Pharmakologie und Toxikologie: Behandlung von Giften – Methanolvergiftung

Hat dieser Patient eine Methanolvergiftung?

Beschreibung des Problems

Methanol ist ein hochgiftiger Alkohol, der in einer Vielzahl kommerzieller Produkte enthalten ist, darunter Frostschutzmittel, Scheibenwischerflüssigkeit, einige Rennwagenkraftstoffe, Farbverdünner und feste Brennstoffe in Dosen, um Lebensmittel warm zu halten. Im Jahr 2009 gab es 10 gemeldete Todesfälle durch Methanolexpositionen von 1958 (Abbildung 1). Die geschätzte minimale tödliche Dosis für Erwachsene beträgt ungefähr 15 – 30 ml. Es gibt auch Berichte über Patienten, die eine Einnahme von mehr als 400 ml ohne Folgeerscheinungen überlebt haben.

Abbildung 1.

Anzeichen und Symptome

Abbildung 2 listet die wichtigen Befunde bei der Methanolvergiftung auf. Die meisten klinischen Wirkungen einer Methanolvergiftung sind auf die Ansammlung von Formiat zurückzuführen. Bevor es metabolisiert wird, besteht die Hauptwirkung von Methanol darin, eine Depression des Zentralnervensystems zu verursachen. Dies ist von kurzer Dauer und wird von einer Latenzzeit gefolgt. Die Latenzzeit, die 14 bis 18 Stunden dauert, ist auf die Zeit zurückzuführen, die Alkoholdehydrogenase benötigt, um Methanol zu Formiat zu metabolisieren und um Formiat anzusammeln. Die Latenzzeit wird bei gleichzeitiger Einnahme von Ethanol oder bei Behandlung mit Fomepizol verlängert.

Abbildung 2.

Auf die Latenzzeit folgen eine Reihe systemischer Befunde, da sich Formiat ansammelt. Die Prognose bei Methanolvergiftung hängt vom Vorhandensein der Auswirkungen der Formiatakkumulation ab, und Patienten mit schwerer Azidose, Anfall oder Koma aufgrund des Formiats weisen eine erhöhte Mortalität auf im Vergleich zu Patienten ohne diese Anzeichen bei der Präsentation. Metabolische Azidose kann schwerwiegend sein und einen pH-Wert < 7.Es wurde festgestellt, dass 0 der stärkste Prädiktor für die Mortalität ist. Patienten mit einem pH < 7.0 haben die 20-fache Mortalität im Vergleich zu Patienten mit pH > 7.0.

Effekte des Zentralnervensystems (ZNS) in diesem Stadium können Kopfschmerzen, Lethargie, Krämpfe, Delirium und Koma sein. Autopsiestudien von Patienten, die an einer Methanolvergiftung sterben, zeigen, dass das zentrale Nervensystem sehr anfällig für die toxische Wirkung von Methanol ist. Pathologische Veränderungen, die bei der Autopsie festgestellt wurden, umfassten Hirnödeme, Hirnblutungen und hämorrhagische Nekrosen wurden bei einer Mehrheit der Patienten gefunden. Patienten mit Krampfanfällen oder Koma haben eine über 10-fache Mortalität als Patienten ohne diese Symptome. Serummethanolspiegel haben einen sehr geringen prognostischen Wert für dauerhafte visuelle Veränderungen oder den Tod.

Der größte Teil der langfristigen Morbidität aufgrund einer Methanolvergiftung hängt mit der toxischen Wirkung auf die Netzhaut und das ZNS zusammen. Diese pathologischen Veränderungen neigen dazu, lange nach der toxischen Einnahme bestehen zu bleiben. Augenbefunde können prominent sein und können Photophobie, zentrales Skotom, Gesichtsfelddefekte, feste Pupillen und Schwierigkeiten bei der Lichtanpassung umfassen. Es hat sich auch gezeigt, dass eine Pupillenfunktionsstörung ein starker Prädiktor für die Mortalität ist.

Die ZNS-Effekte können bilaterale hämorrhagische Nekrose des Putamens mit Blindheit, Koma oder Tod umfassen. Ein plötzlicher Tod ist aufgrund eines Hirnödems nach einer Blutung aufgetreten, und eine Reihe von Autoren haben vorgeschlagen, dass Heparin, das bei der Dialyse verwendet wird, dieses Risiko erhöhen kann. Patienten, die überleben, können ein Parkinson-ähnliches Syndrom oder eine Polyneuropathie als späte Folge der Intoxikation entwickeln, und diese Folgen der Intoxikation werden wahrscheinlich langfristig anhalten. Andere systemische Befunde können Übelkeit, Erbrechen, Diaphorese und Bauchschmerzen sein. Die Bauchschmerzen können auf Pankreatitis zurückzuführen sein.

