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EINFÜHRUNG

Viszerale Heterotaxie oder Heterotaxie-Syndrom (HS) ist ein Geburtsfehler, der zu einer abnormalen Strukturierung der Organe der linken rechten Achse führt. Das Herz als wichtigstes asymmetrisches Organ leidet am meisten, obwohl HS ohne angeborene Herzkrankheit (KHK) auftreten kann. Konvention, Vollständiges Spiegelbild der normalen (oder Situs inversus totalis) wird nicht als Heterotaxie betrachtet; und es ist faszinierend, dass eine vollständige Inversion der linken rechten Achse als in situs inversus totalis zu geringen oder keinen Herz- oder anderen Organanomalien führt, während in anderen Situationen von Störungen der linken rechten Achse oder HS tiefgreifende Organstörungen auftreten. Die genaue Terminologie von HS und die nosologischen Beziehungen verschiedener Störungen innerhalb von HS werden diskutiert, aber im Allgemeinen wird es als bilateral eingestuft Rechtsseitigkeit (normalerweise mit Asplenia-Syndrom) oder bilaterale Linksseitigkeit (normalerweise mit Polysplenia-Syndrom), obwohl es Überschneidungen und Unsicherheiten gibt. Der Status der Milz korreliert nicht immer mit der vermuteten Rechts- oder Linksseitigkeit, und rechte oder linke Isomerie könnten bevorzugte Begriffe sein, aber in diesem Artikel werden Asplenie und Polysplenie verwendet, um rechte Isomerie bzw. linke Isomerie zu bedeuten. Der Begriff situs mehrdeutig kann von einigen als praktisch gleichbedeutend mit HS angesehen werden, obwohl dies möglicherweise nicht allgemein akzeptabel ist. Die Konstellation typischer kardialer Befunde in Untergruppen von Patienten mit HS ist in der kardiologischen Literatur gut beschrieben. Patienten mit Asplenia haben charakteristisch gesamtanomale lungenvenöse Verbindung, unausgeglichener atrioventricularseptal Defekt, doppelter Ausgang rechter Ventrikel, Lungenatresie oder Stenose, fehlender Koronarsinus und bilaterale ‚rechte vorhofähnliche‘ Anhängsel. Patienten mit Polysplenie haben typischerweise eine inferiore Venacava (IVC) -Unterbrechung mit azygoter oder hemiazygoter Fortsetzung, atrioventrikulärem Septumdefekt(mit häufiger ausgeglichenen Ventrikeln), weniger schweren Herzfehlern und bilateralen „linken vorhofähnlichen“ Anhängseln. Die schlechte Prognose von HS-Patienten trotz chirurgischer Behandlung ist allgemein anerkannt. Mit der Operation wurde die 5-Jahres-Überlebensrate von Asplenia-Patienten von 35% und die für Polysplenia von 61% berichtet. Neuere Berichte haben Verbesserungen dieser Ergebnisse mit besseren Techniken gezeigt. Die Art der Herzerkrankung ist die wichtigste Determinante des Überlebens, aber es gibt mehrere andere Systemfaktoren, die das Leben dieser Patienten beeinflussen. Da die Eltern dieser Kinder mit KHK in der Regel den behandelnden Kardiologen für klinische Probleme und Entscheidungen konsultieren, ist eine allgemeine Einschätzung der verschiedenen Systembeteiligungen an HS gerechtfertigt.

Systemische Beteiligung an HS ist die Regel. Frühere Autopsiestudien haben bei 40-70% der Patienten mit HS eine unterschiedliche Systembeteiligung gezeigt. Zahlreiche strukturelle Abweichungen werden berichtet, obwohl einzelne Läsionen selten sind. Die meisten Defekte sind sowohl bei Asplenien als auch bei Polysplenien üblich, obwohl einige Läsionen wie Gallenatresie und extrahepatische nicht-systemische Anastomose fast immer nur bei Polysplenien auftreten.

Eine kurze Beschreibung klinisch wichtiger Missbildungen folgt:

A) Gastrointestinales System: Darmfehlrotation und Gallenatresie können schwerwiegende klinische Auswirkungen haben, obwohl Mittellinie Leber und Gallenblase, ringförmiges Pankreas, Zwölffingerdarmatresie, Agenese des dorsalen Pankreas, präduodenale Pfortader werden bei HS berichtet. Selten werden Analatresie (nur bei Asplenie) und Trachea-ösophageale Fistel gefunden.

