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Wirkmechanismen

Tier- und Laborbefunde in den 1980er und 1990er Jahren ermöglichten eine bessere Kenntnis der molekularen Mechanismen, die der Hypothermie zugrunde liegen, und halfen, angemessene Kühlstrategien zu definieren und mögliche Nebenwirkungen zu verhindern.

In den 1950er und 1960er Jahren, als die ersten Kühlverfahren realisiert wurden, wurde vermutet, dass die positiven Auswirkungen der Hypothermie mit der Verringerung der Stoffwechselvorgänge im Gehirn zusammenhängen . Obwohl diese Aussage richtig ist (eine Abnahme des zerebralen Stoffwechsels um 6% bis 10% für jeden Grad der Körpertemperatursenkung wurde beobachtet), ist dies nicht der einzige beteiligte Mechanismus .Hirnschäden nach einem Herzstillstand können als Modell für eine Ischämie-Reperfusionsverletzung angesehen werden. Tier- und Laborbefunde in den 80er und 90er Jahren zeigten eine Zunahme der Apoptose, eine Funktionsstörung der mitochondrialen Aktivität und eine Veränderung der Ionenpumpenfunktion, die den Zustrom von Kalzium in die Zellen steuert . Während des Abkühlens wurden eine Hemmung der Caspase-Enzymaktivierung, eine Verhinderung der mitochondrialen Dysfunktion, eine verringerte Überlastung exzitatorischer Neurotransmitter und eine Modifikation der intrazellulären Ionenkonzentrationen beobachtet, . Das Immunsystem wird auch im verletzten Gehirn aktiviert. Eine Stunde nach dem ischämischen Insult ist eine Zunahme von Entzündungsmolekülen (Interleukin-1, Tumornekrosefaktor alpha), die von Mikroglia, Endothelzellen und Astrozyten freigesetzt werden, nachweisbar . Dieses Phänomen ist mit Chemotaxis und Komplementsystemaktivierung verbunden, die den Durchgang von Neutrophilen, Makrophagen und Monozyten durch das Endothel erleichtert .Zahlreiche Tierversuche und einige klinische Studien zeigten, dass Hypothermie Ischämie-induzierte Entzündungsreaktionen und die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen unterdrückt und die Produktion von Stickoxid verringert, das ein Schlüsselagens bei der Entwicklung von post-ischämischen Hirnverletzungen ist . Darüber hinaus kann Hypothermie die Funktion von Neutrophilen und Makrophagen beeinträchtigen und die Anzahl der weißen Blutkörperchen verringern . Ein weiterer Mechanismus der Schädigung hängt mit der Zunahme von freien Radikalen wie Superoxid, Peroxynitrit, Wasserstoffperoxid und Hydroxylradikalen zusammen, die eine wichtige Rolle bei der Bestimmung spielen, ob sich verletzte Zellen erholen oder absterben . Kühlung scheint die Produktion von freien Radikalen zu reduzieren und den Schaden zu mildern, so dass sich die Zellen nach einer Verletzung besser erholen können. Diese Funktion und die Fähigkeit, die Integrität der Blut-Hirn-Schranke zu erhalten, bestimmen auch eine Verringerung des Hirnödems und der daraus resultierenden intrakraniellen Hypertonie .Darüber hinaus wird die Glukoseverwertung im Gehirn durch Ischämie-Reperfusion beeinflusst, und es gibt Hinweise darauf, dass Hypothermie den Glukosestoffwechsel im Gehirn verbessern kann. insbesondere die Fähigkeit des Gehirns, Glukose zu nutzen .Eine Störung des Gleichgewichts von vasoaktiven Substanzen wie Endothelin, Thromboxan A2 (TxA2) und Prostaglandin I2 nach einem ischämischen oder traumatischen Ereignis kann zu Vasokonstriktion, Hypoperfusion und Thrombogenese in verletzten Bereichen des Gehirns führen .

Mehrere Studien zeigten, wie Hypothermie die lokale Sekretion dieser Wirkstoffe im Gehirn und an anderen Stellen beeinflusst, die die natürliche Hämostase vasoaktiver Wirkstoffe reproduzieren .

