendet, um perzeptive und nozizeptive Schwellenwerte mit ‚Schmerz versus kein Schmerz‘ Gruppen als zwischen Faktor und ‚betroffene Seite versus gesunde Seite‘ als innerhalb Faktor zu bewerten. Der Vergleich der LEP-Amplituden und Latenzen zwischen den Seiten und zwischen den Gruppen erfolgte mit t -Tests. Nach Überprüfung des Ortes der Thalamusläsionskonvergenz wurden mögliche Zusammenhänge zwischen dem Vorhandensein von Thalamusschmerzen, sensorischen klinischen und elektrophysiologischen Anomalien und der Beteiligung von Thalamuskernen mit Chi-Quadrat- und Fisher-exakten Tests getestet ( Tabelle 1 ). Ein logistisches Regressionsmodell wurde konstruiert, wobei Variablen, die unabhängige signifikante Chi-Quadrat-Assoziationen mit Thalamusschmerzen zeigten, schrittweise als erklärende Variablen eingeführt wurden, um die Vorhersagekraft des Modells zu optimieren. Mögliche erklärende (unabhängige) Variablen könnten entweder objektiv (LEPs, SSEPs) oder subjektiv (sensorische Tests, Schwellenwerte) sein; Da beide Variablen nicht gleichzeitig in das Modell eingeführt werden konnten, um Redundanz zu vermeiden, wurden dichotomische Variablen ‚lemniskale Dysfunktion‘ und ’spinothalamische Dysfunktion‘ konstruiert, die die objektiven und subjektiven Maße in einer einzigen Variablen kombinierten, bevor sie in die logistische Regression eintraten. ‚Lemniskale Dysfunktion‘ wurde als vorhanden angesehen, wenn der SSEPs und / oder mindestens zwei von vier lemniskalen Tests (Gelenkposition, Parästhesie, Vibrationssinn, leichte Berührung) abnormal waren. In ähnlicher Weise wurde eine soutpinothalamische Dysfunktion als vorhanden angesehen, wenn LEPs und / oder mindestens einer von drei STT-Tests (Hitze- / Schmerzschwellen, Hyperalgesie) im betroffenen Bereich abnormal waren (zwei von drei, wenn LEPs nicht durchgeführt worden war).

Ergebnisse

Lemniscal-Funktion

Lemniscal-Funktion konnte bei allen Patienten bis auf einen ( n = 41) beurteilt werden; Abnormalitäten wurden bei 45% (14/31) der Thalamusschmerzpatienten und bei 18% (2/11) der schmerzfreien Patienten festgestellt (χ 2 = 2,74, nicht signifikant) ( Tabelle 1 ). In den 28 Fällen, in denen ein SSEP durchgeführt wurde, waren diese bei 54% der Thalamusschmerzpatienten und bei 40% der schmerzfreien Patienten abnormal (χ 2 = 0, 12, nicht signifikant).

Spinothalamische Funktion

Wahrnehmungs- und nozizeptive Hitzeschwellen

Eine Zwei-Wege-ANOVA zu nozizeptiven Verhältnissen bei Patienten, die Laserpulse erhielten, zeigte einen Haupteffekt der stimulierten Seite mit signifikant erhöhten Schmerzschwellen zur Stimulation der betroffenen Seite und einer signifikanten Wechselwirkung zwischen den Seitengruppen , was darauf hinweist, dass erhöhte Schmerzschwellen ausschließlich die Thalamusschmerzgruppe betrafen ( Abb. 1 ). Eine Analyse der Wahrnehmungswärmeschwellenwerte zeigte einen Haupteffekt sowohl der Patientengruppe als auch der Stimulationsseite sowie eine signifikante Interaktion der Nebengruppe, was darauf hindeutet, dass die Unterschiede zwischen gesunden und betroffenen Seiten in der Thalamusschmerzgruppe größer waren ( Abb. 1 ).

