Rezeptivitätsmarker und klinische Anwendungen
Die Beurteilung der Empfänglichkeit des Endometriums hat sich seit der Festlegung der Noyes-Kriterien für die histologische Datierung im Jahr 1950 drastisch geändert . Nachdem die klinische Bedeutung der pathologischen Kriterien in Frage gestellt wurde, führte ein detaillierteres Verständnis der biochemischen Signalwege, die von Steroidhormonen während des Menstruationszyklus beeinflusst werden, zu neuen Zielen zur Identifizierung der endometrialen Empfänglichkeit . Zunächst wurden einzelne Moleküle analysiert. Mit dem Aufkommen der Microarray-Technologie und massiv parallel, RNA-Sequenzierung der nächsten Generation, Große Mengen von Molekülen können gleichzeitig analysiert werden, um ein viel vollständigeres Bild der Endometriumumgebung zu erhalten .
Zytokine sind an vielen Prozessen des Eierstock- und Endometriumzyklus beteiligt und spielen nachweislich eine entscheidende Rolle bei der Implantation. Leukämie-Hemmfaktor (LIF) ist ein IL-6-Familienmitglied und seine Expression wurde im menschlichen Endometriumepithel während der mittleren bis späten sekretorischen Phase nachgewiesen . Bei Frauen mit nachgewiesener Fertilität zeigten Endometriumbiopsien, dass die LIF-mRNA-Expression von Tag 18 auf 28 anstieg, mit einem Höhepunkt am Tag 20, und zeigten einen entsprechenden 2,2-fachen Anstieg der LIF-Proteinsekretion zwischen der proliferativen und der sekretorischen Phase . IL-6, ein weiteres Zytokin, das im Endometrium exprimiert wird, zeigt ein reguliertes zeitliches Muster während des gesamten Menstruationszyklus mit den höchsten nachgewiesenen Spiegeln während der Lutealphase. Die IL-6-mRNA-Spiegel nehmen während der mittleren bis späten sekretorischen Phase progressiv zu, und das IL-6-Protein wurde während des Implantationsfensters stark in luminalen und Drüsenepithelzellen exprimiert. Das Protein ist stark ausgeprägt. Knochenmorphogenes Protein 2 (BMP2), ein Mitglied der TGF-β-Superfamilie, wird zuerst im Stroma nachgewiesen, das die Stelle der Blastozystenanheftung während der mittleren sekretorischen Phase umgibt. BMP2 wird aufgrund seiner Rolle bei der Regulierung der Proliferation und Differenzierung sowie seiner Expression während der Implantationsphase als kritischer Regulator der Dezidualisierung angesehen .
Fruchtwasser enthält sehr hohe Konzentrationen (~ 5 µg/ ml) von Prolaktin (PRL), das von der Dezidua produziert wird. Es wurde festgestellt, dass die endometriale PRL-Produktion um den Zyklustag beginnt 22, und die Spiegel steigen während der Schwangerschaft an. In ähnlicher Weise werden hohe IGFBP-1- und IGY2-Spiegel vom Endometrium der sekretorischen Phase als Reaktion auf Progesteron produziert, und die Expression dieser kann in vitro rekapituliert werden. Angesichts ihrer Häufigkeit und Produktion während des Menstruationszyklus, Diese Proteine dienen als potenzielle Marker für die Empfänglichkeit des Endometriums, obwohl ihre Nützlichkeit noch nicht klar ist .Es wurde gezeigt, dass Prostaglandine (PGs) aufgrund ihrer vasoaktiven Eigenschaften eine entscheidende Rolle für eine erfolgreiche Embryoimplantation spielen. Die Erzeugung von PGs aus membrangebundener Arachidonsäure wird durch cytosolische Phospholipase A2 (cPLA2) und Cyclooxygenase (COX) erreicht. Studien an weiblichen Mäusen, denen cPLA2- oder COX-2-Enzyme fehlen, haben die wichtige Rolle von PGs bei der Implantation gezeigt. Die PGE2- und PGF2a-Expression wurde in allen Stadien des Menstruationszyklus im menschlichen Endometrium nachgewiesen, war jedoch während der spätsekretorischen Phase herunterreguliert .