Bei einigen Patienten ist während der postischämischen Phase auch eine epileptische Aktivität nachweisbar, die wahrscheinlich mit der anhaltenden Hirnschädigung zusammenhängt. Hypothermie ist mit einer Verringerung der konvulsiven Aktivität verbunden, die einen angemessenen Neuroschutz bietet . Hypothermie erhöht die Expression der sogenannten Immediate Early Gene, die Teil der schützenden zellulären Stressreaktion auf Verletzungen sind, und stimuliert die Induktion von Kälteschockproteinen, die die Zelle vor ischämischen und traumatischen Verletzungen schützen können . Ischämie-Reperfusion führt auch zu erheblichen Anstiegen der zerebralen Laktatspiegel, die während des Abkühlens reduziert werden . Die Bedeutung der schützenden Wirkung von Hypothermie auf das Gehirn kann auch aus der Beobachtung abgeleitet werden, dass Fieber mit einem erhöhten Risiko für nachteilige Folgen verbunden ist, was die Mortalität bei Hirnverletzungen verschlechtert .

Kühlstrategie

Dank einer besseren Kenntnis der Hypothermiemechanismen wurde ein rationaler Ansatz und ein Management der Kühlstrategie festgelegt und drei Hauptphasen identifiziert .

Die erste ist die Induktionsphase mit dem Ziel, so schnell wie möglich eine leichte Hypothermie (eine Kerntemperatur zwischen 32 ° C und 34 ° C) zu erreichen. Einige Tierversuche deuten darauf hin, dass die Neuroexzitotoxizität nur dann blockiert oder rückgängig gemacht werden kann, wenn die Behandlung in den sehr frühen Stadien der neuroexzitatorischen Kaskade eingeleitet wird . Andere Studien haben etwas breitere Zeitrahmen berichtet, die von 30 Minuten bis zu 6 Stunden reichen . Die Möglichkeit, eine Hypothermie im Feld für einen ambulanten Herzstillstand zu erreichen, ist immer noch Gegenstand der Debatte. Eine nicht ausreichend angetriebene Studie zeigte einen Trend zu einem besseren neurologischen Ergebnis, wenn die Kühlung außerhalb des Krankenhauses mit 4 ° C Kochsalzlösung begonnen wurde schnelle Infusion und vorläufige Daten aus der PRINCE-Studie zeigten, dass die Kühlung vor ROSC mit einem Nasenkühlgerät machbar ist und in ausgewählten Patientengruppen eine höhere neurologisch intakte Überlebensrate im Vergleich zu TH im Krankenhaus ermöglicht . Die zweite Phase ist die Erhaltungsphase mit dem Ziel, die Kerntemperatur so nahe wie möglich am Ziel zu halten (maximale Schwankung 0,2-0,5 0C).

Die dritte Phase ist die Wiedererwärmungsperiode, die in einer langsamen und kontrollierten Rückkehr zur Normothermie besteht (0,2-0,3 0C/h). Diese Phase beginnt 24 Stunden nach der Induktion der Hypothermie und endet, wenn der Patient die Normothermie erreicht. Eine langsame Entkühlung vermeidet heftige hämodynamische Schwankungen und Elektrolytstörungen und beugt Hypoglykämie aufgrund erhöhter Insulinsensitivität vor. Darüber hinaus deuten einige Studien darauf hin, dass eine schnelle Wiedererwärmung einige schützende Wirkungen von umkehren könnte Hypothermie, während eine signifikante Abnahme der jugularvenösen Sauerstoffsättigung während der schnellen Wiedererwärmung des Patienten nach einer Herzoperation nachgewiesen wird, und die Inzidenz und Schwere der Jugularbirnenentsättigung kann durch eine langsamere Wiedererwärmung verringert werden.

Jede TH-Phase ist durch physiologische Veränderungen gekennzeichnet. Zittern ist eine vom menschlichen Organismus im Gegensatz zum Temperaturverlust aktivierte Schutzstrategie und führt zu einer unerwünschten Erhöhung der Stoffwechselrate und des Sauerstoffverbrauchs .

Seine Prävention und aggressive Behandlung erfordert nachfolgende Schritte: eine schnelle Abkühlung unter 34° C, Magnesiumverabreichung, ausreichende Sedierung und Analgesie und schließlich neuromuskuläre Blockade . Einige Autoren beschreiben die Vorteile der Hauterwärmung während des Abkühlens . Schüttelfrost Prävention und Behandlung ist von größter Bedeutung, um zu vermeidendieser Verlust.

