L-Arginin und Hypertonie

Zusammenfassung

Hypertonie ist ein großes Gesundheitsproblem, von dem fast 50 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten betroffen sind. Trotz seines starken kausalen Zusammenhangs mit Komplikationen bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Schlaganfall erreicht die Mehrheit der Patienten mit Bluthochdruck keine optimale Blutdruckkontrolle. Es wird erwartet, dass die Prävalenz von Bluthochdruck mit der alternden Bevölkerung, der wachsenden Adipositas-Epidemie und der steigenden Inzidenz des metabolischen Syndroms zunimmt. Endotheliale Dysfunktion und reduzierte Stickoxid (NO) -Bioaktivität stellen prominente pathophysiologische Anomalien im Zusammenhang mit hypertensiven Herz-Kreislauf-Erkrankungen dar. Personen mit Hypertonie zeigen eine abgestumpfte epikardiale und periphere vaskuläre Dilatation gegenüber Endothel-abgeleiteten Stickoxid (EDNO) -Agonisten in der peripheren und koronaren Zirkulation, die wahrscheinlich zu Mechanismen des veränderten Gefäßtonus bei Hypertonie beiträgt. Die Aminosäure L-Arginin dient als Hauptsubstrat für die vaskuläre NO-Produktion. Zahlreiche Studien, obwohl nicht einheitlich, zeigen eine positive Wirkung der akuten und chronischen L-Arginin-Supplementierung auf die EDNO-Produktion und Endothelfunktion, und es wurde gezeigt, dass L-Arginin den systemischen Blutdruck bei einigen Formen der experimentellen Hypertonie senkt. Dieser kurze Überblick diskutiert die mögliche Rolle von L-Arginin bei Bluthochdruck und untersucht mögliche Mechanismen der L-Arginin-Wirkung, einschließlich Modulation der EDNO-Produktion, Veränderung von asymmetrischem Dimethylarginin (ADMA):L-Arginin-Gleichgewicht und mögliche Verbesserung der Insulinsensitivität. Angesichts der steigenden Prävalenz von Bluthochdruck können randomisierte klinische Studien am Menschen, die die potenzielle therapeutische Rolle von L-Arginin untersuchen, gerechtfertigt sein.Ungefähr 50 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten sind hypertensiv, definiert durch einen erhöhten systolischen Blutdruck ≥ 140 mm Hg (18,7 kPa) oder diastolischen Blutdruck ≥ 90 mm Hg (12,0 kPa) (1). Hypertonie ist direkt mit kardiovaskulären Komplikationen verbunden, einschließlich koronarer Herzkrankheit, linksventrikulärer Hypertrophie und Herzinsuffizienz. Es stellt den häufigsten Risikofaktor für Schlaganfall dar und trägt wesentlich zur Entwicklung von Niereninsuffizienz und Nierenerkrankungen im Endstadium bei. Daten, die aus der Framingham Heart Study des National, Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) 4 und dem siebten Bericht des Joint National Committee (JNC-7) zusammengestellt wurden, zeigen, dass die meisten Menschen im Laufe ihres Lebens Bluthochdruck entwickeln werden (2). Es wird geschätzt, dass sich für jeden Blutdruckanstieg von 20/10 mm Hg (2,7 / 1,3 kPa) das Risiko eines kardiovaskulären Todes verdoppelt. Die Zahl der hypertensiven Patienten wird aufgrund der fortschreitenden Alterung der Bevölkerung voraussichtlich zunehmen. Bei jüngeren Menschen wird die Adipositas-Epidemie, von der derzeit 65% der US-Bevölkerung betroffen sind, und ihre Verbindung zu erhöhtem Blutdruck und metabolischem Syndrom wahrscheinlich zu einem erstaunlichen Anstieg der Prävalenz von Bluthochdruck führen (3). Sterblichkeitsraten von Myokardinfarkt, Schlaganfall und anderen Gefäßerkrankungen sinken stetig mit einer wirksamen antihypertensiven Therapie, und die Behandlung von Bluthochdruck ist der zweithäufigste Grund für Arztbesuche und verschreibungspflichtige Medikamente Therapie. Nationale Umfragedaten zeigen jedoch, dass nur 70% der Amerikaner sich ihres erhöhten Blutdrucks bewusst sind und nur ein Drittel der Personen mit Bluthochdruck angemessen behandelt werden oder eine optimale Blutdruckkontrolle erreichen. Zusatztherapeutische Interventionen zu bestehenden Behandlungsparadigmen haben das Potenzial für deutliche therapeutische Wirkungen.