Bei etwa 70% der HS-Patienten wird ein gewisses Maß an Darmmalrotation beobachtet, obwohl die meisten Patienten asymptomatisch sind. Eine Darmmalrotation kann bei Neugeborenen und Säuglingen zu einem Mitteldarmvolvulus führen, der zu Erbrechen der Gallenblase, blutigem Durchfall und akutem abdominalem Notfall führt. Abdominaler Ultraschall kann diagnostisch sein mit abnormaler Position der oberen Mesenterialarterie und Vene oder mit einem Abschluss des Mesenteriums an der oberen Mesenterialarterie (Whirl-Pool-Zeichen). Manchmal kann jedoch eine abdominale CT oder Laparoskopie erforderlich sein. Angesichts der hohen Prävalenz von Malrotation und der Angst vor einem Mitteldarmvolvulus, der zu einer katastrophalen Darmnekrose führt, haben sich einige für eine prophylaktische Präventivchirurgie (LADD-Operation) ausgesprochen. Andere haben es bei asymptomatischen Patienten nicht nützlich gefunden. Im Allgemeinen wird ein elektiver Eingriff zur Malrotation vorzugsweise nach dem Herzintervention durchgeführt, falls erforderlich.Diese strukturellen gastrointestinalen Defekte können auch für Fütterungsschwierigkeiten, Gedeihstörungen, wiederkehrende Aspirationen, atypische Bauchschmerzen und andere Symptome verantwortlich sein. Eine höhere zwischenstufige Mortalität bei HS-Patienten, die auf eine Fontan-Operation warten, könnte indirekt durch einige dieser Faktoren beigetragen werden. Ein Bewusstsein für diese Symptome könnte eine angemessene Untersuchung und Therapie anleiten. Bei diesen Patienten sind ein hoher Verdachtsindex und geeignete Untersuchungen erforderlich, obwohl Routineuntersuchungen auf gastrointestinale Anomalien nicht vorgeschrieben sind.

Die Gallenatresie bei Neugeborenen mit Polysplenie ist eine schwere Erkrankung, die die Prognose stark beeinflusst. Es kann bei 10% der Neugeborenen mit Polysplenie auftreten. Merkmale der obstruktiven Gelbsucht bei einem Neugeborenen mit Polysplenie sollten sofort den Verdacht auf Gallenatresie aufwerfen. Polysplenia verwandte Gallenatresie machtnur für 7-10% der Patienten mit Gallenatresie und präsentiert früher nach der Geburt. Die vorgeburtliche Diagnose einer Gallenatresie kann schwierig sein und wird durch eine zystische Fehlbildung der Gallenwege oder durch eine fehlende, kleinere oder undeutliche Gallenblase im mittleren Trimester des fetalen Echos vorgeschlagen. Einige dieser Neugeborenen haben keine schwere Herzerkrankung. Daher sollte die Möglichkeit einer Gallenatresie zu Beratungszwecken bei jedem vorgeburtlichen Echo berücksichtigt werden, das auf eine Polysplenie hindeutet, da die Prognose mit oder ohne Herzfehler schlecht ist. Eine Kasai-Operation oder Lebertransplantation kann je nach detaillierter anatomischer Beurteilung erforderlich sein. Die Behandlungsergebnisse in dieser Untergruppe ähneln denen ohne HS, wobei sich die 10-Jahres-Überlebensraten in einem Bericht 72% nähern.

Neigung zu Gallensteinen, Pankreatitis, Diabetes mellitus (aus dorsaler Agenesie der Bauchspeicheldrüse?), oder Darmverschluss kann von anderen strukturellen Anomalien auftreten. Seltene Fallberichte wie die präportale Zwölffingerdarmvene, die obstruktiven Ikterus verursacht, oder Blinddarmentzündung, die zu epigastrischen oder rechten hypochondrialen Schmerzen aufgrund eines nicht abgesenkten Anhangs führt, betonen die Bedeutung des Bewusstseins für die Beteiligung des Gastrointestinalsystems an HS. Ebenso können verwirrende Bildgebungsmuster im Umgang mit erworbenen Krankheiten oder unerwartete Befunde auf dem Operationstisch von Unachtsamen bei HS angetroffen werden.