Laser-evozierte Potentiale

Bei den Thalamusschmerzpatienten waren die Vertex-LEPs auf der schmerzhaften Seite im Vergleich zur gesunden Seite abgeschwächt. Die Spitzenlatenzen der beiden Hauptkomponenten N2 und P2 waren gegenüber der Stimulation der schmerzhaften Seite signifikant verzögert im Vergleich zur gesunden Seite (N2: 273 ± 44 ms versus 248 ± 35, P = 0,002; P2: 420 ± 62 ms versus 372 ± 62 ms; P < 0,001, gepaarter t -Test). Bei den schmerzfreien Patienten unterschieden sich die Vertex-LEPs auf symptomatischer und gesunder Seite nicht signifikant , und die Spitzenlatenzen waren identisch mit der Stimulation beider Seiten (N2: 232 ± 34 ms versus 231 ± 33 ms; P2: 356 ± 61 ms versus 358 ± 59 ms, nicht signifikant). In Übereinstimmung mit dem Obigen war das LEP-Amplitudenverhältnis (betroffene versus gesunde Seitenstimulation) bei den Thalamusschmerzpatienten im Vergleich zu den schmerzfreien Patienten signifikant verringert . Die N2- und P2-Latenzdifferenz (betroffene versus gesunde Seitenstimulation) war bei den Thalamusschmerzpatienten höher als bei schmerzfreien Patienten (N2: 31 ± 35 ms versus 0,6 ± 9 ms, P = 0,02; P2: 51 ± 44 ms versus -2 ± 15 ms, P < 0,001). Abbildung 2 zeigt die Grand Average LEP-Wellenformen, Amplitudenverhältnisse und Latenzverzögerungen in beiden Gruppen.

Die Entwicklung von Thalamusschmerzen war signifikant mit Anzeichen einer veränderten Spinothalamusfunktion verbunden, entweder geschätzt durch subjektive Hitzeschwellen (χ 2 = 8,97, Fisher’s exact P < 0.01), Schmerzschwellen (χ 2 = 15.1, Fisher’s exact P < 0.001) oder LEPs (χ 2 = 8.18, Fisher’s exact P < 0.01). Die Kombination von Wärme- / Schmerzschwellen und LEPs in einer einzigen Variablen „spinothalamische Dysfunktion“ stärkte die Assoziation weiter (χ 2 = 14,2, Fisher’s exact P < 0,006) mit einem positiven Vorhersagewert (PPV) von 86% für das Vorhandensein von Thalamusschmerzen.

Läsionslokalisierung

Abbildung 3 zeigt die einzelnen Thalamusläsionen, die drei aufeinanderfolgenden Schichten des Morel–Thalamusatlas (1,8, 4,5 und 7,2 mm über dem AC-PC-Niveau) bei Thalamusschmerzpatienten und bei schmerzfreien Patienten überlagert sind. Bei den Patienten mit Thalamusschmerzen wurde eine maximale Läsionskonvergenz im vorderen Pulvinarkern beobachtet, die 58-64% Läsionskonvergenz in einzelnen Atlasschnitten und 97% Inzidenz einer Beteiligung des vorderen Pulvinarkerns bei Kombination aller Scheiben erhielt. Bei den schmerzfreien Patienten war die maximale Läsionskonvergenz in der VPL, mit 50-67% Konvergenz in einzelnen Atlas-Slices und 82% Inzidenz von VPL-Beteiligung bei Kombination aller Slices. Die einzelnen Thalamuskerne, die in beiden Gruppen am stärksten beteiligt waren, entsprachen dem genikulo-gestreiften arteriellen Territorium, einschließlich VPL / VPM, anterior pulvinar, zentral lateral, medial pulvinar, lateral posterior, mediodorsal und zentromedian Kerne. In einer Minderheit der Fälle waren auch parafaszikuläre und Limitans-Kerne sowie Nucleus ventral posterior inferior und posterior complex beteiligt. Der ‚VMpo‘ -Kern ist in aktuellen Thalamusatlanten nicht angegeben; Wir schätzten daher seine Position basierend auf der Beschreibung von Blomqvist et al. (2000) . Aufgrund seiner Lage könnte es in Läsionen mit inferio-kaudalen Regionen postero-medial zum VPL und ventral zum anterioren Pulvinarkern, einschließlich der parafaszikulären, limitanen und / oder posterioren komplexen / ventral-posterioren inferioren Kerne, eingeschlossen worden sein, die alle zusammen bei einer Minderheit von Patienten betroffen waren ( Tabelle 1 ). Ein Beispiel für eine schmerzinduzierende Läsion, die den Ort des (nicht betroffenen) VMpo-Kerns darstellt, ist in Abb. 4 . Die Anzahl der betroffenen Kerne bei Thalamusschmerz- und schmerzfreien Patienten unterschied sich nicht signifikant , und dies blieb auch dann der Fall, wenn ein Patient mit ausgedehnter Beteiligung praktisch des gesamten Thalamus, aber ohne Schmerzen, von der Analyse ausgeschlossen wurde . Tabelle 2 zeigt die Beteiligungshäufigkeiten für jeden betroffenen Thalamuskern.