Endotheliale Dysfunktion bei Hypertonie

Mit Relevanz für den Stickoxid / l-Arginin-Weg wird erkannt, dass das Endothel den Gefäßtonus durch die Synthese und Ausarbeitung von Vasodilatatormediatoren einschließlich NO moduliert (4). Endothel-abgeleitetes Stickoxid (EDNO) reguliert den arteriellen Tonus durch eine Dilatatorwirkung auf glatte Gefäßmuskelzellen, die von der Aktivierung der löslichen Guanylylcyclase und dem daraus resultierenden Anstieg des intrazellulären zyklischen 3’5′-Guanosinmonophosphats (cGMP) abhängt. Studien, die einen erhöhten Blutdruck bei Tieren ohne endotheliale Stickoxidsynthase (NOS) belegen, belegen eine Rolle von NO bei der Regulation des arteriellen Drucks (5). Pharmakologische Beweise, die diese Behauptung stützen, werden durch die Beobachtung geliefert, dass die Infusion von NOS-Inhibitoren wie NG-Monomethyl-l-Arginin (l-NMMA) bei Tieren zu einer akuten Blutdruckerhöhung führt und eine langfristige NOS-Hemmung zu einer chronischen arteriellen Hypertonie führt (6). Humanstudien zur klinischen Hypertonie, die vasomotorische Reaktionen untersuchten, liefern ebenfalls Hinweise auf den Verlust der NO-Bioaktion in diesem Krankheitszustand. Die Koronargefäßdilatation durch EDNO-Agonisten ist bei Patienten mit essentieller Hypertonie beeinträchtigt, und ähnliche Befunde werden in den meisten (7,8), aber nicht in allen (9) klinischen Studien zur Unterarmzirkulation berichtet. l-NMMA reduziert den ruhenden Blutfluss bei Patienten mit Hypertonie weniger, was auf eine Störung der basalen sowie stimulierten Freisetzung von EDNO bei Hypertonie hindeutet (10). Eine verminderte NO-Synthese oder eine erhöhte Inaktivierung kann eine wichtige Rolle bei Veränderungen des Gefäßtonus spielen, die zu einem erhöhten arteriellen Widerstand beitragen. In einigen Studien ist die vaskuläre Relaxation zu Nitroglycerin auch abgestumpft (11), was auf assoziierte Veränderungen in der vaskulären glatten Muskelreaktion auf NO hinweist, die entweder aus dem Endothel oder einer exogenen Quelle bei fortgeschrittener Hypertonie stammen.

Stickoxid-Inaktivierung durch übermäßige Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies, erhöhte Produktion endogener Vasokonstriktoren wie Angiotensin-II und Endothelin, verminderte Bioverfügbarkeit von L-Arginin und Defekte in intrazellulären Transduktionswegen sind mehrere vorgeschlagene Mechanismen, die an der Pathophysiologie der Hypertonie beteiligt sind (12). Neben funktionellen Anomalien im systemischen Gefäßsystem liefern Tierstudien zur Hypertonie auch Informationen über die Mechanismen einer gestörten EDNO-Wirkung bei der renalen Regulation des Plasmavolumens und der Hämodynamik, obwohl die Ergebnisse stark vom experimentellen Modell abhängen. Zum Beispiel induziert die Natriumchloridbelastung bei Dahl-salzempfindlichen Ratten eine endotheliale Dysfunktion und Hypertonie, während Blutdruck und Vasodilatatorreaktionen normal bleiben, wenn diese Tiere eine salzarme Diät zu sich nehmen. In diesem Modell verhindert L-Arginin die Entwicklung von Bluthochdruck, und dieser Effekt kann durch einen Inhibitor von NOS (13) überwunden werden. Es versteht sich nun, dass die renovaskuläre NO-Produktion die Salz- und Wasserausscheidung moduliert und dass eine salzempfindliche Hypertonie eine Beeinträchtigung der NO-Wirkung widerspiegeln kann (14). Im Gegensatz dazu verhindert L-Arginin bei spontan hypertensiven Ratten nicht die Entwicklung eines erhöhten Blutdrucks, was gegen einen absoluten oder relativen Mangel an NOS-Substrat bei einigen Mechanismen der Hypertonie spricht.