Bei leichter bis mittelschwerer Hypothermie (32 ° C-34 ° C) nimmt das Herzzeitvolumen um 25% bis 40% ab, hauptsächlich aufgrund einer Abnahme der Herzfrequenz; da die metabolische Abnahme die Verringerung des Herzzeitvolumens übersteigt, bleibt das Gesamtergebnis des Kreislaufsystems unverändert oder verbessert. Bei 32 ° C sinkt die Herzfrequenz normalerweise um 40-45 Schläge pro Minute, und wenn die Herzfrequenz abnehmen darf, nimmt die systolische Funktion normalerweise zu. Umgekehrt nimmt die myokardiale Kontraktilität ab, wenn chronotrope Mittel verabreicht werden oder eine Stimulation erfolgt; Wenn eine Erhöhung der Herzfrequenz erforderlich ist, kann eine Erwärmung des Patienten auf eine etwas höhere Temperatur ausreichend sein. Das Auftreten von malignen Arrhythmien wird nur bei schwerer Hypothermie beschrieben .

Der durch Hypothermie induzierte Anstieg des venösen Rückflusses kann zur Aktivierung des atrialen natriuretischen Peptids und zu einer Abnahme der Spiegel des antidiuretischen Hormons führen, was zu einem deutlichen Anstieg der Diurese führt, was zu Hypovolämie, Nierenelektrolytverlust und Hämokonzentration mit erhöhter Blutviskosität führen kann . Hypovolämie ist die häufigste Ursache für hämodinamische Instabilität während der Induktionsphase, ihre Prävention und sofortige Behandlung ist von entscheidender Bedeutung .

Hypothermie induziert auch elektrolytische Störungen: während der Induktionsphase nehmen die Kalium- und Magnesiumspiegel aufgrund von Harnverlust und intrazellulärer Verschiebung ab. Während Elektrolyte Korrektur Arrhythmien verhindern kann, ist es notwendig, zu berücksichtigen, dass in der rewarming Phase Elektrolyte Bewegung in der entgegengesetzten Richtung auftreten .

Bei gekühlten Patienten wird auch eine Reduktion des Stoffwechsels beobachtet. Die Kalorienzufuhr und die mechanische Beatmung sollten verringert werden, um O2 und CO2 auszugleichen und Veränderungen zu vermeiden, die die ischämische / Reperfusionsverletzung verschlimmern können .

Eine verminderte Insulinsekretion und bei vielen Patienten eine mäßige (und manchmal schwere) Insulinresistenz werden beobachtet. Dies kann zu einer Hyperglykämie und / oder einem signifikanten Anstieg der Insulindosen führen, die erforderlich sind, um den Glukosespiegel in einem akzeptablen Bereich zu halten .

Obwohl Standard-Gerinnungstests keine Anomalien zeigen, es sei denn, sie werden bei der tatsächlichen Kerntemperatur des Patienten durchgeführt, aufgrund von Auswirkungen auf die Thrombozytenzahl und -funktion, Kinetik der Gerinnungsenzyme und andere Schritte in der Gerinnungskaskade, Hypothermie erzeugt eine leichte Blutungsdiathese .

Hypothermie beginnt die Thrombozytenfunktion nur zu beeinflussen, wenn die Temperatur unter 35 ° C sinkt, und andere Gerinnungsfaktoren werden beeinflusst, wenn die Temperatur unter 33 ° C sinkt ; Das Risiko klinisch signifikanter Blutungen durch Hypothermie bei Patienten, die nicht bereits aktiv bluten, ist sehr gering.

Die Clearance von Arzneimitteln wird durch Abkühlung beeinflusst, die Halbwertszeit wird erhöht und höhere Plasmakonzentrationen werden mit den gleichen Dosen erreicht . Dies muss bei der Verabreichung von Sedativa, Analgetika, neuromuskulären Blockaden oder anderen erforderlichen Medikamenten beachtet werden.Mehrere Beweise zeigen, dass Hypothermie die epileptische Aktivität unterdrücken kann , auch wenn während der Verabreichung von Antiepileptika zur Sedierung des Patienten eine kontinuierliche EEG-Überwachung empfohlen wird, wenn epileptische Anfälle oder nicht-epileptische Anfälle vermutet werden Aktivität, insbesondere wenn Muskelrelaxantien für die Zitterkontrolle erforderlich sind.

Hypothermie beeinträchtigt die Immunfunktionen und hemmt verschiedene Entzündungsreaktionen, was das Infektionsrisiko erhöht . Es wird beschrieben, dass die Inzidenz von Lungenentzündung in einigen Fällen zunimmt, insbesondere bei längerer Hypothermie, und einige Autoren schlagen prophylaktische Behandlungen vor. Bei der Wundversorgung ist entsprechende Aufmerksamkeit zu beachten . Andere geringfügige Veränderungen, wie vorübergehende beeinträchtigte Darmfunktion oder Amylase-Zählung, treten auf, aber sie normalisieren sich, sobald die Normothämie erreicht ist.

