Naftin-Creme

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

NAFTIN-Creme ist ein topisches Antimykotikum

Pharmakodynamik

Die Pharmakodynamik von NAFTIN-Creme wurde nicht nachgewiesen.

Pharmakokinetik

In-vitro- und In-vivo-Bioverfügbarkeitsstudien haben gezeigt, dass Naftifin in ausreichender Konzentration in das Stratum corneum eindringt, um das Wachstum von Keratophyten zu hemmen.

Die Pharmakokinetik von NAFTIN Cream wurde nach einmal täglicher topischer Anwendung über 2 Wochen bei 21 erwachsenen Probanden, sowohl Männern als auch Frauen, mit Tinea pedis und Tinea cruris bewertet. Die mediane Gesamtmenge der aufgetragenen Creme betrug 6,4 g (Bereich 5,3-7,5 g) pro Tag. Die Ergebnisse zeigten, dass die systemische Exposition (d. h. maximale Konzentration (Cmax) und Fläche unter der Kurve von 0 bis 24 Stunden (AUC0-24)) gegenüber Naftifin über den 2-wöchigen Behandlungszeitraum bei allen 21 Probanden anstieg. Geometrischer Mittelwert (Variationskoeffizient oder CV%) AUC0-24 betrug 117 (41.2) ng * h /ml am Tag 1 und 204 (28,5) ng * h /ml am Tag 14. Geometrischer Mittelwert (CV %) Cmax betrug 7 ng/ml (55,6) am Tag 1 und 11 ng/ml (29,3) am Tag 14. Die mediane Zeit bis zur Cmax (Tmax) betrug 8,0 Stunden (Bereich 4-24 Stunden) an Tag 1 und 6,0 Stunden (Bereich 0-16 Stunden) an Tag 14. Die Akkumulation nach 14 Tagen topischer Anwendung betrug weniger als das Zweifache. Die Talkonzentrationen nahmen im Allgemeinen während des 14-tägigen Studienzeitraums zu. Naftifin wurde am Tag 28 bei 13/21 (62%) Probanden weiterhin im Plasma nachgewiesen, die mittleren Plasmakonzentrationen (Standardabweichung oder SD) betrugen 1,6 ± 0.5 ng/ml (Bereich unterhalb der Quantifizierungsgrenze (BLQ) bis 3 ng/ml). In derselben pharmakokinetischen Studie, die bei Patienten mit Tinea pedis und Tinea cruris durchgeführt wurde, betrug der mediane Anteil der während des Behandlungszeitraums im Urin ausgeschiedenen Dosis 0, 0016% an Tag 1 gegenüber 0, 0020% an Tag 14.

In einer zweiten Studie mit 22 Probanden wurde die Pharmakokinetik von NAFTIN-Creme bei 20 pädiatrischen Probanden im Alter von 13 bis <18 Jahren mit Tinea pedis und Tinea cruris untersucht. Die Probanden wurden mit einer medianen Dosis von 8,1 g (Bereich 6,6-10) behandelt.1 g) 2 Wochen lang einmal täglich auf die betroffenen Stellen auftragen. Die Ergebnisse zeigten, dass die systemische Exposition über den Behandlungszeitraum anstieg. Der geometrische Mittelwert (CV%) der AUC0-24 betrug 138 (50,2) ng*h/ml am Tag 1 und 192 (74,9) ng*h/ml am Tag 14. Geometrischer Mittelwert (CV %) Cmax betrug 9,21 ng/ml (48,4) am Tag 1 und 12,7 ng/ml (67,2) am Tag 14. Der mediane Anteil der während des Behandlungszeitraums im Urin ausgeschiedenen Dosis betrug 0, 0030% am Tag 1 und 0, 0033% am Tag 14.

Eine dritte Studie untersuchte die Pharmakokinetik von NAFTIN-Creme bei 27 pädiatrischen Probanden im Alter von 2 bis < 12 Jahren mit mindestens mäßiger Tinea corporis. Die Probanden wurden in jüngere (Alter 2 bis < 6 Jahre, 17 Probanden) und ältere (6 bis <12 Jahre, 10 Probanden) Gruppen eingeteilt. Mediane Dosen von 1,3 g (Bereich 1,0-3,1 g) und 2,3 g (Bereich 2,24,2 g) wurden einmal täglich für 2 Wochen in der jüngeren bzw. älteren Gruppe auf das betroffene Gebiet plus einen ½-Zoll-Rand aufgetragen. Die pharmakokinetischen Untersuchungen von Plasma und Urin wurden nur an Tag 1 in der älteren Gruppe und an Tag 14 in beiden Gruppen durchgeführt. Alle Probanden zeigten nach topischer Anwendung von NAFTIN-Creme messbare Naftifinspiegel im Plasma. Nach einer Einzeldosis an Tag 1 bei Probanden im Alter von 6 bis < 12 Jahren betrugen die geometrischen Mittelwerte (CV%) von Cmax und AUC0-24 3,60 (76,6) ng/ ml bzw. 49,8 (64,4) ng*h/ml. Am Tag 14 in dieser Gruppe waren die Cmax und AUC0-24 3,31 (51,2) ng/ml und 52,4 (49,2) ng * h/ml, beziehungsweise. Bei den Probanden 2 bis < im Alter von 6 Jahren am Tag 14 betrugen Cmax und AUC0-24 3,98 (186) ng / ml bzw. 54,8 (150) ng* h/ ml. In der älteren Gruppe von Probanden im Alter von 6 bis 12 Jahren waren die systemischen Expositionen (sowohl Cmax als auch AUC0-24) an den Tagen 1 und 14 vergleichbar. Der mediane Anteil der Dosis, der über 24 Stunden nach der Arzneimittelanwendung an Tag 1 und Tag 14 in den Urin ausgeschieden wurde, betrug 0,0029% bzw. 0,0014%.