Ob sich eine endotheliale Dysfunktion als Folge eines chronisch erhöhten Blutdrucks entwickelt oder an der Pathogenese der Hypertonie selbst beteiligt ist, bleibt unklar. Bei Ratten führt die Blockade der NO-Synthese durch chronische Verabreichung von l-NMMA zu schwerer Hypertonie (15), und Mäuse, denen das endotheliale NOS-Gen fehlt, sind hypertensiv (5,16). Normotensive Nachkommen von Patienten mit essentieller Hypertonie zeigen eine abgestumpfte Acetylcholin-vermittelte Entspannung, die durch Verabreichung von L-Arginin verbessert werden kann, was auf eine primäre Abnormalität oder genetische Grundlage für einen Defekt der NO-Aktivität bei einigen Formen der Hypertonie hindeutet (17). Im Gegensatz dazu wird der Nachweis, dass vasomotorische Dysfunktion ein sekundäres Phänomen sein kann, durch Studien vorgeschlagen, die zeigen, dass akute Hypertonie mikrovaskuläre Reaktionen beeinträchtigt und eine blutdrucksenkende Behandlung das Potenzial hat, die EDNO-Wirkung wiederherzustellen (18).Jüngste Längsschnittstudien zeigen, dass der Verlust der endothelialen Homöostase bei Bluthochdruck eine Schlüsselrolle bei myokardialen, zerebralen und renalen Komplikationen spielt, die mit dem Krankheitsprozess verbunden sind. Zur Unterstützung dieser, Perticone et al. (19) untersuchten vaskuläre Reaktionen auf Acetylcholin bei Patienten mit unbehandelter Hypertonie und berichteten nach einer 31-monatigen Nachbeobachtungszeit über einen deutlichen Anstieg unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit endothelialer Dysfunktion. Ebenfalls wichtig ist eine aktuelle Studie von Modena et al. (20) die Untersuchung der durchflussvermittelten Dilatation der Arteria brachialis bei 400 aufeinanderfolgenden postmenopausalen Frauen mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie liefert Hinweise darauf, dass die Wiederherstellung der endothelialen Homöostase eine kritische Determinante für das kardiovaskuläre Gesamtergebnis bei hypertensiven Patienten sein kann. In dieser prospektiven Studie sagte das Versäumnis, die Endothelfunktion innerhalb eines Zeitraums von 6 Monaten pharmakologischer Therapie zu verbessern, ein schlechtes kardiovaskuläres Ergebnis voraus, unabhängig von der Behandlungsmethode oder dem Ausmaß der Blutdrucksenkung. Zusammengenommen legen diese komplementären klinischen Studien nahe, dass die Umkehrung der endothelialen Dysfunktion ein wichtiges therapeutisches Ziel bei hypertensiven Gefäßerkrankungen sein kann.

