Magisches Denken in der modernen Medizin: IV Antibiotika für Cellulitis

„Ich bin seit 36 Stunden auf diesen oralen Antibiotika und meine Cellulitis verbessert sich nicht. Mein Arzt hat mich geschickt, weil ich IV-Antibiotika brauche.“

„Dieser Patient hat eine ziemlich milde Cellulitis, aber er hat Fieber, also denke ich, dass wir mit IV-Antibiotika gehen sollten.“

„Das ist eine ziemlich große Cellulitis. Es gibt keine Möglichkeit, es mit nur oralen Antibiotika zu verbessern.“

Unter Ärzten und Patienten ist es allgemein anerkannt, dass IV-Antibiotika besser sind als orale. Sie sind stärker. Sie werden schneller arbeiten. Sie werden den Tag retten, an dem orale Antibiotika versagt haben. Aber kümmern sich die Bakterien, die in den Weichteilen Ihres Beines herumschwimmen, wirklich darum (oder wissen sie sogar), ob die Antibiotika über eine Vene oder über den Magen in Ihr System gelangt sind?

Unsere Hingabe an die IV erschien mir immer ein wenig albern. Außerhalb von ein paar wirklich auftauchenden Infektionen, wenn Antibiotika an die Quelle ein paar Minuten früher wirklich helfen könnten, scheint es offensichtlich, dass orale und intravenöse Antibiotika ziemlich ähnlich sein sollten. Ja, der Patient muss die orale Einnahme vertragen. Und ja, das gewählte Mittel muss effektiv aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert werden. Aber die meisten Patienten können schlucken, und die meisten Antibiotika, die wir verschreiben, werden oral gut aufgenommen, insbesondere bei Cellulitis.

Bioverfügbarkeit

Es gibt eine Menge nerdiger pharmakologischer Dinge, über die man sprechen kann, wie zeitabhängiges versus konzentrationsabhängiges Abtöten, Gewebepenetration, postantibiotischer Affekt und verschiedene Wirtsfaktoren, die die Wirksamkeit von Antibiotika verändern können. Obwohl Pathophysiologie und Pharmakologie interessant sind, sind sie in der Medizin häufig irreführend und verlieren an Bedeutung, wenn wir randomisierte Studien haben, die unser Management leiten (was ich gleich besprechen werde).

Es könnte sich jedoch lohnen, sich einen Moment Zeit zu nehmen, um über die Bioverfügbarkeit zu sprechen, schon allein deshalb, weil sie immer wieder auftaucht. Per Definition ist die Bioverfügbarkeit der Anteil eines Arzneimittels, das in den Kreislauf gelangt, nachdem es in den Körper eingeführt wurde. Die Bioverfügbarkeit ist variabel. Es hängt von einer Reihe von Faktoren ab, wie der gleichzeitigen Verabreichung mit Nahrung, dem pH-Wert des Magens, der Darmfunktion und der Arzneimittelstabilität im GI-Trakt.

Die Bioverfügbarkeit ist nur der Prozentsatz der Medikamente, die in den Kreislauf gelangen. Eine geringe Bioverfügbarkeit bedeutet nicht unbedingt, dass das Medikament unwirksam ist. Ein Medikament mit einer oralen Bioverfügbarkeit von 10% könnte gut funktionieren, wenn der Patient in der Lage ist, eine 1-Gramm-Dosis oral zu tolerieren, aber nur 1 mg muss den Kreislauf für die gewünschte Wirkung erreichen. Zum Beispiel hat Azithromycin eine schlechte orale Bioverfügbarkeit (37%), ist aber bei einer Reihe von Erkrankungen, einschließlich Lungenentzündung, oral wirksam. (MacGregor 1997)

Davon abgesehen haben die First-Line-Medikamente gegen Cellulitis alle eine ausgezeichnete Bioverfügbarkeit. Cephalexin ist 90-100% bioverfügbar, Clindamycin 90% und Doxycyclin >90%, wenn es mit Nahrung eingenommen wird. (MacGregor 1997) Die folgende Tabelle von MacGregor (1997) fasst die Bioverfügbarkeit vieler häufig verwendeter Antibiotika zusammen.