Der einzige Nucleus, der eine signifikant höhere Inzidenz der Beteiligung bei Schmerzpatienten als bei schmerzfreien Probanden (87% gegenüber 36%) und eine signifikante Assoziation mit dem Vorhandensein von Thalamusschmerzen aufwies, war der Nucleus pulvinaris anterior (χ 2 = 9,1; Fisher’s exact P = 0,006). Umgekehrt unterschied die Beteiligung von VPL Patienten mit oder ohne Schmerzen nicht (68% gegenüber 82%, nicht signifikant). Bei sieben Patienten mit Thalamusschmerzen blieb der VPL / VPM-Komplex verschont, während der Nucleus pulvinaris anterior von der Läsion betroffen war. Abbildung 5 zeigt elektrophysiologische (LEPs) und anatomische (MRT) Daten bei vier repräsentativen Patienten, von denen zwei unter Thalamusschmerzen und zwei schmerzfrei leiden, und veranschaulicht den Zusammenhang zwischen Läsion des vorderen Pulvinkerns, spinothalamischer Funktionsbeeinträchtigung und der Entwicklung von Thalamusschmerzen.

Logistische Regression

Ein logistisches Regressionsmodell wurde verwendet, um zu untersuchen, ob eine Kombination erklärender Variablen Patienten am besten als ‚Thalamusschmerz‘ oder ’schmerzfrei‘ klassifizieren würde. Die in das Modell eingeführten Standardvariablen waren diejenigen, die zuvor eine signifikante individuelle (χ 2) Assoziation mit Thalamusschmerzen gezeigt hatten — nämlich anteriore Pulvinarkernläsion und spinothalamische Dysfunktion. Ein Modell, das diese beiden Regressoren kombinierte, ergab einen Korrelationskoeffizienten R = 0,687 und signifikante Odds Ratios (OR) von 20,8 für Läsionen des vorderen Pulvinkerns und 42,0 für STT–Dysfunktion (CI 3,4-542; P = 0,004). Die globale Vorhersagegenauigkeit des Modells für die Entwicklung von Thalamusschmerzen betrug 85% mit Sensitivität = 93%; Spezifität = 63%; PPV = 87.1% und negativer Vorhersagewert (NPV) = 77,7%.

Da lemniskale Zeichen nach einem Thalamus-Schlaganfall häufig sind, testeten wir die Wirkung ihrer Einführung als weiteren Regressor, obwohl lemniskale Dysfunktion per se nicht signifikant mit der Thalamus-Schmerzentwicklung assoziiert war (χ 2 = 2,74, nicht signifikant, siehe oben und Tabelle 1 ). Die Einführung in das Logistikmodell erhöhte die Vorhersagegenauigkeit leicht von 87,1% auf 89,9%. Die Empfindlichkeit sank jedoch von 93% auf 89%.6% bei Addition des lemniskalen Beitrags und die damit verbundene Odds Ratio für den Beitrag der lemniskalen Dysfunktion erreichten keine Signifikanz (OR = 12,04, χ 2 = 3,27; CI = 0,77–700; nicht signifikant).