l-Arginin, vasomotorische Funktion und Hypertonie

Da der Verlust der NO-Bioaktivität ein zentrales Merkmal der endothelialen Dysfunktion bei Hypertonie ist, wurde die Bereitstellung eines zusätzlichen Substrats zur Unterstützung der NO-Produktion als rationaler Behandlungsansatz vorgeschlagen. Die Verabreichung von L-Arginin verbesserte die endothelabhängige Vasodilatation in einer Reihe von klinischen Studien am Menschen zu Hypercholesterinämie und Atherosklerose (21,22). Allerdings haben nur wenige Studien die Wirkung von L-Arginin auf die vasomotorische Funktion speziell bei Bluthochdruck untersucht, und die Ergebnisse waren gemischt. Beispielsweise verstärkte die L-Arginin-Infusion bei 14 Probanden mit erhöhtem Blutdruck den Acetylcholin-vermittelten Blutfluss im Unterarm nicht, was gegen einen absoluten oder relativen Mangel an NOS-Substrat spricht (23). Im Gegensatz dazu verbesserten 6 g orales L-Arginin die durch den Fluss der Arteria brachialis vermittelte Dilatation bei Patienten mit essentieller Hypertonie akut, aber verbesserte Dilatatorreaktionen waren nicht mit einem verringerten arteriellen Druck verbunden (24). Es gibt auch einen Mangel an Informationen in Bezug auf die Rolle von L-Arginin bei der Modulation der Hämodynamik speziell bei hypertensiven Patienten, obwohl mehrere Evidenzlinien eine bescheidene blutdrucksenkende Wirkung mit der Behandlung zeigen. In einem Bericht über Patienten mit neu diagnostizierter leichter bis mittelschwerer Hypertonie wurde orales L-Arginin (2 g t.i.d.) verringerter arterieller Druck und verbesserte Endothelfunktion nach 1 Woche Behandlung (25). Bei Patienten mit leichter Hypertonie senkte die L-Arginin-Infusion (500 mg / kg für 30 min) den mittleren Blutdruck um 8% und verringerte den renovaskulären Widerstand (26). l-Arginin reduziert Serumendothelin-1 und Angiotensin II, was eine Rolle bei der blutdrucksenkenden Wirkung spielen kann (27,28). Im Gegensatz dazu induzierte L-Arginin bei Erwachsenen mit beschleunigter maligner Hypertonie keine Hypotonie, was darauf hindeutet, dass Krankheitsdauer, Schweregrad und zugrunde liegender Grad der endothelialen Dysfunktion wichtige Faktoren für das Ansprechen auf die Behandlung sein können (29). Hämodynamische Effekte von L-Arginin zeigen sich auch bei normalen Probanden, die mit steigenden Dosen von bis zu 30 g l-Arginin eine dosisabhängige Senkung des arteriellen Drucks zeigen (30). Bei normotensiven Erwachsenen reduzierte eine 30-minütige Infusion von L-Arginin (500 mg / kg) den mittleren arteriellen Druck um ∼9%, und diese blutdrucksenkende Wirkung war mit erhöhtem abgelaufenem NO und Plasma-L-Citrullin verbunden, was Hinweise auf eine verstärkte endogene NO-Produktion lieferte (31). Diese Befunde erstrecken sich auf normotensive Kinder, die einen lebhaften Abfall des mittleren systemischen Drucks als Reaktion auf l-Arginin (500 mg / kg i.v. über 30 min) zeigen, der eng mit Veränderungen im Plasma korreliert l-Citrullin (32).

In Tierversuchen zur systemischen Hypertonie scheint die orale L-Arginin-Behandlung die Hämodynamik zu regulieren und die renovaskuläre Homöostase wiederherzustellen, obwohl dieser Effekt, wie bereits erwähnt, spezifisch für salzempfindliche Modelle zu sein scheint. Bei dahlsalzempfindlichen Tieren verhindert L-Arginin die Entwicklung von Bluthochdruck und korrigiert den Blutdruckanstieg bei Ratten, die einer salzreichen Diät ausgesetzt sind (13). Diese physiologischen Effekte werden von einer Zunahme der Ausscheidung von cGMP und Nitrat im Urin begleitet, was die Hypothese stützt, dass L-Arginin eine Rolle bei der Modulation der renovaskulären NO-Produktion spielt. Im Gegensatz dazu beeinflusst L-Arginin den arteriellen Druck bei spontan hypertensiven Ratten nicht, dämpft jedoch die druckinduzierte Herzhypertrophie bei diesen Ratten (33). Beim Menschen ist der Druckabfall unter L-Arginin-Behandlung bei salzempfindlichen Probanden ausgeprägter (34). Aus klinischer Sicht werfen diese Ergebnisse die Frage auf, ob L-Arginin bei Patienten, die für salzempfindliche Mechanismen der Hypertonie anfällig sind, eine größere therapeutische Wirkung hätte.