Randomisierte kontrollierte Studien

Die besten Beweise, die wir haben, stammen aus randomisierten Studien, die intravenöse mit oralen Antibiotika bei Cellulitis direkt vergleichen. Es gibt 4 dieser Studien, und sie sind es wert, ein wenig genauer überprüft zu werden, aber die kurze Zusammenfassung ist, dass orale Antibiotika in allen 4 Studien besser aussahen als IV-Antibiotika.

Aboltins CA, Hutchinson AF, Sinnappu RN. Orale versus parenterale antimikrobielle Mittel zur Behandlung von Cellulitis: eine randomisierte Nichtunterlegenheitsstudie. Zeitschrift für antimikrobielle Chemotherapie. 2015; 70(2):581-6. PMID: 25336165

Methoden

• Randomisierte, kontrollierte Nicht-Minderwertigkeitsstudie an einem einzigen Zentrum in Australien
• Patienten wurden eingeschlossen, wenn sie eine akute (< 5 Tage) Cellulitis hatten und der Notarzt dachte, dass sie IV-Antibiotika benötigten (wegen der Schwere der Erkrankung oder des Fortschreitens trotz oraler Antibiotika).
• Die Patienten wurden entweder einer oralen Therapie mit Cephalexin 1 Gramm QID oder einer parenteralen Therapie mit Cefazolin 2 Gramm BID randomisiert.
• Orale Antibiotika wurden 10 Tage lang verabreicht. In der parenteralen Gruppe wurden IV-Antibiotika verabreicht, bis die Cellulitis nicht mehr fortschreitete und der Patient afebril war, dann wurden sie für den Rest des 10-tägigen Kurses auf eine orale Therapie umgestellt.
• Primärer Endpunkt war die Zeit bis zu keinem weiteren Fortschreiten der Zellulitis.

Ergebnisse

• Sie umfassten 47 Patienten.
• 43% hatten bereits vor der Aufnahme in die Studie eine Antibiotikakur erhalten.
• Der primäre Endpunkt (mittlere Zeit bis zu keinem weiteren Fortschreiten) betrug 1,29 Tage in der oralen Gruppe und 1.78 Tage in der IV-Gruppe (mittlere Differenz 0,49 Tage; 95% -KI 1,02 bis -0,04 Tage). Oral war IV nicht unterlegen, aber statistisch nicht ganz überlegen.
• Das Behandlungsversagen war höher, aber statistisch nicht so in der IV-Gruppe (5 vs 1, p=0,1)
• Es gab keinen Unterschied in den Komplikationen.
• Die Patienten bewerteten die beiden Behandlungen in Bezug auf Komfort, Wirksamkeit und Gesamtzufriedenheit als ähnlich.

Vorbehalte

• Eine kleine einzelzentrische Studie.
• Die orale Gruppe war zu Beginn etwas kränker (mehr Fieber, Tachykardie, Patienten mit hoher Leukozytenzahl und hohem CRP), was die Ergebnisse zugunsten der IV-Behandlungsgruppe verzerrt haben könnte.
• Die Studie war nicht verblindet und das primäre Ergebnis ist ziemlich subjektiv. Obwohl ich normalerweise denken würde, dass dies zugunsten der intravenösen Gruppe verzerrt wäre, stellt jeder Forscher, der sich dieser Frage widmet, wahrscheinlich das Dogma der intravenösen Überlegenheit in Frage.

Bernard P, Chosidow O, Vaillant L. Orales Pristinamycin versus Standard-Penicillin-Regime zur Behandlung von Erysipel bei Erwachsenen: randomisierte, nicht unterlegene, offene Studie. BMJ (Klinische Forschung ed.). 2002; 325(7369):864. PMID: 12386036

Methoden

• Eine multizentrische, offene, randomisierte Nicht-Minderwertigkeitsstudie an 22 französischen Krankenhäusern (Dermatologiestationen, keine Notaufnahmen).
• Umfasste erwachsene Patienten mit Erysipel (gut abgegrenzte Entzündung für weniger als 5 Tage mit Fieber oder Schüttelfrost).
• Ausgeschlossene Patienten mit Verdacht auf nekrotisierende Infektionen, Abszess, Bisse, HIV, Immunsuppressiva, vorherige Antibiotikaexposition oder Allergien gegen die Studienmedikamente.
• Die Patienten wurden randomisiert entweder oral Pristinamycin 1 Gramm TID für 14 Tage oder IV Benzylpenicillin 18 Millionen Einheiten pro Tag in 6 Infusionen aufgeteilt.
• Der primäre Endpunkt war die klinische Heilungsrate (afebrile und Hautausschlag vollständig gelöst) bei Follow-up etwa 1 Monat später.