B) Immunologisches System: Es ist bekannt, dass das Fehlen oder die Unterfunktion der Milz (trotz Polysplenie) bei Patienten mit HS machen sie anfällig für Infektionen, insbesondere mit eingekapselten Organismen. Es gibt jedoch einen überraschenden Mangel an adäquaten Daten zu diesem Thema in HS und seinem Management. Die Empfehlungen basieren auf Extrapolationen von erworbenen asplenischen Patienten und sind möglicherweise nicht direkt vergleichbar. Frühe Studien deuteten darauf hin, dass bei Asplenia-Patienten das Risiko, an Infektionen zu sterben, höher war als bei Herzerkrankungen, und empfahlen eine lebenslange Antibiotikaprophylaxe für sie. Nachfolgende Follow-up-Studien bei operierten Patienten haben die Infektion entweder nicht als Hauptrisikofaktor für den Tod kommentiert oder bei einer geringeren Anzahl von Patienten festgestellt. Neuere retrospektive Studien haben Sepsis bei fast 20% der Patienten über 2 Jahre gefunden, und dies ist fast doppelt so hoch wie die Infektionsraten bei Kindern mit vergleichbarer Herzerkrankung, aber ohne HS. Ein höheres Risiko für nosokomiale Sepsis wurde in einer, aber nicht in einer anderen Studie gefunden.

Aus praktischer Sicht sind folgende Punkte wichtig:

• Die Infektionsrisiken hängen von der Qualität und Quantität der verfügbaren Milz ab. Daher könnten die Risiken bei Patienten mit Polysplenie geringer sein, obwohl auch bei ihnen eine tödliche Sepsis auftritt.

  • Das Vorhandensein von Howell Jolly-Körpern weist möglicherweise auf die Anfälligkeit für Infektionen hin. Der Pocked-Erythrozyten-Test (PIT-Test) durch Interferenzmikroskopie ist empfindlicher. Eine PIT-Anzahl von >3,8 % weist auf eine Milzunterfunktion hin (<2% ist normal).

  • Das Risiko einer überwältigenden Sepsis ist bei jungen Säuglingen am höchsten und nimmt möglicherweise mit zunehmendem Alter ab, obwohl keine systematischen Daten verfügbar sind.

  • Die Sterblichkeitsraten der überwältigenden Sepsis sind trotz des Einsatzes von Antibiotika hoch (40-50%), und einige der gemeldeten Patienten erhielten auch prophylaktische Antibiotika. Dies deutet wahrscheinlich darauf hin, dass Sepsis früher erkannt werden sollte, und unterstreicht die Notwendigkeit einer Patientenaufklärung.

  • Säuglinge unter 6 Monaten scheinen anfälliger für gramnegative Organismen zu sein, und ältere Kinder könnten zusätzlich zu den bekannten Kapselmikroben anfällig für ungewöhnliche Organismen wie Babesia, Capnocytophaga sein. Eine Infektion mit Capnocytophaga kann durch Bisse oder Kratzer von Hunden oder Katzen verursacht werden, und die Patienten sollten entsprechend beraten werden. Ob Malaria bei hyposplenischen Patienten schwerer ist als bei normalen Patienten, wurde nicht bestätigt.

Prophylaktische Antibiotika und Impfung : Es wird empfohlen, asplenische Patienten mit täglichem prophylaktischem Penicillin (oder Erythromycin oder Amoxicillin) zu behandeln. Neugeborenen und Säuglingen kann Trimethoprim-Sulfamethoxazol bis zu einem Alter von 6 Monaten verabreicht werden. Die empfohlene Dauer der Antibiotikaprophylaxe variiert von bis zu 5 Jahren, 16 Jahren oder lebenslang. Obwohl theoretisch attraktiv, wurde der Nutzen von Antibiotika in diesem Umfeld nicht rigoros getestet. Es erscheint sinnvoll, prophylaktische Antibiotika bis zum Alter von 5 Jahren zu verabreichen. Die Aufklärung der Patienten, die frühzeitige Einführung von Antibiotika zur Behandlung bei Anzeichen einer Sepsis und die Impfung können bei der Verhinderung einer überwältigenden Sepsis wichtiger sein als lebenslange Antibiotika.

Impfung: Das routinemäßige Impfprotokoll wie für andere Neugeborene wird für HS-Patienten befolgt. Darüber hinaus wird ein 23-wertiger Pneumokokken-Polysaccharidimpfstoff (PPV-23) über das Alter von 2 Jahren hinaus verabreicht. Die Antikörperantwort bei Kindern unter 2 Jahren ist mit diesem Impfstoff nicht gut, aber in den ersten 2 Jahren kann ein heptavalenter Konjugatimpfstoff (PPV7) verabreicht werden. Eine wiederholte Dosis einmal nach 3 Jahren bei Kindern <10 Jahre oder nach 5 Jahren bei älteren Kindern wird empfohlen. Die wiederholten Booster-Dosierungen werden darüber hinaus nicht empfohlen. Eine Dosis H-Influenza-B-Impfstoff wird nach 2 Monaten verabreicht. Saisonale Influenza-, Varizellen-, Salmonellen- und Meningokokken-Impfstoffe können gemäß dem lokalen Zeitplan in Absprache mit dem Kinderarzt in Betracht gezogen werden. Ob Impfpläne in tropischen Ländern anders sein sollten, ist nicht klar.