Welche Tests sind durchzuführen?

Laboranomalien

Fundoskopische Anzeichen können Hyperämie, Bandscheibenödem und Optikusatrophie sein. Die Augenbefunde sind auf die direkte zytotoxische Wirkung von Formiat auf die Netzhaut zurückzuführen

Anionenlücke

Die auffälligste Laboranomalie bei der Methanolintoxikation ist eine Anionenlückenazidose. Die Azidose beruht auf der Akkumulation von Formiat aus dem Metabolismus von Methanol und einer Erhöhung der Laktatproduktion (siehe Abbildung 3). Wie oben erwähnt, deutet eine schwere Azidose (d. H. pH < 7.0) auf eine späte Präsentation einer potenziell tödlichen Einnahme hin und ist der stärkste Prädiktor für die Mortalität. Ein Patient, der früh nach einer Einnahme oder später nach einer gleichzeitigen Einnahme von Ethanol auftritt, kann eine geringe oder keine Azidose haben, was die Diagnose einer Methanolvergiftung erheblich erschwert. Dieselben Patienten profitieren am meisten von der Alkoholdehydrogenase-Hemmung, da das aufgenommene Methanol noch zu Formiat metabolisiert werden muss, um seine toxische Wirkung zu entfalten. Diese Patienten haben tendenziell eine viel bessere Prognose.

Abbildung 3.

Osmolare Lücke

Methanol erzeugt auch eine osmolare Lücke. Ein Serumspiegel von 32 mg / dl erhöht die gemessene Serumosmolarität um 10 mOsm / kg und der Serummethanolspiegel kann durch Multiplikation der osmolaren Lücke mit 3,2 geschätzt werden (Abbildung 4). Ein hoher Serummethanolspiegel sollte daher eine Lücke zwischen der berechneten Serumosmolarität und der gemessenen Osmolarität durch Gefrierpunkterniedrigung verursachen.

Patienten mit Methanolvergiftung können jedoch eine normale Lücke aufweisen (< 10 mOsm/kg), wenn sie spät nach der Einnahme auftreten und das Methanol in Formiat umgewandelt wurde. Formiat trägt nicht zur Serumosmolarität bei, da es durch Natrium ausgeglichen wird, das in der berechneten Osmolarität enthalten ist. Aus diesem Grund sollte die Osmolaritätslücke verwendet werden, um die Diagnose einer Methanolvergiftung zu unterstützen, sie ist jedoch nicht empfindlich genug, um eine Vergiftung auszuschließen, wenn keine Lücke besteht.

Abbildung 4.

Wie sollten Patienten mit Methanolvergiftung behandelt werden?

Diagnose

Abschätzung der Serumspiegel bei Methanolvergiftung

Wie oben diskutiert, erzeugen die Alkohole eine osmolare Lücke, wenn sie in signifikanten Mengen im Serum vorhanden sind. Obwohl bei seiner Verwendung einige Vorsichtsmaßnahmen zu beachten sind, kann die osmolare Lücke verwendet werden, um die Serumkonzentration der Alkohole abzuschätzen. Wenn man bedenkt, dass die osmolare Lücke aufgrund von Variationen der normalen Lücke in der Allgemeinbevölkerung eine relativ geringe Spezifität und Sensitivität für den Nachweis einer Alkoholintoxikation aufweisen kann, kann dies hilfreich sein, um die Serumspiegel des Rauschmittels schnell abzuschätzen. Es sollte nicht als einziges Kriterium für die Entscheidung über eine Behandlungsstrategie im Falle einer möglichen Intoxikation mit einem der Alkohole verwendet werden, aber es kann nützlich sein, wenn andere klinische Daten die Diagnose unterstützen Abbildung 4 beschreibt die Verwendung der osmolaren Lücke zur Schätzung des Serumspiegels des Alkohols intoxicant. Es wäre zu erwarten, dass eine Erhöhung der osmolaren Lücke von 10 mOsm / l durch eine Konzentration des in der Tabelle aufgeführten Arzneimittels verursacht wird. Wenn zum Beispiel Methanol eine Vergrößerung der osmolaren Lücke von 10 mOsm / l verursachen würde, dann wäre die erwartete Konzentration von Methanol 32 mg / dl. Zur Abschätzung der Konzentration des aufgeführten Mittels wird die osmolare Lücke geteilt durch 10 mit dem in der Tabelle für den spezifischen Alkohol aufgeführten Faktor multipliziert.