Asymmetrisches Dimethylarginin

Obwohl eine überzeugende Anzahl von Studien eine positive Wirkung von L-Arginin auf die Gefäßfunktion und die EDNO-Bioverfügbarkeit zeigt, sind die genauen Mechanismen, durch die L-Arginin den vasomotorischen Tonus moduliert, noch unvollständig verstanden. (Mehrere vorgeschlagene Mechanismen sind in Tabelle 1 aufgeführt.) Unter normalen physiologischen Bedingungen scheint die Verfügbarkeit von L-Arginin als Substrat für die endotheliale NO-Synthase (eNOS) und die NO-Produktion nicht geschwindigkeitslimitierend zu sein, da die intrazellulären Argininkonzentrationen in der Umgebung im millimolaren Bereich liegen, während Km von eNOS als Substrat im mikromolaren Bereich liegt (35). In einer Beobachtungsstudie an finnischen Männern mittleren Alters korrelierten Quintile der Nahrungsaufnahme von L-Arginin bis zu 6 g / Tag nicht mit dem Blutdruck oder dem kardiovaskulären Risiko (36). Auch ein Patient mit einem genetischen metabolischen Mangel, der mit einer deutlich reduzierten Plasma-L-Arginin-Konzentration assoziiert war, zeigte keine Hypertonie (37). Es ist schwierig, einen relativen Mangel an bioverfügbarem Substrat als dominanten Mechanismus zu erklären, und alternative Wirkungen der L-Arginin-Wirkung verdienen eine Überlegung. Es ist möglich, dass unter Krankheitsbedingungen In-vitro-kinetische Konstanten nicht für kompartimentierte In-vivo-Bedingungen gelten. Andere Faktoren wie eine gestörte intrazelluläre L-Argininaufnahme und eine veränderte oder entkoppelte endotheliale NO-Synthase-Aktivität können wichtig sein. Darüber hinaus deutet eine wachsende Zahl von Beweisen darauf hin, dass die In-vivo-Akkumulation von endogenen kompetitiven NOS-Inhibitoren unter pathologischen Krankheitsbedingungen ausreichend hohe Konzentrationen erreichen kann, um das enzymatische Milieu zu verschieben, das L-Arginin zu einem physiologischen Faktor macht. Ein solcher Inhibitor, asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA), hat beträchtliche Aufmerksamkeit erhalten. Die physiologische Bedeutung von ADMA wurde zunächst von Vallance et al. (38), die über erhöhte Plasmaspiegel von ADMA bei Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium berichteten. Bei hypercholesterinämischen Patienten ist eine erhöhte ADMA mit einer endothelialen Dysfunktion verbunden, die durch eine L-Arginin-Behandlung umgekehrt wird. Erhöhte ADMA-Spiegel korrelieren mit der Schwere der Erkrankung bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit und sind mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden (39,40).

Die Rolle von ADMA bei der Pathogenese der klinischen Hypertonie wurde nicht vollständig untersucht, obwohl es Hinweise darauf gibt, dass erhöhte physiologische Konzentrationen mit systemischen Druckwirkungen zusammenhängen können. In Tiermodellen erhöht die akute ADMA-Verabreichung den peripheren Widerstand und erhöht den systemischen Blutdruck, der durch L-Arginin umgekehrt wird. In salzempfindlichen Tier- und Humanstudien zur Hypertonie korreliert der ADMA-Status eng mit der Erhöhung des arteriellen Drucks (41). ADMA kann auch in ausreichenden Konzentrationen zirkulieren, um direkt eine Vasokonstriktion zu induzieren und zum Gefäßwiderstand beizutragen, und das dynamische Gleichgewicht des L-Arginin: ADMA-Verhältnisses kann bei einigen Formen der Hypertonie eine endogene Determinante des arteriellen Tonus sein. Ein direkterer Beweis dafür, dass ADMA eine Rolle bei der Modulation der kardiovaskulären Hämodynamik spielt, wurde kürzlich von Kielstein et al. (42), die eine Reihe kontrollierter Experimente mit abgestuften intravenösen Infusionen von ADMA bei gesunden Personen durchführten. Ein akuter Anstieg der Plasma-ADMA in einem pathophysiologisch relevanten Bereich (2-10 µmol / l) führte zu einem deutlichen Anstieg des Gefäßwiderstands und des mittleren arteriellen Drucks sowie zu einer anhaltenden Abnahme des Herzzeitvolumens und der Plasma-cGMP-Konzentration. Diese Ergebnisse werfen die Frage auf, ob eine chronische Erhöhung des Plasma-ADMA die Gefäßphysiologie unter bestimmten Krankheitszuständen moduliert und ob die L-Arginin-Therapie eine mögliche Rolle bei der Aufhebung dieser Effekte spielt.