Mikrobiologie

Obwohl der genaue Wirkungsmechanismus gegen Pilze nicht bekannt ist, scheint Naftifinhydrochlorid die Sterolbiosynthese durch Hemmung des Enzyms Squalen2, 3-Epoxidase zu stören.Diese Hemmung der Enzymaktivität führt zu verringerten Mengen an Sterinen, insbesondere Ergosterol, und einer entsprechenden Akkumulation von Squalen in den Zellen.

Resistenzmechanismus

Bisher wurde kein Resistenzmechanismus gegen Naftifin identifiziert.

Es wurde gezeigt, dass Naftifin gegen die meisten Isolate der folgenden Pilze sowohl in vitro als auch bei klinischen Infektionen wirksam ist, wie im Abschnitt INDIKATIONEN UND ANWENDUNG beschrieben:

Trichophyton rubrum

Klinische Studien

Tinea Cruris

NAFTIN Cream wurde in einer randomisierten, doppelblinden, vehikelkontrollierten, multizentrischen Studie an 146 Probanden mit symptomatischer und Dermatophytenkultur positive Tinea cruris. Die Probanden wurden randomisiert, um NAFTIN-Creme oder Vehikel zu erhalten. Die Probanden trugen NAFTIN-Creme oder Vehikel 2 Wochen lang einmal täglich auf die betroffene Stelle plus einen ½-Zoll-Rand gesunder Haut auf, der die betroffene Stelle umgibt. Anzeichen und Symptome von Tinea cruris (Vorhandensein oder Fehlen von Erythem, Pruritus und Schuppung) wurden bewertet, und KOH-Untersuchung und Dermatophytenkultur wurden am primären Wirksamkeitsendpunkt in Woche 4 durchgeführt.

Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 47 Jahre und 87% waren männlich und 43% waren weiß. Zu Studienbeginn wurden bei den Probanden Anzeichen und Symptome von Tinea cruris, eine positive KOH-Untersuchung und das Vorhandensein von Dermatophyten basierend auf Kulturergebnissen eines zentralen Mykologielabors bestätigt. Die Analyse der Intent-Totreat-Population war ein Vergleich der Anteile der Probanden mit einer vollständigen Heilung in Woche 4 (siehe Tabelle 1). Die vollständige Heilung wurde sowohl als klinische Heilung (Fehlen von Erythem, Pruritus und Schuppung) als auch als mykologische Heilung (negative KOH- und Dermatophytenkultur) definiert.

Der Prozentsatz der Patienten mit klinischer Heilung und der Prozentsatz der Patienten mit mykologischer Heilung in Woche 4 sind in der folgenden Tabelle 1 einzeln dargestellt.

Table 1 Efficacy Results for Tinea Cruris Trial (Week 4 Assessment)

Endpoint	NAFTIN Cream, 2% N=75	Vehicle N=71
Complete Curea	19 (25%)	2 (3%)
Effective Treatmentb	45 (60%)	7 (10%)
Mycological Curec	54 (72%)	11 (16%)
a. Die vollständige Heilung ist ein zusammengesetzter Endpunkt sowohl der mykologischen Heilung als auch der klinischen Heilung. Klinische Heilung ist definiert als das Fehlen von Erythem, Pruritus und Schuppung (Grad 0). b. Eine wirksame Behandlung ist eine negative KOH-Präparation und negative Dermatophytenkultur, Erythem, Schuppung und Pruritusgrade von 0 oder 1 (abwesend oder nahezu abwesend). c. Mykologische Heilung ist definiert als negative KOH- und Dermatophytenkultur.

Interdigitale Tinea Pedis

NAFTIN Cream wurde in einer randomisierten, doppelblinden, vehikelkontrollierten multizentrischen Studie an 217 Probanden mit symptomatischer und Dermatophytenkultur-positiver interdigitaler Tinea pedis auf Wirksamkeit untersucht. Die Probanden wurden randomisiert, um NAFTIN-Creme oder Vehikel zu erhalten. Die Probanden trugen NAFTIN-Creme oder Vehikel 2 Wochen lang einmal täglich auf den betroffenen Bereich des Fußes plus einen ½-Zoll-Rand gesunder Haut auf, der den betroffenen Bereich umgibt. Anzeichen und Symptome einer interdigitalen Tinea pedis (Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Erythem, Pruritus und Schuppung) wurden bewertet und KOH-Untersuchung und Dermatophytenkultur wurden am primären Wirksamkeitsendpunkt in Woche 6 durchgeführt.

Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 42 Jahre und 71% waren männlich und 57% waren weiß. Zu Studienbeginn wurden bei den Probanden Anzeichen und Symptome einer interdigitalen Tinea pedis, eine positive KOH-Untersuchung und eine bestätigte Dermatophytenkultur bestätigt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Probanden mit vollständiger Heilung in Woche 6 (siehe Tabelle 2). Die vollständige Heilung wurde sowohl als klinische Heilung (Fehlen von Erythem, Pruritus und Schuppung) als auch als mykologische Heilung (negative KOH- und Dermatophytenkultur) definiert.

Die Wirksamkeitsergebnisse in Woche 6, vier Wochen nach Behandlungsende, sind in der folgenden Tabelle 2 dargestellt. NAFTIN Creme zeigte vollständige Heilung bei Patienten mit interdigital Tinea pedis, aber vollständige Heilung bei Patienten mit nur Mokassin Typ Tinea pedis wurde nicht gezeigt.

Table 2 Efficacy Results for Interdigital Tinea Pedis Trial (Week 6 Assessment)

Endpoint	NAFTIN Cream, 2% N=147	Vehicle N=70
Complete Curea	26 (18%)	5 (7%)
Effective Treatmentb	83 (57%)	14 (20%)
Mycological Curec	99 (67%)	15 (21%)
a. Die vollständige Heilung ist ein zusammengesetzter Endpunkt sowohl der mykologischen Heilung als auch der klinischen Heilung. Klinische Heilung ist definiert als Fehlen von Erythem, Pruritus und Schuppung (Grad 0). b. Wirksame Behandlung ist eine negative KOH-Präparation und negative Dermatophytenkultur, Erythem, Schuppung und Pruritusgrade von 0 oder 1 (abwesend oder nahezu abwesend). c. Mykologische Heilung ist definiert als negative KOH- und Dermatophytenkultur.

Tinea Corporis

NAFTIN Cream wurde in einer randomisierten, doppelblinden, vehikelkontrollierten multizentrischen Studie an 184 Probanden mit symptomatischer und Dermatophytenkultur-positiver Tinea corporis auf Sicherheit und Wirksamkeit untersucht. Die Probanden wurden randomisiert, um NAFTIN-Creme oder Vehikel zu erhalten. Die Probanden applizierten das Studienmittel zwei Wochen lang auf alle betroffenen Körperoberflächenbereiche mit Tinea corporis plus einem ½-Zoll-Rand gesunder Haut, der die betroffenen Läsionen umgibt. Anzeichen und Symptome von Tinea corporis (Vorhandensein oder Fehlen von Erythem, Verhärtung und Pruritus) wurden bewertet und KOH-Untersuchung und Dermatophytenkultur wurden zur Beurteilung des primären Wirksamkeitsendpunkts am Tag 21 durchgeführt.

Die Studienpopulation war pädiatrisch (≥2 bis <18 Jahre) mit einem Durchschnittsalter von 9 Jahren (NAFTIN-Creme) oder 8 Jahren (Vehikel); 61% der Probanden waren männlich und 45% waren weiß. Zu Studienbeginn wurden bei den Probanden Anzeichen und Symptome einer Tinea corporis, eine positive KOH-Untersuchung und eine bestätigte Dermatophytenkultur bestätigt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Probanden mit einer vollständigen Heilung am Tag 21 Besuch. Die vollständige Heilung wurde sowohl als klinische Heilung (Fehlen von Erythem, Verhärtung und Pruritus bei allen zu Studienbeginn vorhandenen Läsionen) als auch als mykologische Heilung (negative KOH- und Dermatophytenkultur) definiert.

Die Wirksamkeitsergebnisse am Tag 21, eine Woche nach Behandlungsende, sind in der folgenden Tabelle 3 dargestellt.

Table 3 Efficacy Results for Pediatric Tinea Corporis Trial (Day 21 Assessment)

Endpoint	NAFTIN Cream, 2% N=91	Vehicle N=93
Complete Curea	42 (46%)	26 (28%)
Effective Treatmentb	53 (58%)	32 (34%)
Mycological Curec	57 (63%)	36 (39%)
a. Die vollständige Heilung ist ein zusammengesetzter Endpunkt sowohl der mykologischen Heilung als auch der klinischen Heilung. Klinische Heilung ist definiert als Fehlen von Erythem, Pruritus und Schuppung (Grad 0). b. Wirksame Behandlung ist eine negative KOH-Präparation und negative Dermatophytenkultur, Erythem, Indurat ion und Pruritus Grade von 0 oder 1 (abwesend oder mild). c. Mykologische Heilung ist definiert als negative KOH- und Dermatophytenkultur.