Diskussion

Die Kombination von anatomischen und funktionellen Analysen erwies sich als einfacher, aber leistungsstarker Ansatz zur Erkennung von Patienten mit erhöhtem Risiko, Schmerzen durch Thalamus-Schlaganfall zu entwickeln. Sowohl die hier verwendeten morphologischen als auch die physiologischen Techniken, einschließlich der Projektion von MRT-Daten auf einen Thalamusatlas, verwendeten Methoden, die leicht verfügbar waren, keine komplexen Geräte benötigten und von anderen leicht repliziert werden konnten. Anatomische (MRT) und funktionelle Indizes der spinothalamischen Beteiligung (Schwellenwerte, LEP) waren unabhängig und signifikant mit Thalamusschmerzen assoziiert und wiesen auf die STT-Läsion als entscheidendes Element bei der Entwicklung von Thalamusschmerzen nach Schlaganfall hin. Ihre gemeinsame Analyse erwies sich als überlegen, entweder von Ihnen allein zu klassifizieren Patienten als ‚in-pain‘ oder ’schmerzfrei‘. Umgekehrt, obwohl die Beteiligung des wichtigsten somatosensorischen Thalamuskomplexes (VPL / VPM-Kerne) und das Vorhandensein von lemniskalen Symptomen waren auch bei unseren Patienten äußerst häufig, Ihre Inzidenz unterschied sich bei Patienten mit oder ohne Schmerzen nicht signifikant und war nicht mit der Entwicklung von Schmerzen verbunden. Alles in allem deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die Hauptdeterminante des zentralen Schmerzes nach einem Thalamus-Schlaganfall die Verletzung des Spinothalamus-Systems im hinteren Thalamus war.

Schmerz wurde nicht als obligatorischer Bestandteil des Thalamus-Syndroms aufgenommen, als Dejerine und Roussy (1906) den Begriff einführten. Das Kernsyndrom umfasste leichte Hemiplegie, oberflächliche Hemianästhesie, beeinträchtigte Tiefenempfindung, Hemiataxie und Astereognose und konnte zusätzlich ’scharfe, anhaltende, oft unerträgliche Schmerzen‘ hervorrufen (siehe Schott, 1995 ). Die vorliegenden Ergebnisse legen nahe, dass Patienten nur dann Thalamusschmerzen entwickeln, wenn die Thalamusläsion eine signifikante Veränderung des Spinothalamus-Systems impliziert.

Spinothalamische Dysfunktion und thalamischer Schmerz

Dass spinothalamische Dysfunktion ein Schlüsselmerkmal des zentralen Schmerzes ist, wurde in den späten 1980er Jahren vorgeschlagen ( Beric et al. , 1988 ; Boivie et al. , 1989 ; Leijon 1989 ). Dieser Begriff wurde seitdem reichlich repliziert ( Bowsher et al. , 1998 ; Boivie, 2006 ; Henry et al. , 2008 ; Garcia-Larrea et al. , 2010 ), und daher war der signifikante Zusammenhang zwischen Thalamusschmerzen und physiologischen Indizes der STT-Dysfunktion in dieser Serie, obwohl neu beschrieben, nicht überraschend. Während laser-evozierte Potentiale bisher nicht spezifisch bei Thalamusschmerzpatienten untersucht wurden, wurden sie in vielfältigeren Gruppen von Patienten mit Schlaganfall aufgezeichnet und gezeigt, dass sie mit CPSP assoziiert sind ( Casey et al. , 1996 ; Wu et al. , 1999 ; Garcia-Larrea et al. , 2002 ). Läsionen des Spinothalamus-Trakts führen jedoch nicht immer zu zentralen Schmerzen: neurologische Syndrome mit spinothalamischer Dysfunktion wie Syringomyelie oder Wallenberg-Syndrom verursachen nur in einem Teil der Fälle Schmerzen, und die klinischen Profile sensorischer Störungen bei Patienten mit diesen Syndromen mit oder ohne Schmerzen sind sehr ähnlich (MacGowan et al. , 1997; Ducreux et al. , 2006 ). Dies hat zu der Vorstellung geführt, dass eine STT-Läsion eine notwendige, aber nicht ausreichende Bedingung für die Entwicklung zentraler Schmerzen sein kann ( Defrin et al. , 2001 ) und dass die spontane Aktivität in verbleibenden STT-Fasern entscheidend sein kann, um den zentralen Schmerz nach einer spinothalamischen Läsion aufrechtzuerhalten ( Wasner et al. , 2008 ). In Übereinstimmung mit dieser Ansicht war die STT-Übertragung bei unseren Thalamusschmerzpatienten, wie sie von LEPs reflektiert wurde, abgeschwächt, verzögert und / oder desynchronisiert, aber meistens nicht aufgehoben ( Abb. 2 und 4 ). Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass Asynchronität in der verbleibenden spinothalamischen Übertragung, wie durch Zeit-Frequenz-Analyse von LEPs reflektiert, kann prädiktiv für zentrale Schmerzen nach einer STT-Läsion sein ( Perchet et al. , 2013 ).