Es ist wichtig zu bedenken, dass eine geringe Lücke nicht immer ein geringes Vergiftungsrisiko bedeutet. Erstens unterschätzt die Lücke die Serumspiegel bei einigen Menschen, die mit einer niedrigen Serumosmolarität beginnen. Zweitens sinkt die Lücke, wenn der Alkohol metabolisiert wird, und im Fall von Ethylenglykol und Methanol sind die Metaboliten toxisch, und daher kann ein Patient mit einer geringen Lücke immer noch eine Indikation für eine aggressive Therapie einschließlich Dialyse haben.

Notfallmanagement

Unterstützende Behandlung

Unterstützende Behandlung Formethanolvergiftung umfasst Atemwegsschutz, Kreislaufunterstützung, Korrektur von Stoffwechselstörungen und Kontrolle von Anfällen.Bicarbonat ist indiziert für Patienten mit einem pH-Wert < 7.3. Der Gebrauch offolate ist nicht rigoros in den Menschen studiert worden, aber ist toincrease der Metabolismus des Formiats zum Kohlendioxyd und zum Wasser in den Tieren gezeigt worden. Es kann als intravenöse Dosis 50 mg alle 4 Stunden für 5doses dann einmal täglich gegeben werden. Symptomatische Patienten sollten eine Dosis von1 mg/kg Folinsäure intravenös.

Bicarbonat-Therapie

Intravenöse Flüssigkeiten auf Bicarbonat-Basis sollten allen Patienten mit Azidose aufgrund einer Methanolvergiftung verabreicht werden, es sei denn, es besteht eine Kontraindikation für das Volumen. Die Verwendung von Flüssigkeiten auf Bikarbonatbasis kann Patienten auf zwei Arten helfen. Häufig weisen die Patienten einen gewissen Grad an Volumenmangel auf, und der Volumenersatz trägt zur Aufrechterhaltung der Nierenfunktion bei und ermöglicht die renale Clearance von Methanol und Formiat. Bicarbonat ist auch für Patienten mit pH < 7.3 indiziert, um die Azidose zu korrigieren.

Die Korrektur der Azidose verringert das Verhältnis von Ameisensäure zu Formiat. Ameisensäure hat wahrscheinlich die größere toxische Wirkung auf die mitochondriale Cytochromoxidase als Formiat. Daher trägt bei einer Azidose das erhöhte Verhältnis von Ameisensäure zu Folsäure zum Abfall des Serum-pH-Werts bei, indem die Laktatproduktion gefördert wird. Im Vergleich zu Formiat hat Ameisensäure aufgrund ihrer Fähigkeit, die Zellmembran zu durchqueren, auch eine größere toxische Wirkung auf das ZNS und das Augengewebe. Einige Studien haben eine Korrelation zwischen der Verbesserung der Augen- und ZNS-Toxizität und der Korrektur der Azidose bei Methanolvergiftung festgestellt.

Behandlung

Ethanol

Ethanol wird seit 50 Jahren als Inhibitor der Alkoholdehydrogenase bei Methanolvergiftung eingesetzt, ist jedoch von der FDA nicht zugelassen. Die Standardbeladungsdosis von Ethanol beträgt 0, 6 g / kg, gefolgt von einer konstanten Infusion, um den Ethanolspiegel im Blut zwischen 100 und 200 mg / dl zu halten. Die durchschnittliche Erhaltungsdosis von Ethanol beträgt 100 mg / kg / h, ist jedoch bei Alkoholikern signifikant höher und muss auch während der Dialyse erhöht werden. Der Ethanolspiegel im Blut sollte alle 1 – 2 Stunden überprüft werden, bis ein Steady State erreicht ist, und dann alle 2 bis 4 Stunden (Abbildung 6). Zu den möglichen Nebenwirkungen von Ethanol gehören Depressionen des Zentralnervensystems, Hypoglykämie, Atemdepression und Aspiration.

Abbildung 5.

Figure 6.