Mehrere Integrine wurden als mögliche Marker für die Empfänglichkeit des Uterus identifiziert und es wurde festgestellt, dass sie während der Implantation Veränderungen im Epithel und in den Dezidua erfahren. Die Koexpression von α1β1-, ανβ3- und α4β1-Heterodimeren markiert die Periode der endometrialen Empfänglichkeit, indem sie eine feste Bindung zwischen Embryo und Endometrium vermittelt. Die regulierte Expression von sekretorischen Phasenintegrinen legt nahe, dass Steroidhormone wahrscheinlich eine Rolle in ihrer Anwesenheit spielen; zum Beispiel α1β1 /Laminin-Rezeptor (VLA-1) Expression auf sekretorische Phase Endometriumepithel deutet auf Progesteron-induzierte Hochregulation. Die durch Integrine vermittelte feste Bindung erzeugt auch andere Integrin-assoziierte Liganden. OPN, ein Ligand für ανβ3, ist signifikant hochreguliert in endometrialen Epithelzellen und vermittelt zelluläre Adhäsion und Migration während der Embryoimplantation. Calcitonin, ein bekannter Hochregulator von ανβ3, wird während der Implantationsphase vorübergehend in den Uterusepithelien produziert. Es reguliert die E-Cadherin-Expression herunter und fördert das Auswachsen von Trophoblasten in die Gebärmutter .
Ein weiteres kritisches Endometriumglykoprotein, MUC1, ist ein Faktor, der die Zelladhäsion stört. MUC1 ist wahrscheinlich das erste Uterusmolekül, auf das die Blastozyste während der Appositionsphase trifft, wo angenommen wird, dass es den Embryo abstößt, bis die Zeit und der Ort ideal für eine feste Anhaftung sind. Dies wird durch die scheinbare lokale Herunterregulierung von MUC1 durch Progesteron vor der Implantation in das rezeptive Endometrium von Mäusen bestätigt. Die reduzierte Expression erleichtert embryo-epitheliale Interaktionen, indem sie Zelladhäsionsmoleküle auf der Endometriumoberfläche entlarvt . Bei der Messung am Menschen zeigte MUC1 während der Periimplantationsperiode eine erhöhte generalisierte Expression, was den Studien an anderen Spezies etwas widersprach.
Zwei mit dem Zytoskelett verwandte Proteine, Stathmin 1 und Annexin A2, haben eine entgegengesetzte Regulation im rezeptiven gegenüber dem prärezeptiven Endometrium. Stathmin 1 ist ein Phosphoprotein, das die Dynamik der Mikrotubuli während des Fortschreitens des Zellzyklus reguliert, insbesondere an der Implantationsstelle des Embryos. Im rezeptiven menschlichen Endometrium, Herunterregulierung von Stathmin 1 unterstützt die Dezidualisierung. Annexin A2, ein apikales Oberflächenmolekül im rezeptiven menschlichen Endometrium, ist an der Zelldifferenzierung, der Regulation der Prolaktinsekretion und der Prostaglandinbildung beteiligt. Die Annexin A2-Expression ist in der mittleren bis späten sekretorischen Phase am höchsten und in der prärezeptiven Phase erniedrigt. Dieses Expressionsmuster, zusammen mit In-vitro-Effekten auf die embryonale Adhäsion, legt nahe, dass Annexin A2 eine Rolle bei der Implantation spielt .