Ergebnisse

• Sie umfassten 289 Patienten. Es gab viel Verlust zu verfolgen (22% in der oralen Gruppe und 27% in der IV-Gruppe).
• Für den primären Endpunkt betrug die Heilungsrate 81% bei oraler Behandlung und 67% bei IV in der Per-Protokoll-Analyse. Die Intention-to-Treat-Analyse begünstigte auch die orale Behandlung (Heilungsrate 65% vs. 53%). Diese Zahlen lassen den Schluss zu, dass die orale Therapie der IV-Therapie statistisch nicht unterlegen ist.
• Die mittlere Dauer des Krankenhausaufenthaltes war für beide Gruppen gleich (11 Tage!!).
• Es gab mehr Nebenwirkungen (am häufigsten) in der oralen Gruppe (28% gegenüber 17%). In der Penicillin-Gruppe gab es einen Fall von Leukopenie und einen Fall von Erythema multiforme.

Vorbehalte

• Auch diese Studie war nicht verblindet.
• Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, weil die Zwischenanalyse ergab, dass die orale Behandlung der IV nicht unterlegen war.
• Der Vergleich zweier verschiedener Antibiotikaklassen macht den Vergleich komplexer als einfach „IV versus oral“.
• Die Patienten sind wahrscheinlich anders als die, die ich sehe, da sie auf Dermatologiestationen aufgenommen wurden. Sie waren jedoch eindeutig krank, da Fieber ein Einschlusskriterium war, und wenn die orale Therapie für kränkere Patienten gut genug ist, ist sie mit ziemlicher Sicherheit gut genug für gesündere ambulante Patienten.

Bernard P, Plantin P, Roger H. Roxithromycin versus Penicillin bei der Behandlung von Erysipel bei Erwachsenen: eine vergleichende Studie. Das britische Journal für Dermatologie. 1992; 127(2):155-9. PMID: 1390144

Methoden

• Eine prospektive, multizentrische, randomisierte Studie.
• Dazu gehörten Patienten über 15 Jahre, die mit nicht gangränösen Haut- und Weichteilinfektionen ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Die Patienten hatten Fieber und eine erhöhte Leukozytenzahl.
• Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie schwanger waren, eine bekannte Allergie gegen Makrolide oder Beta-Lactame hatten, eine Leber- oder Nierenerkrankung hatten, in den letzten 7 Tagen Antibiotika einnahmen, eine Hautinfektion des Kopfes hatten oder eine alternative Diagnose hatten wie Abszess oder TVT.
• Die Patienten wurden randomisiert entweder oral mit Roxithromycin (150 mg zweimal täglich) oder intravenös mit Penicillin (2,5 Millionen Einheiten 8-mal täglich) behandelt. Antibiotika wurden fortgesetzt, bis der Patient 10 Tage lang afebril war.
• Sie geben nicht explizit ein primäres Ergebnis an.

Ergebnisse

• Die eingeschlossenen 72 Patienten.
• Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug in beiden Gruppen 13 Tage. (Die IV-Gruppe wechselte nach durchschnittlich 6 Tagen zur oralen Verabreichung).
• Die Heilungsraten betrugen 84% mit Roxithromycin oral und 76% mit IV Penicillin (p = 0,43).
• Es gab keine unerwünschten Ereignisse mit Roxithromycin, aber 2 Ausschläge mit Penicillin.

Vorbehalte

• Diese Studie war nicht verblindet.Der Vergleich zweier verschiedener Antibiotikaklassen macht den Vergleich komplexer als nur „IV versus oral“.
• Ich bin mit Roxithromycin nicht vertraut und kann daher die Dosis nicht wirklich kommentieren.

Jorup-Rönström C, Britton S, Gavlevik A, Gunnarsson K, Redman AC. Der Verlauf, die Kosten und die Komplikationen der oralen versus intravenösen Penicillin-Therapie von Erysipel. Infektion. 1984;12(6):390-4. PMID: 6394505

Methoden

• Dies ist eine einzelzentrische, offene, randomisierte, kontrollierte Studie.
• Patienten wurden eingeschlossen, wenn sie wegen Erysipel (hohes Fieber plus eine rote, verhärtete Plaque mit einem deutlichen Rand) ins Krankenhaus eingeliefert wurden.
• Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie eine Temperatur von weniger als 38,5 Grad Celsius, eine vorherige Antibiotikatherapie, Sepsis, Abszess, Gangrän, Durchfall, Erbrechen hatten oder jünger als 15 Jahre waren.