Spinothalamische und lemniskale Dysfunktion koexistierten bei mehr als der Hälfte unserer Schmerzpatienten ( Tabelle 1 ). Dies unterscheidet den Thalamus-Schlaganfall deutlich von anderen zentralen Schmerzsyndromen wie Hirnstammläsionen oder parasylvischen Infarkten, bei denen dissoziierter sensorischer Verlust die Regel ist (MacGowan et al. 1997; Garcia-Larrea et al. , 2010 ). Kombinierte STT- und Lemniscal-Symptome treten häufig nach einem Thalamus-Schlaganfall auf ( Mauguiere und Desmedt, 1988; Wessel et al. , 1994 ; Paciaroni und Bogousslavsky, 1998 ), wahrscheinlich aufgrund des geringen Abstands zwischen den Thalamusprojektionen des Spinothalamus und des lemniskalen Trakts ( Bogousslavsky et al. , 1988 ). Eine Dissoziation zwischen spinothalamischer und lemniskaler Dysfunktion wurde in früheren Serien von Thalamusschmerzen berichtet ( Mauguiere und Desmedt, 1988 ), und dies war auch bei 18 Patienten der vorliegenden Serie der Fall (14 mit Thalamusschmerzen), bei denen abnormale LEPs, abnormale Wärme- / Schmerzschwellen oder beides mit erhaltenen lemniskalen Funktionen (Gelenkpositionssinn, Graphästhesie, Vibrationssinn, SSEPs) koexistieren konnten. Natürlich wurde die umgekehrte Dissoziation (abnormale lemniskale Zeichen, aber normale STT-Funktion) bei einem einzelnen Patienten mit Thalamusschmerzen beobachtet, was wiederum die unterschiedlichen Auswirkungen der spinothalamischen und lemniskalen Dysfunktion auf die Bestimmung der Wahrscheinlichkeit von Schmerzen nach Thalamus unterstreicht Schlaganfall.

