Ihre Broadway-Theaterpause kam 1985, als sie in der Hauptrolle (neben Matthew Broderick) in der Neil Simon spielen Biloxi Blues. (Sie spielte auch mit Broderick in der 1988-Filmversion dieses Stücks).Sie spielte eine Rolle in einer Episode („Death and the Lady“) der Fernsehserie Miami Vice (die am 16.Oktober 1987 ausgestrahlt wurde) und nahm mehrere andere kleine Rollen in Film- und Fernseharbeiten an. Anschließend kehrte sie in a Revival of Our Town zum Broadway zurück; Ihre Darstellung von Emily brachte ihr eine Tony Award-Nominierung ein. Sie erschien dann als Pee-wee Hermans (Paul Reubens) Verlobte, Winnie Johnston, in der 1988 Veröffentlichung von Big Top Pee-wee. Sie spielte 1989 eine Nebenrolle in „Dead Bang“, einem Cop-Thriller mit Don Johnson.
1990 spielte sie Paula in Awakenings mit Robert De Niro und Robin Williams. Sie erschien auch in den 1990er Filmen Downtown, mit Anthony Edwards und Forest Whitaker, und Kindergarten Cop, neben Arnold Schwarzenegger, spielt einen Lehrer, versteckt sich mit ihrem Sohn Dominic von ihrem kriminellen Drogenhandel Ehemann Cullen Crisp (Richard Tyson).Anschließend trat sie in einer Reihe anderer Kinofilme auf, insbesondere als Edna Purviance in Chaplin und mit Tim Daly als Margaret „Maggie“ Harwood in Peter Yates ‚Film Year Of The Comet, beide 1992, und im folgenden Jahr trat sie als Liebesinteresse von Al Pacinos Charakter in Carlitos Weg auf.Miller spielte 1990 als Tochter des Charakters von Marlon Brando in The Freshman , wieder gegenüber Matthew Broderick, und als Anwalt und Stieftochter des Charakters von Gregory Peck in 1991’s Other People’s Money. Sie trat als Margo Lane in The Shadow mit Alec Baldwin sowie in dem Film Miles from Home unter der Regie von Gary Sinise auf.Sie hatte die Hauptrolle in der Big-Budget-Kreatur-Funktion The Relic (1997) als Dr. Margo Green. 1998 porträtierte sie Barbara Henry in Ruby Bridges, einem Fernsehfilm der Disney Company über Ruby Bridges, den ersten schwarzen Schüler, der eine rein weiße Grundschule in New Orleans besuchte. Im Jahr 2000 spielte sie die skandalöse Lehrerin Mary Kay Letourneau in der TV-Version von a true Story, All-American Girl: The Mary Kay Letourneau Story.
Im Jahr 2002 spielte Miller in dem Film Dead in a Heartbeat und in einer zweiteiligen Episode von A&Es Serie A Nero Wolfe Mystery. Ihr Film Funny Money wurde 2005 zum Top-Film des Sarasota Film Festival gewählt. Sie erschien in der Fox-Serie Vanished für sechs Folgen und spielte die Ex-Frau eines US-Senators, dessen Frau auf mysteriöse Weise verschwunden ist. Ihre Komödie Blonde Ambition von 2007 mit Jessica Simpson und Luke Wilson, die als brillanter & Kultfilm für ihr Schreiben und für die vielen Referenzen gilt, die sie hat. Sie gastierte als Fran auf Desperate Housewives.Miller erschien in dem Horrorfilm The Messengers mit Dylan McDermott und Kristen Stewart. Der Film wurde von Regisseur Sam Raimis Produktionsfirma Ghost House produziert Pictures.In 2011 porträtierte sie Doris, die Frau des Protagonisten George Valentin (Jean Dujardin), im Oscar-prämierten Film The Artist.Nach einer wiederkehrenden Rolle in der ABC-Seifenserie Mistresses wurde Miller 2015 als regulärer Darsteller in der ersten Staffel der ABC-Dramaserie American Crime besetzt.Im Oktober 2020 wurde Miller als First Lady Nancy Reagan in Reagan besetzt, einem kommenden biografischen Film aus dem Jahr 2022, der auf dem Leben von Präsident Ronald Reagan basiert.