l-Arginin und Insulinwirkung

Experimentelle Daten zeigen, dass Insulin die Gefäßdilatation vermittelt und den Gefäßtonus durch NO-abhängige Mechanismen moduliert (43,44). Insulinresistenz ist ein häufiges Merkmal von Bluthochdruck, und die insulinvermittelte Vasodilatation ist bei solchen Patienten beeinträchtigt (45). Anomalien im Glukose-, Insulin- und Lipoproteinstoffwechsel sind bei Bluthochdruck häufig, und Insulinresistenz kann einen vereinheitlichenden pathophysiologischen Mechanismus darstellen (46). Diese Beziehung ist am deutlichsten mit der steigenden Adipositas-Epidemie geworden, die derzeit 65% der USA betrifft. bevölkerung (47). Fettleibigkeit ist eng mit einer Gruppe physiologischer Anomalien verbunden, die als metabolisches Syndrom bezeichnet werden (siehe Tabelle 2), definiert durch Glukoseintoleranz, Bluthochdruck, atherogene Dyslipidämie und zentrale Adipositas. Die Prävalenz des metabolischen Syndroms bei Erwachsenen > im Alter von 60 Jahren beträgt >40% und >80% bei Diabetikern. Die steigenden Adipositasraten und das Versäumnis von Standardbehandlungsschemata, dieses Gesundheitsproblem anzugehen, können möglicherweise zu einer Staffelung des Bluthochdrucks in der Allgemeinbevölkerung führen.