Anteriore Pulvinarbeteiligung und Thalamusschmerzen

Obwohl der vordere Pulvinarkern als Ziel spinothalamischer Afferenzen identifiziert wurde ( Jones et al. , 1979 ; Apkarian und Hodge, 1989 ; Rausell et al. , 1992 ; Lenz et al. , 2010 ), und seine elektrische Stimulation beim Menschen kann thermische und schmerzhafte Empfindungen hervorrufen ( Lenz et al. , 1993 , 2010) wurde die mögliche Beteiligung einer Verletzung des vorderen Pulvinkerns an der Entwicklung von Thalamusschmerzen erst vor kurzem vorgeschlagen. In: Montes et al. (2005) und Kim et al. (2007) beschrieben jeweils einen und vier Fälle von Thalamusschmerzen, an denen der Nucleus pulvinaris anterior beteiligt zu sein schien. Obwohl Pulvinarverletzungen kein zentrales Thema dieser Berichte waren, Die Beteiligung des vorderen Pulvinarkerns wurde bei zwei Patienten von Kim et al. (2007) und erscheint in Abbildung 1 von Montes et al. (2005) . Unseres Wissens war die erste offene Anerkennung einer möglichen Rolle des Nucleus pulvinaris anterior bei der Entwicklung von Thalamusschmerzen auf Krause et al. (2012) , die 30 Patienten mit Thalamus-Schlaganfall untersuchten, 18 mit Thalamus-Schmerzen. Obwohl die Loci der maximalen Läsionskonvergenz innerhalb der VPL gefunden wurden, unterstrichen diese Autoren, dass der Läsionscluster bei Schmerzpatienten große Teile des vorderen Pulvinarkerns betraf. Sie stellten fest, dass 17% der Patienten mit Thalamusschmerzen Läsionen aufwiesen, die den vorderen Pulvinarkern betrafen, aber den primären sensorischen Komplex (VPL / VPM) verschonten, und schlossen auf eine prominentere Rolle des vorderen Pulvinars bei CPSP. Im selben Jahr haben Sprenger et al. (2012) berichteten, dass sich Läsionen von 9 von 10 Schmerzpatienten mit Thalamusschmerzen an der Grenze zwischen VPL und Pulvinar überlappten, ‚zusammenfallend mit dem Nucleus ventrocaudalis portae‘, einem weiteren Label für den vorderen Pulvinar (eine detaillierte Entsprechung von Thalamuskernen aus verschiedenen Nomenklaturen, die die Äquivalenz zwischen Nucleus ventrocaudalis portae und Pulvinar anterior zeigen, finden Sie in Tabelle 1 von Hirai und Jones (1989) ; siehe auch Lenz et al. , 2010 ). Unsere vorliegenden Ergebnisse bei 42 Patienten untermauern und erweitern diese Beobachtungen und schreiben den Läsionen des vorderen Pulvinarkerns eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von Schmerzen nach einem Thalamus-Schlaganfall zu: Nicht nur dieser Kern erhielt 87% Läsionskonvergenz bei Patienten mit Thalamusschmerzen, aber der Anteil der Schmerzpatienten, die eine Läsion des vorderen Pulvinarkerns hatten, aber die VPL / VPM respektierten, betrug 26% (8/31). Des Weiteren, und nie zuvor untersucht, die signifikante Assoziation zwischen der Läsion des vorderen Pulvinkerns und der spinothalamischen Dysfunktion unterstreicht die Rolle dieses Kerns als Knoten des menschlichen spinothalamischen Systems, und zeigt an, dass eine Läsion in spinothalamischen Projektionen zu diesem Kern den Patienten gefährdet für Thalamusschmerzen.

Die fehlende Inzidenz einer VPL-Beteiligung an Thalamusschmerzen ist faszinierend, da der VPL / VPM-Komplex auch einen Bruchteil des spinothalamischen Inputs erhält. Die VPL wurde während des größten Teils des 20.Jahrhunderts als Hauptempfänger von STT-Afferenzen angesehen, und ein solches Dogma geriet erst in den 1960er Jahren ins Stocken, als William Mehler die Nauta-Methode verwendete, um spinothalamische Projektionen nach anterolateralen Cordotomien beim Menschen zu färben, und schlug vor, dass die VPL / VPM-Thalamuskerne ’nur eine Zusatzfunktion (…) im zentralen Schmerzweg erfüllen‘ (Mehler, 1962, 1965 ). Nachfolgende Projektionsstudien an nichtmenschlichen Primaten berichteten über weniger als 10% der nozizeptiven Zellen in VPL, im Gegensatz zu 50% in ventral posterior inferior (VPI) und 40% in der posterioren nuklearen Thalamusgruppe ( Apkarian und Shi, 1994 ), und obwohl andere Autoren beschrieben zahlreicher VPL nozizeptive Projektionen ( Willis et al. , 2001 ) nur 8-25% von ihnen entsprachen nozizeptiv-spezifischen Einheiten aus Lamina I ( Willis et al. , 2001 , 2002 ; Craig, 2006 ). Spinothalamische Projektionen zur VPL sind eher spärlich (in Apkarian und Hodge, 1989 als ‚Archipel-like‘ oder ‚islands‘ bezeichnet), im Gegensatz zu den stark konzentrierten stabartigen Projektionen des Lemniscal-Systems ( Rausell und Jones, 1991 ; Rausell et al. , 1992 ; und in Lenz et al. 2010 ; Garcia-Larrea und Magnin, 2013 ). Alle diese Merkmale können zusammenfassen, um festzustellen, dass die Wahrscheinlichkeit einer signifikanten STT-Beteiligung nach einer Läsion der VPL geringer ist als bei einer Läsion der hinteren Gruppe, von der der vordere Pulvinarkern ein auffälliger Teil ist ( Morel et al. , 1997 ; Krauth et al. , 2010 ). In diesem Sinne wurde kürzlich gezeigt, dass lokale Feldantworten auf selektive STT-Stimulation in der menschlichen VPL kleiner sind als die im vorderen Pulvinarkern aufgezeichneten ( Bastuji et al. , 2015 ).