BCL6, ein Transkriptionsrepressor, der in einigen Lymphomen mutiert ist, ist mit Entzündungen assoziiert und signifikant erhöhte Werte werden in der sekretorischen Phase von Patienten mit Endometriose und ansonsten ungeklärter Unfruchtbarkeit beobachtet. Daten deuten darauf hin, dass BCL6 mit Progesteronresistenz assoziiert ist, was zu Implantationsfehlern und erhöhten IVF-Ausfällen führt . Es wird als diagnostischer Biomarker für Endometriose entwickelt.Ionenkanäle und Gap Junctions im Endometrium haben kürzlich eine Rolle bei der Regulierung der Empfänglichkeit des Endometriums und der Embryoimplantation gezeigt. Das Volumen der elektrolythaltigen Flüssigkeit im Uteruslumen schwankt während des gesamten Menstruationszyklus unter dem Einfluss von Ovarialhormonen und ist in der mittleren sekretorischen Phase signifikant reduziert, was die Blastozysten-Endometrium-Apposition fördert. Dies deutet auf eine Nettoflüssigkeitsabsorption über das Endometrium während der rezeptiven Phase hin. Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) vermittelt Cl−Efflux, der für die Sekretion von Epithelflüssigkeit essentiell ist. Es ist bekannt, dass das Endometriumepithel CFTR enthält, eine aktive Rolle bei der Cl− und Flüssigkeitssekretion des Endometriums spielen. Die Herunterregulierung der CFTR durch Progesteron während der sekretorischen Phase trägt zur Abnahme des Flüssigkeitsvolumens bei, was die Embryoimplantation unterstützt. Der epitheliale Natriumkanal (ENaC) ist auch im Endometrium vorhanden, wodurch ein Natriumgradient hergestellt wird und eine treibende Kraft für die Wasseraufnahme bereitgestellt wird. CFTR hat eine hemmende Wirkung auf ENaC, so dass die Herunterregulierung von CFTR während der sekretorischen Phase die Absorptionsaktivität des Endometriumepithels erhöht. ENaC wird durch Progesteron hochreguliert, Förderung der Absorptionseigenschaften des Endometriumepithels während der sekretorischen Phase. Andere Ionenkanäle wie K + und Ca2 + und Ionentransporter, SLC4 und SLC26, treten als wichtige Akteure bei der Regulierung bestimmter Prozesse der Embryoimplantation auf . Connexin 43 Gap Junctions scheinen auch Wasser und kleine Moleküle (<1,2 nm Stokes Radius) Transport und deziduale Differenzierung zu vermitteln .
Die Mikroarray-Analyse von Endometriumgewebe ermöglicht die gleichzeitige Beurteilung von Hunderten bis Tausenden von Molekülen. Genomische und proteomische Analysen haben unterschiedliche Ebenen von Genen und Proteinen identifiziert, die an einer Vielzahl von Aktivitäten während der Dezidualisierung beteiligt sind. Rezeptivitätsmarker werden in klinischen Umgebungen gemessen, um Implantationsfehler zu vermeiden und hoffentlich ein günstigeres Ergebnis für Patienten zu erzielen, die ART verwenden. Obwohl einige der genannten Biomarker erst kürzlich als Schlüsselakteure im menschlichen rezeptiven Endometrium entdeckt wurden, Diese Entdeckungen sind vielversprechend für ein besseres Verständnis der komplexen Wechselwirkungen während der gesamten sekretorischen Phase und des Implantationsfensters.Aspiration und Beurteilung von sekretierten Uterusflüssigkeiten, genannt Secretomics, die weitgehend auf Protein- und Lipidspiegel schaut, ermöglicht eine Hochdurchsatzanalyse von Endometriumsekreten während der sekretorischen Phase ohne die Notwendigkeit von Biopsien. Obwohl sich unser Verständnis der Microarray-Technologie im Zusammenhang mit Unfruchtbarkeit noch weiterentwickelt, werden aktuelle und zukünftige Produkte auf dem Markt wahrscheinlich klinisch nützlich sein und später im Kapitel ausführlicher erörtert .