In Bezug auf die Behandlung mit L-Arginin legen experimentelle Studien nahe, dass die hämodynamischen Wirkungen von L-Arginin durch eine Wirkung auf Insulin vermittelt werden können. Kleine kontrollierte klinische Studien am Menschen liefern Hinweise auf eine Rolle der L-Arginin-Therapie bei der Modulation der Insulinfreisetzung oder -empfindlichkeit. In einer Studie mit 10 gesunden Probanden erhöhte intravenöses L-Arginin (1 g / min für 30 min) den Blutfluss in den Beinen, erhöhte das Plasmainsulin und senkte den systolischen Blutdruck um 11 mm Hg (1,5 kPa). Diese hämodynamischen Effekte wurden größtenteils durch Insulinsuppression mit Octreotid abgestumpft und durch wiederholte Insulinherausforderung wiederhergestellt (48). Dieselbe Gruppe berichtet auch, dass die L-Arginin-Infusion (1 g / min für 30 min) die durch akute Hyperglykämie verursachte Blutdruckerhöhung umkehrt (49). Bei 6 gesunden Personen senkte orales L-Arginin (10 g / Tag für 1 Woche), das über eine natürliche Ernährung oder ein pharmakologisches Präparat verabreicht wurde, den Blutdruck und die Nüchternplasmaglukose, ohne das Insulin zu beeinflussen, was den Nachweis einer sensibilisierenden Wirkung der Behandlung unterstützt (50). In ähnlicher Weise verringerte 1 mo der oralen L-Arginin-Behandlung (3 g t.i.d.) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes den systolischen Blutdruck, verbesserte die Insulinsensitivität ohne Beeinflussung der Glukose und erhöhte das Plasma-cGMP (51). Bei Diabetikern mit schlechter Blutzuckerkontrolle, akutem L-Arginin (0.52 mg * kg−1 * min-1 Infusion) senkte die Steady-State-Plasmaglukose ohne Insulinwechsel und verbesserte gleichzeitig den Blutfluss im Unterarm, beurteilt durch venöse Plethysmographie (52). Zusammengenommen legen diese komplementären klinischen Studien nahe, dass L-Arginin endokrine Wirkungen haben kann, die die Insulinsensitivität und die Vasodilatatorfunktion steuern.Es gibt auch Hinweise darauf, dass eine L-Arginin-Supplementierung Synergien zu bestehenden Behandlungsmodalitäten bei Patienten mit Insulinresistenz bieten kann. In einer Studie mit 10 neu diagnostizierten nicht insulinabhängigen Diabetikern mit leichter Hyperglykämie erhöhte die L-Arginin-Infusion (1 g / min für 30 min) das Plasmainsulin und verursachte eine Senkung des systemischen Blutdrucks um 6% (53). Die Metformin-Behandlung für 8 Wochen verstärkte die blutdrucksenkende Wirkung von L-Arginin, beeinflusste jedoch nicht das Fasten oder stimulierte die Insulinkonzentrationen, was den Vorschlag stützt, dass Metformin die Empfindlichkeit gegenüber L-Arginin–induzierten hämodynamischen Veränderungen erhöht. Die Behandlung mit Metformin ist auch mit einer Abnahme der ADMA-Konzentration und einem günstigen Anstieg des L-Arginin: ADMA-Verhältnisses verbunden (54). Andere therapeutische Interventionen wie Gewichtsverlust und Änderungen des Lebensstils scheinen auch die vaskuläre Wirkung von L-Arginin zu verstärken. In einer Studie mit prämenopausalen Frauen senkte L-Arginin (3 g i.v.) den Blutdruck bei adipösen Probanden um ein Drittel der Dilatatorantwort, die von übereinstimmenden mageren Kontrollpersonen gezeigt wurde. Nach einem 12-monatigen multidisziplinären Programm zur Reduzierung des Körpergewichts um 10% verbesserte sich die vasodilatatorische Reaktion auf L-Arginin deutlich und unterschied sich nicht von der der Kontrollgruppe (55).

Zukünftige Richtungen

Sowohl experimentelle als auch klinische Daten am Menschen deuten darauf hin, dass die Behandlung mit L-Arginin bei normotensiven Personen und Personen mit einigen Formen von Bluthochdruck zu einem moderaten Blutdruckabfall führt, die Mechanismen sind jedoch nicht klar definiert. Viele der Daten stammen aus kleinen klinischen Studien mit 10 bis 20 Patienten, die überwiegend explorativer und mechanistischer Natur mit variablen Dosierungsschemata sind. Darüber hinaus waren die Behandlungsdauern kurz und reichten von akuten Infusionen bis zu mehreren Wochen Therapie. Es gibt keine großen, randomisierten kontrollierten Studien zur L-Arginin-Therapie bei Bluthochdruck, und die Auswirkungen einer Langzeitbehandlung sind unbekannt. Angesichts der Wirksamkeit der derzeit verfügbaren pharmakologischen Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck bleibt eine additive Wirkung der L-Arginin-Therapie eine offene Frage. Ferner sollten die Beziehungen zwischen der Dauer der klinischen Hypertonie, dem Ausmaß der endothelialen vasomotorischen Dysfunktion und dem Ansprechen auf die Behandlung untersucht werden, da L-Arginin bei fortgeschrittener Hypertonie möglicherweise weniger wirksam ist. Angesichts der kritischen Bedeutung des NO-Metabolismus für die vaskuläre Homöostase sollten zukünftige Studien, die sich mit diesen Fragen befassen, in Betracht gezogen werden, um eine mögliche Rolle der Therapie als Ergänzung zu bestehenden Behandlungsparadigmen zu untersuchen. Eine weitere Erforschung der möglichen endokrinen Wirkungen von L-Arginin bei der Modulation der Insulinbioaktion kann weitreichende Auswirkungen auf die aktuelle Adipositas-Epidemie und die damit verbundenen Stoffwechselstörungen haben.

ZITIERTE LITERATUR