In Tabelle 2 eine Liste von Labor- und instrumentellen Tests, die wir in unserer Abteilung verwenden, um Veränderungen, Nebenwirkungen und mögliche Komplikationen aufgrund von TH zu überwachen und zu verhindern.

Kühlmethoden

Nachdem der Patient identifiziert wurde, um Bedingungen zu kühlen und auszuschließen, die TH kontraindiziert (Tabelle 1), sollten Kliniker so schnell wie möglich mit der Kühlung beginnen und die verschiedenen Optionen in Betracht ziehen, um die Zieltemperatur zu erreichen.

Der Bedarf an anderen Verfahren wie der perkutanen Koronarintervention sollte die Abkühlung nicht verzögern, da sich die TH während der perkutanen transluminalen Koronarangioplastie als machbar und sicher erwiesen hat .

Zunächst muss ein Temperaturfühler positioniert werden. Der für die Messung der Kerntemperatur gewählte Standort ist von entscheidender Bedeutung. Der Lungenarterienkatheter ist der Goldstandard für die Kerntemperaturerkennung, aber die mit dem Verfahren verbundenen Risiken müssen berücksichtigt werden; ösophageale und Blasensonden sind weniger präzise und langsamer bei der Erkennung von Temperaturänderungen, werden jedoch aufgrund der hohen Korrelation mit der Kerntemperatur, der relativ einfachen Positionierung und der geringen Nebenwirkungen häufig verwendet.

Trommelfellsonden werden auch verwendet, insbesondere für Messungen außerhalb des Krankenhauses, sie sind schnell und einfach zu platzieren, können die Gehirntemperatur widerspiegeln, aber die Messwerte können manchmal ungenau sein.

Der beste Weg, um eine schnelle Abkühlung, Temperaturerhaltung und eine langsame und kontrollierte Wiedererwärmung zu erreichen, ist die Integration verschiedener Kühlmethoden. Die Verabreichung von kalten Flüssigkeiten in der Induktionsphase ist ein übliches, praktisches, effektives, sicheres und billiges Verfahren. Ein schneller Bolus von 20-30 ml / kg 4 ° C isotonischer Kochsalzlösung ist wirksam bei der Senkung der Temperatur und seine Verwendung wird durch mehrere Beweise in der präklinischen Umgebung wie in der Notaufnahme unterstützt .

Moderne Kühlgeräte arbeiten mit kontrollierter Rückkopplung, messen kontinuierlich die Temperatur des Patienten und ändern folglich die Temperatur der Kühlelemente (Katheter, Pads oder Decken).

Intravaskuläre Kühlgeräte ermöglichen eine enge Temperaturkontrolle, sind jedoch von Risiken und Komplikationen der zentralvenösen Katheterisierung betroffen .

Oberflächenkühlvorrichtungen ermöglichen eine gute Temperaturkontrolle, sind gut verträglich und relativ sicher wegen der seltenen Unterkühlung und des Fehlens von Gefäßkatheterisierungskomplikationen und sind nützlich für die Aufrechterhaltung der Normotermie nach dem Abkühlen . Beide Arten von Geräten stellen derzeit die beste und bevorzugte Wahl für die Wartungs- und Aufwärmzeit dar. Vorläufige Daten aus der PRINCE-Studie zeigen, dass die intranasale Kühlung machbar und effektiv ist und weitere Studien erforderlich sind, um den Nutzen für das Ergebnis zu bestätigen, wenn sie außerhalb des Krankenhauses angewendet werden .

Kostengünstige Methoden wie das Abdecken des Patienten mit Eis oder das Platzieren von Eisbeuteln auf Leiste, Hals und Achselhöhlen werden ebenfalls verwendet. Diese Techniken sind billig, aber es fehlt eine Regelung mit der Kernkörpertemperatur und setzen den Patienten einem Unterkühlungsrisiko aus, erlauben keine enge Temperaturkontrolle, erlauben keine kontrollierte Wiedererwärmung und erzeugen eine zusätzliche Arbeitsbelastung für Krankenschwestern.

Andere Methoden wie Körperhöhlenspülung, Ganzkörper-Eiswasser-Eintauchen, Kühlhelme oder extrakorporale Geräte werden aufgrund mangelnder Wirksamkeit oder höherer Risiken und Kosten / Effektivität weniger eingesetzt .