Kombination anatomischer und physiologischer Indizes

Abnormale nozizeptive Schwellenwerte und LEPs sowie anatomische Beteiligung des vorderen Pulvinarkerns waren alle signifikant und unabhängig mit der Entwicklung von Thalamusschmerzen assoziiert ( Tabelle 1 ). Die Kombination beider Indizes erhöhte ihren Vorhersagewert sowohl in Bezug auf die Genauigkeit des logistischen Regressionsmodells als auch auf die Chi-Quadrat-Analyse (global χ 2 = 22,18; P < 0,0001). Ein solcher Anstieg, obwohl relativ bescheiden, kann aus klinischer Sicht einen erheblichen Mehrwert darstellen, insbesondere bei Patienten, die nur nach einem Kriterium falsch eingestuft worden wären. Die Anwesenheit von vier Patienten mit Läsionen des vorderen Pulvinarkerns, aber ohne Schmerzen (und ohne STT-Beteiligung) deutet auf einen gewissen Schwelleneffekt hin, wobei die Läsion des vorderen Pulvinarkerns ein bestimmtes Volumen benötigt, um eine signifikante Beeinträchtigung der STT-Übertragung zu induzieren. Obwohl unsere Daten mit anderen darin übereinstimmen, dass der Ort und nicht die Größe der Läsion für die Entwicklung von Thalamusschmerzen entscheidend ist ( Canavero und Bonicalzi, 2007 ; Krause et al. , 2012 ; Sprenger et al. , 2012), kann die Größe auch entscheidend werden, um zu bestimmen, ob Läsionen in einem bestimmten Kern signifikant in STT-Afferenzen eindringen. Obwohl sich die Anzahl der betroffenen Kerne bei Schmerzpatienten und Kontrollpersonen nicht unterschied, waren die Läsionen im Thalamusschmerz tendenziell größer als in der Gruppe ohne Schmerz. Der Begriff einer Volumenschwelle kann auch dazu beitragen, den Mangel an Zusammenhang zwischen VPL-Beteiligung und Schmerzentwicklung zu erklären: die ‚archipelartige‘ Struktur der STT-Afferenzen zur VPL kann eine signifikante spinothalamische Beeinträchtigung durch kleine Läsionen unwahrscheinlich machen beschränkt auf diesen Kern.

Einschränkungen der Studie

Obwohl wir unsere Patienten nacheinander untersuchten (d. H. Sie wurden nicht retrospektiv für diese Arbeit ausgewählt), war unsere Serie auf Patienten mit Schmerzen im Vergleich zu Patienten mit schmerzlosem Schlaganfall ausgerichtet. Patienten mit Thalamusschmerzen werden häufiger zur umfassenden Untersuchung an Schmerzabteilungen überwiesen als Patienten ohne Schmerzen; daher verließen eine Reihe von nicht schmerzhaften Schlaganfallpatienten das Krankenhaus ohne alle für dieses Projekt erforderlichen Untersuchungen, und die Serie spiegelt nicht die allgemeine Prävalenz von Thalamusschmerzen wider ( Paciaroni und Bogousslavsky, 1998 ; Hansson, 2004 ). Aus ähnlichen Gründen wurden Patienten mit nicht schmerzhaftem Schlaganfall im Allgemeinen mit einer kürzeren Verzögerung vom Schlaganfall untersucht als Schmerzpatienten. Anhand klinischer Aufzeichnungen und Telefoninterviews stellten wir fest, dass 9 von 11 schmerzfreien Patienten mindestens 3 Jahre nach den LEP-Aufnahmen schmerzfrei geblieben waren und keiner der beiden anderen in die Schmerzklinik zurückkehrte, so dass wir es für vernünftig hielten, dass sich bei ihnen keine Schmerzen entwickelt hatten; Die Möglichkeit einer ultra-späten Entwicklung von Schmerzen bei anfänglich schmerzfreien Patienten kann jedoch nicht endgültig ausgeschlossen werden. Fünf unserer Patienten hatten Läsionen auch außerhalb des Thalamus, was in klinischen Studien oft unvermeidlich ist und von anderen angetroffen wird ( Krause et al. , 2012 ; Sprenger et al. , 2012 ). Die Inzidenz solcher Läsionen in der Schmerzentwicklung konnte nicht festgestellt werden, obwohl wir glauben, dass die numerische Bedeutung der Probe die Wirkung von Nicht-Thalamus-Läsionen hätte ‚ausgemittelt‘ werden sollen. Methodisch hätte ein lineares plus nichtlineares volumetrisches Warping die einzelnen Scans besser auf den Atlas abgestimmt als das hier verwendete lineare Coregistrationsverfahren. Eine Reihe neuerer Studien zum Thalamus-Schlaganfall wurden jedoch unter Verwendung linearer Coregistrationsmethoden durchgeführt, die unseren ähnlich sind ( Kim et al. , 2007 ; Krause et al. , 2012 ; Bastuji et al. , 2015 ). Obwohl dies umstritten sein mag, könnte unser Ansatz auch einige praktische Vorteile haben, da das hier verwendete Verfahren der MRT / Atlas-Projektion keine komplexen Manipulationen erfordert, die nur wenigen spezialisierten Zentren zugänglich sind. Es kann schnell erlernt werden, um in der Routine angewendet zu werden, und trotz seiner Einfachheit hat es sich als wirksam erwiesen, Thalamuskerne beim Menschen abzugrenzen (z. B. Magnin et al. , 2010 ; Bastuji et al. , 2015 ). Unsere Ergebnisse können daher fast sofort von anderen Forschern auf diesem Gebiet repliziert werden.