• Es gab 4 Gruppen
  • Orales Phenoxymethylpenicillin (0.8 + 0.8 + 1.6 gramm). Angepasst an 1.6 grams TID for patients over 90 kg
  • Oral phenoxymethyl penicillin (0.8 + 0.8 + 1.6 grams) plus flucloxacillin (0.5 + 0.5 + 1 gram). Adjusted to phenoxymethyl penicillin 1.6 grams TID and flucloxacillin 1 gram TID.
  • Intravenous benzylpenicillin 3 grams TID. Adjusted to QID.
  • Intravenous benzylpenicillin 3 grams TID plus cloxacillin 2 grams TID. Both adjusted to QID
• For penicillin allergic patients, they compared clindamycin 300 mg TID orally to 600 mg TID intravenously.
• Die Patienten in der IV-Gruppe wechselten nach 2 aufeinanderfolgenden Temperaturen unter 37, 5 C zur oralen Behandlung. Die Behandlung wurde für mindestens 10 Tage durchgeführt.
• Es gibt kein klar definiertes primäres Ergebnis.

Ergebnisse

• Sie umfassten 73 Patienten (aber 233 waren geeignet).
• Die mediane Fieberdauer betrug 2 Tage mit oraler Behandlung versus 3 Tage mit IV.
• Der mittlere Krankenhausaufenthalt betrug 5 Tage mit oraler versus 6 Tagen mit IV (p<0,05).
• Der mediane Krankenstand betrug 13 Tage mit oraler vs. 16 Tagen mit IV.
• Das Rezidiv betrug 11% bei oraler Verabreichung gegenüber 16% bei IV.
• Die täglichen Kosten in der oralen Gruppe betrugen 2 USD gegenüber 27 USD in der IV-Gruppe.

Vorbehalte

• Auch dies war ein unblindeter Prozess.
• Aufgrund der großen Anzahl nicht eingeschlossener in Frage kommender Patienten besteht das Risiko einer Selektionsverzerrung.
• Sie hatten 4 Gruppen, präsentierten die Daten jedoch aus irgendeinem Grund nur als oral versus intravenös.

Es gibt nur 4 RCTs. Sie sind alle klein und haben alle ihre Mängel. Hier gibt es jedoch nicht einmal einen Hinweis auf intravenöse Überlegenheit. Tatsächlich sieht die orale Therapie in jeder dieser Studien besser aus als die intravenöse Therapie. Eine Cochrane-Meta-Analyse der 2 Bernard-Papiere und des Papiers von Jorup-Rönström kam zu dem Schluss, dass die orale Therapie der intravenösen Therapie tatsächlich überlegen war (RR 0,85, 95% CI 0,73 bis 0,98). (Kilburn 2010) Die in diese Studien einbezogenen Patienten neigten dazu, kränker zu sein als der durchschnittliche Cellulitis-Patient in der Notaufnahme (mit Fieber, systemischen Symptomen oder vorherigem Antibiotikaversagen), was mich ziemlich zuversichtlich macht, dass die Nichtunterlegenheit oraler Antibiotika gut auf eine allgemeinere Population übertragen wird. Es wäre schön, mehr Forschung zu sehen, aber anstatt zu versuchen zu beweisen, dass die orale Therapie der IV nicht unterlegen ist, denke ich, dass zukünftige Forschung die orale Therapie als Goldstandard betrachten und versuchen sollte zu zeigen, dass die intravenöse Therapie tatsächlich überlegen ist.