Fomepizole

Fomepizole should be given at a loading dose of 15 mg/kg followed by 10 mg/kg every 12 hours for 48 hours. After 48 hours, the dose should be increased to 15 mg/kg every 12 hours. Fomepizol sollte so lange angewendet werden, bis der Serumalkoholspiegel < 20 mg / dl beträgt und der Patient asymptomatisch mit einem normalen Serum-pH-Wert ist. Fomepizol wird durch Dialyse entfernt und muss daher während der Dialyse alle 4 Stunden dosiert werden (Abbildung 7).

Schlussfolgerungen

Abbildung 7.

Hemmung der Alkoholdehydrogenase – Ethanol und Fomepizol

Das Hauptziel der Behandlung der Methanolvergiftung ist die Begrenzung der Akkumulation Vonameisensäureester. Dies wird durch Hemmung der Alkoholdehydrogenase mit erreichtentweder Ethanol oder Fomepizol. Es wurde gezeigt, dass beide den Stoffwechsel von Methanol zu Formiat verlangsamen. Eines dieser beiden Gegenmittel sollte seinso bald wie möglich verwendet, um die Produktion von Formiat zu verhindern.Indikationen für die Verwendung von Ethanol oder Fomepizol sind ein Serumlevel > 20 mg/ dl, eine hohe osmolare Lücke nach Einnahme von Methanol oder einhoher Index des Verdachts auf Methanolintoxikation bei einem kritisch Krankenpatienten (Abbildung 5).

Die Dosis beider Inhibitoren der Alkoholdehydrogenase muss während der Dialyse erhöht werden.

Fomepizol kann das bevorzugte Gegenmittel bei Methanolvergiftung sein, da es nicht befolgt werden muss, weniger Nebenwirkungen hat, keine weitere Sedierung verursacht und ein viel einfacheres Dosierungsschema sowohl mit als auch ohne gleichzeitige Dialyse aufweist. Schließlich müssen einige mit Fomepizol behandelte Patienten aufgrund des geringen Nebenwirkungsprofils möglicherweise nicht auf einer Intensivstation beobachtet werden, wenn sie ansonsten ohne signifikante Azidose stabil sind. Andere Studien haben einen Anstieg der Kosten bei der Verwendung von Fomepizol festgestellt und empfehlen die Verwendung von Ethanol, wenn möglich. Mit jedem Antidot sollte die Behandlung fortgesetzt werden, bis der Methanolspiegel nicht mehr nachweisbar ist oder sowohl die Symptome als auch die Azidose abgeklungen sind und der Spiegel < 20 mg/ dl beträgt.

Hämodialyse

Methanol wie die übrigen Alkohole (z. B. Ethylalkohol, Ethylenglykol und Isopropylalkohol) weisen alle Arzneimitteleigenschaften auf, die eine schnelle Entfernung mit Hämodialyse ermöglichen. Sie alle haben niedrige Molekulargewichte, sind hydrophil, haben eine kleine Vd und gleichen sich schnell mit dem intravaskulären Raum aus. Die Arzneimitteleigenschaften dieser Verbindungen sind in Abbildung 8 aufgeführt. Ethanoltoxizität erfordert normalerweise keine Hämodialyse, da sich die meisten Patienten allein mit unterstützenden Maßnahmen erholen.

Abbildung 8.

Schätzung der Dialysezeit

Wie alle Alkohole hat Methanol eine kleine Vd und ein schnelles Gleichgewicht mit dem Gefäßraum.

Die Elimination aller Alkohole folgt der Formel für die Kinetik erster Ordnung:

C1/C0 = e-kt/V

Wenn wir eine Endkonzentration C1 bestimmen, die wir erreichen wollen, können wir für die Zeit, die für die Dialyse erforderlich ist, um diese Endkonzentration zu erreichen, lösen:

t (min) = – ln(C1 / C0) x Vd(L) / k (L/ min)

Als Beispiel, wenn ein 100 kg schwerer Mann hat eine orale Aufnahme mit einem Gehalt von 80 mg / dl und wir möchten eine Dialyse mit einer Membran durchführen, die ein k = 0, 3 L / min liefern kann, bis sein Gehalt weniger als 20 mg / dl beträgt dann

t = – ln ( 20/80) 60 L / 0.3 L/ min = 277 min = 4 Stunden 37 min

Es ist wichtig zu beachten, dass diese Schätzung die endogene Clearance des Alkohols nicht berücksichtigt und daher die benötigte Zeit überschätzt, wenn der Patient eine signifikante renale Clearance hat.