C) Urogenitalsystem: Eine hohe Prävalenz von Anomalien des Urogenitalsystems (26%) wurde in einer Autopsiestudie von HS berichtet. Hufeisenniere, hypoplastische, dysplastische oder fehlende Niere und Harnleiter-Obnormalitäten wurden beobachtet. Diese Anomalien können sie für Harnwegsinfektionen, pelviuretale Obstruktion oder Nephrolithiasis prädisponieren. Die einseitige hypoplastische Niere kann in Zukunft Bluthochdruck verursachen oder die Nierenfunktion beeinträchtigen. Die Auswirkungen dieser Anomalien des Urogenitalsystems könnten bei längerem Überleben der Patienten deutlicher werden. Bilateraler Kryptorchismus ist ein weiteres klinisch wichtiges Problem bei HS.

D) Atmungssystem: Sinopulmonale Infektionen, Bronchiektasen sind beim Kartagener-Syndrom bekannt, das auf primäre Ziliendyskinesien oder die Funktionsstörung der beweglichen Zilien zurückzuführen ist. In ähnlicher Weise wird kürzlich eine ziliäre Dysfunktion erkannt, die zu postoperativen Lungenkomplikationen bei Patienten mit HS führt. Unerkannte ziliäre Dysfunktion könnte dazu beitragen schlechte Sekretionsclearance, Atelektase und wiederkehrende Brustinfektionen bei HS-Patienten. Patienten mit einer solchen Dysfunktion benötigen möglicherweise eine kräftige Physiotherapie und können sich mit B-Agonisten verbessern. Unerkannte ziliäre Dysfunktion könnte die Ursache für Atemnot bei einigen Neugeborenen mit nicht diagnostiziertem HS sein.

Es ist mutmaßlich, ob das Vorhandensein bilateraler rechtsseitiger oder bilateraler linksseitiger Lungen die konventionelle Neigung der Aspiration zum rechten Bronchus oder die Vorliebe für einen Kollaps im linken Bronchus verändert.

E) Zentrales Nervensystem: Das Vorhandensein einer Lateralisierung im Zentralnervensystem ist nicht intuitiv offensichtlich, scheint aber bei Menschen mit Situs inversuss zu existieren. ZNS-Anomalien werden auch bei HS festgestellt, einschließlich Hydrocephalus, fehlendem Corpus callosum, Holonprosencephalie, Meningomyelokoele usw. Die klinischen Auswirkungen von Hirnanomalien bei HS sind nicht klar. Bei der Nachsorge nach der Operation ähnelt der Funktionsstatus von Patienten mit HS dem anderer Patienten, was möglicherweise auf eine ähnliche Gehirnfunktion hindeutet. Es kann relevant sein, dass eine höhere Prävalenz von Legasthenie bei Menschen mit primärer Ziliardyskinesie berichtet wird. Eine ähnliche Situation könnte in HS bestehen, aber dies muss untersucht werden.