Orale Antibiotika unter anderen Bedingungen

Obwohl die Daten zu intravenösen versus oralen Antibiotika bei Cellulitis relativ knapp sind, wurden IV und orale Wege bei einer Reihe anderer Infektionskrankheiten verglichen. Bei pädiatrischer Pneumonie wurde gezeigt, dass orale Antibiotika in 4 großen multizentrischen RCTs IV entsprechen. (Addo-Yobo 2004; Atkinson 2007; Hazir 2008; Agweyu 2015) Es gibt auch 4 RCTs, die zeigen, dass die orale Therapie bei Erwachsenen mit Lungenentzündung genauso wirksam ist wie IV, obwohl in 2 dieser Studien die ersten Therapietage in beiden Gruppen IV verabreicht wurden. (Vogel 1991; Siegel 1996; Castro-Guardiola 2001; Oosterheert 2006) Eine RCT zeigte äquivalente Behandlungsfehler, aber weniger Arzneimitteltoxizität bei oraler Therapie zur Behandlung von Endokarditis im Vergleich zur intravenösen Therapie. (Heldman 1996) Es gibt auch Cochrane-Reviews, die zu dem Schluss kommen, dass orale Antibiotika bei febriler Neutropenie, chronischer Osteomyelitis und pädiatrischer Pyelonephritis so gut sind wie Iv. (Conterno 2013; Vidal 2013; Strohmeier 2014)

Diese Versuche sind nur die Spitze des Eisbergs. Es gibt zahlreiche andere Studien zu einer Vielzahl von Infektionskrankheiten, und alle scheinen zu dem gleichen Schluss zu kommen: Orale Antibiotika sind genauso gut wie intravenöse. Bei all meiner Suche (obwohl meine Suche in keiner Weise systematisch ist) habe ich noch keine Studie gefunden, in der IV-Antibiotika tatsächlich besser waren als oral.

Schäden

Mit IV-Antibiotika sind Schäden verbunden. Schon eine einzige Dosis IV-Antibiotika in der Notaufnahme wurde mit einem signifikanten Anstieg der Antibiotika-assoziierten Diarrhoe in Verbindung gebracht. (Haran 2014) Darüber hinaus kann eine intravenöse Therapie zu Venenentzündungen, Thrombosen, Extravasationsverletzungen, lokalisierten Infektionen und Bakteriämie führen. (Li 2015) Das Gesamtrisiko einer Bakteriämie ist bei peripherem IV-Zugang gering, steigt jedoch mit der Therapiedauer an, und wir können zwischen 0,2 und 2 Fällen pro 1.000 intravenöse Kathetertage erwarten. (Maki 2006, Edgeworth 2009). Um ambulante intravenöse Therapie zu erleichtern, wählen Ärzte oft Medikamente, die einmal täglich dosiert werden, die unnötig breites Spektrum sind. Darüber hinaus ist die intravenöse Therapie auch ambulant deutlich teurer als die orale Therapie. (Li 2015)

Zusammenfassung

Ich denke, es ist ziemlich klar, dass orale Antibiotika für die überwiegende Mehrheit der Cellulitis-Patienten verwendet werden sollten. Sogar Patienten, die bereits orale Antibiotika erhalten haben, scheinen sich gut zu fühlen, wenn sie randomisiert auf Cephalexin umgestellt werden. (Aboltins 2015) Tatsächlich scheinen orale Antibiotika für fast jede untersuchte Infektionskrankheit die richtige Wahl zu sein. Das macht Sinn, wenn man bedenkt, dass das Bakterium, das in Ihrem Gewebe lebt, den Eintrittshafen des Antibiotikums nicht kennt.

Offensichtlich gibt es Zeiten, in denen eine intravenöse Therapie erforderlich ist. Wenn ein Patient nicht schlucken kann. Wenn die erforderliche Dosis nicht oral vertragen werden kann. Wenn orale Antibiotika nicht resorbiert werden können, entweder aufgrund der chemischen Struktur des Antibiotikums oder aufgrund von Darmproblemen, die häufig bei kritisch Kranken auftreten. Oder in auftauchenden Szenarien, wenn das schnelle Erreichen von Antibiotika-Spitzenwerten von Bedeutung sein könnte. Diese stellen jedoch eine Minderheit klinischer Szenarien dar, insbesondere bei der Diskussion von Cellulitis.

Es ist Zeit, dass wir das magische Denken zerstreuen, das IV-Antibiotika umgibt.

Neuerer Beitrag zu oralen vs IV Antibiotika: Orale Antibiotika entsprechen IV (wieder) – die OVIVA-Studie (Li 2019)

Verwandte Frage: Brauchen Sie überhaupt Antibiotika bei Hundebissen?Addo-Yobo E, Chisaka N, Hassan M. Orales Amoxicillin versus injizierbares Penicillin bei schwerer Lungenentzündung bei Kindern im Alter von 3 bis 59 Monaten: eine randomisierte multizentrische Äquivalenzstudie. In: Lancet (London, England). ; 364(9440):1141-8. PMID: 15451221

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