Schlussfolgerung

Die Wahrscheinlichkeit von Thalamusschmerzen nach einem Thalamusschlag wurde mit relativ einfachen Maßnahmen geschätzt, nämlich quantitative sensorische Analyse und anatomische Projektion von MRT-basierten Daten mit weit verbreiteten Methoden. Die Beteiligung des Nucleus pulvinaris anterior und die Beeinträchtigung der Schmerz-Temperatur-Systeme (Spinothalamus) waren unabhängige und signifikante Prädiktoren für Thalamusschmerzen, und ihre Kombination ermöglichte einen positiven Vorhersagewert von 87% für Thalamusschmerzen. Umgekehrt wurden weder Funktionsindizes der medialen Lemniskusdysfunktion noch VPL / VPM unterschieden zwischen der Thalamusschmerz- und der schmerzfreien Gruppe. Die Aussortierung von Patienten mit unterschiedlichen Risiken für die Entwicklung von Thalamusschmerzen scheint daher auf individueller Ebene durch die Kombination von Läsionslokalisation und objektiver Untersuchung der spinothalamischen Funktion erreichbar zu sein. Wir sollten jedoch beachten, dass die Prädiktoren in dieser Studie aus einer einzigen Kohorte mit Fall-Kontroll-Design abgeleitet wurden; Zukünftige prospektive Designs sind jetzt notwendig, um die hier vorgeschlagenen Vorhersagen zu validieren.

Abkürzungen

Abkürzungen
• CPSP

  zentrale Schmerzen nach Schlaganfall

• LEP

  Laser-evoziertes Potential

• SSEP

  somatosensorisch evozierte potenzial

• STT

  spino-thalamo-kortikalis

• VPL/M

  ventral posterior lateral/medial

Danksagung

Wir danken Dr. Hélène Bastuji für nützliche Ratschläge und verblindeter Cross-Check der MRT-zu-Atlas-Läsionsüberlagerung.

Finanzierung

Diese Arbeit wurde von der NeuroDis Foundation (Visitor Grant an N.V.), der Französischen Gesellschaft für Schmerzevaluation und -therapie (Translational Research Grant 2012-14 an L.G-L), dem Laboratory of Excellence (LABEX) CORTEX (ANR-11-LABX-0042; ANR-11-IDEX-0007) in Frankreich und von der Finnish Medical Foundation, der Jane and Aatos Erkko Foundation, der Medical Association von Pohjois-Savo in Finnland.In diesem Fall ist es wichtig, dass Sie sich an die Regeln halten, die Sie befolgen müssen, damit Sie die Regeln einhalten können.

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