Indikationen

Die Hämodialyse entfernt sowohl Methanol als auch Ameisensäure effizient und hilft, die bei einer Methanolvergiftung beobachtete Azidose zu korrigieren. Es sollte bei jedem Patienten mit schwerer Azidose oder anderen refraktären Stoffwechselstörungen, hohen Formiatspiegeln, Krampfanfällen, visuellen Veränderungen, funduskopischen Anomalien oder mentalen Statusänderungen in Betracht gezogen werden (Abbildung 9). Die traditionelle Indikation für die Dialyse war ein Methanolspiegel > 50 mg/dl. Mit der Verfügbarkeit von Fomepizol, einem im Vergleich zu Ethanol weniger toxischen Gegenmittel, und da der Serummethanolspiegel nicht mit dauerhaften visuellen Veränderungen oder dem Tod in Verbindung gebracht wurde, haben einige Autoren argumentiert, dass ein hoher Methanolspiegel allein keine Indikation mehr ist für die Dialyse, wenn keine andere Indikation für die Dialyse vorliegt. Die Unterbrechung der Dialyse bei Patienten mit hohem Methanolspiegel sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

Abbildung 9.

Hämodialyse kann die Aufrechterhaltung eines ausreichenden Ethanolspiegels behindern, und eine Reihe von Autoren haben die Verwendung von mit Ethanol angereicherten Dialysatlösungen beschrieben. Die Hämodialyse sollte fortgesetzt werden, bis der Serumalkoholspiegel nicht mehr nachweisbar ist oder der Patient einen normalen Serum-pH-Wert und einen Spiegel von < 20 mg / dl aufweist. Wenn eine schnelle Methode zur Bestimmung des Methanolspiegels nicht verfügbar ist, kann der osmolare Spalt als Ersatzpegel verwendet werden, und in diesem Fall sollte eine Dialyse durchgeführt werden, bis der Spalt auf den Normalwert abfällt.

Bei sehr hohen Methanolwerten, die mit hocheffizienter Dialyse behandelt werden, kann es zu einem kleinen Rückprall kommen (< 20 mg/dl). Aus diesem Grund sollte der Alkoholdehydrogenase-Inhibitor nach Beendigung der Dialyse einige Stunden fortgesetzt und der Methanolspiegel erneut überprüft werden. Ein Beispiel für die ungefähre Berechnung der erforderlichen Dialysezeit finden Sie oben unter Schätzen der Dialysezeit bei Alkoholintoxikation.

1. Der Patient erhält Fomepizol.

2. Der Patient ist klinisch stabil, wach und aufmerksam.

3. Der Patient hat eine normale Nierenfunktion.

4. Die Serumbicarbonat- und Anionenlücke ist normal.

5. Es gibt keine Hinweise auf Endorganschäden wie visuelle oder fundiskopische Veränderungen.

Patienten mit einem hohen Methanolspiegel, die nicht mit Dialyse behandelt werden, sollten engmaschig auf die Entwicklung von Azidose oder Sehstörungen überwacht werden, die auf die Notwendigkeit einer dringenden Dialyse hinweisen.

Details zur Dialyseverordnung

Clearance-Konstanten mit hocheffizienten Membranen lagen sowohl für Formiat als auch für Methanol bei bis zu 250 ml/ min. Die Dosis von Ethanol und Fomepizol muss während der Hämodialyse erhöht werden.

Komplikationen

Es gibt einige wichtige mögliche Komplikationen der Hämodialyse bei Methanolvergiftung. Die drastischste Komplikation ist eine Gehirnblutung. Dieses Risiko kann auf die Kombination der bilateralen zerebralen Ischämie der Basalganglien zurückzuführen sein, die durch Formiattoxizität und die Verwendung von Heparin während der Dialyse entstehen kann. Es ist nicht klar, ob die Vermeidung von Heparin während der Dialyse das Risiko einer Gehirnblutung verringern würde, aber Vorsicht ist geboten bei der Verwendung von Heparin bei Methanolvergiftung.

Hypophosphatämie ist eine ziemlich häufige Komplikation einer verlängerten Hämodialyse bei Methanolvergiftung. Phosphat kann peripher verabreicht werden oder es kann ein phosphatangereichertes Dialysat verwendet werden. Wie oben erwähnt, kann die Hämodialyse zu unzureichenden Alkoholdehydrogenase-Inhibitorspiegeln führen, wenn die Dosis des Antidots während der Therapie nicht erhöht wird.

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