F) Thromboembolie: Thromboembolie erschwert 3-20% der Patienten mit Fontan-Operation. Ob Thromboembolien bei Patienten mit HS häufiger auftreten, wurde nicht systematisch untersucht. Es ist merkwürdig, dass trotz klarer Hinweise auf eine Unterfunktion der Milz bei HS die Thrombozytenzahl oder -funktionen bei diesen Patienten bis vor kurzem nicht untersucht wurden. In einer Studie wurden höhere Thrombozytenzahlen und höhere Thromboembolie-Chancen bei HS-Patienten (28%) im Vergleich zu Nicht-HS-Patienten (10%) festgestellt. Eine stärkere Thrombozytenaggregationshemmung oder Antikoagulation könnte bei diesen Patienten wünschenswert sein, aber weitere Studien sind gerechtfertigt.G) Venöse Anomalien: Es ist bekannt, dass Patienten mit Polysplenie eine höhere Wahrscheinlichkeit für eine extrahepatische portokavale Kommunikation (Abernethische Missbildungen) haben, die für eine idiopathische pulmonale arterielle Hypertonie oder eine diffuse pulmonale arteriovenöse Fistel verantwortlich sein könnte, die eine Zyanose verursacht. In einer Studie mit 58 Patienten mit abernethischen Missbildungen hatten 9% Polysplenie. Die meisten dieser Patienten hatten keine signifikante Herzerkrankung. Bei einem Patienten mit unterbrochener IVC und Zyanose durch Lungenfisteln oder pulmonale arterielle Hypertonie sollten immer die Möglichkeiten von extrahepatischen portokavalen Shunts in Betracht gezogen werden. Das Schließen des Shunts führt häufig zur Auflösung von Zyanose oder pulmonaler Hypertonie. Die Bedeutung eines hepatischen Faktors bei der Entstehung von PAVF ist bekannt, und das Auftreten von Zyanose im Follow-up des Kawashima-Verfahrens (univentrikuläre Reparatur mit unterbrochener IVC, die Lebervenen ausschließt Blut in die Lunge) ist bekannt. Das Vorhandensein von extra hepatischen portokavalen Shunts bei diesen Patienten kann eine echte Falle sein, und die Zyanose kann nur auf einen Mangel an lebervenöser Aufnahme in den Kreislauf zurückzuführen sein. Der Einbau von Lebervenen in den Fontan-Kreislauf (oder Kawashima-Kreislauf) sollte angesichts der hohen Prävalenz von PAVF bei diesen Patienten Routine sein. Manchmal können die Anomalien der Lebervenen dies technisch schwierig machen. PAVF kann auch bei postoperativen Fontan-Patienten auftreten, da Leberblut nur in eine Lunge fließt, und dies ist weniger bekannt; Eine solche Situation könnte bei HS-Patienten aufgrund von Lebervenenanomalien wahrscheinlicher sein, obwohl sie aus technischen Gründen bei anderen auftreten kann.

Unterbrochene IVC mit azygoter (oder hemiazygoter Fortsetzung) kann gelegentlich den Unachtsamen im Katheterlabor verwirren oder unerwartete Fehler im Operationssaal verursachen. Manchmal kann eine unterbrochene IVC die einzige Manifestation von HS und Polysplenie (und selten Asplenie) sein und nicht von anderen Herzerkrankungen begleitet sein.

Ob dies zu einem hämodynamischen Nachteil führt, ist nicht klar, aber unter bestimmten Umständen kann es zu einer venösen Stase kommen, wie die Berichte über tiefe Venenthrombosen bei einigen Patienten mit unterbrochener IVC und ohne andere prädisponierende Faktoren nahelegen. Diese Möglichkeit sollte bei jungen Patienten mit Venenthrombose ausgeschlossen werden. Der hämodynamische Nachteil könnte dazu beitragen schlechtere Ergebnisse der Kawashima-Operation zusätzlich zu PAVF bei diesen Patienten, aber dies wurde nicht formal untersucht.

H) Ziliäre Dysfunktion: Es gibt sehr bedeutende Fortschritte im Verständnis der Pathogenese von HS aus genetischen und tierexperimentellen Studien. Es scheint eine große genetische Komponente in der Ätiogenese von HS zu geben, und autosomal dominant, autosomal rezessiv, und X-chromosomale Übertragungen werden beschrieben, obwohl die meisten Vorkommen sporadisch sind. Die beteiligten Gene sind für die Funktionen der Zilien in der Embryogenese verantwortlich, daher kann HS als eine Form der Ziliopathie angesehen werden. Daher ist es nicht verwunderlich, dass 5,6% der Patienten mit primärer Ziliardyskinesie Merkmale von HS aufwiesen. Die ziliäre Dysfunktion während der Embryogenese ist wahrscheinlich die Ursache für schwere angeborene Herzfehlbildungen. Die am besten charakterisierten Gene in der Pathogenese von HS umfassen ZIC3 in X-HS, Nodal, LEFTY, PITX2 und andere Gene der TGF-B-Familie in der Knotensignalkaskade. Klinische Gentests sind für einige dieser Gene für die Prävention von Rezidiven zur Verfügung. Im Allgemeinen sind die Rezidivraten bei HS höher als bei anderen angeborenen Herzerkrankungen. Es ist verlockend zu spekulieren, dass eine ziliäre Dysfunktion eine Rolle bei der schlecht verstandenen Leberfibrose spielen könnte, die bei postoperativen Fontan-Patienten auftritt, da die angeborene Leberfibrose eine Manifestation der Ciliopathie ist. Ob ziliäre ZNS-Dysfunktion oder Subfertilität bei HS auftritt, muss noch untersucht werden.

Zusammenfassend treten bei HS weit verbreitete Veränderungen in Form und Funktion in verschiedenen Organen auf. Ein besseres Verständnis der verschiedenen Systeme Beteiligung an HS und ihre Auswirkungen sind für ein umfassendes klinisches Management von Patienten mit komplexen angeborenen Herzfehlern und HS erforderlich.